用于治疗HIV的衣壳抑制剂的制作方法

本公开整体涉及新型化合物、包含所述化合物的药物组合物以及制备和使用所述化合物和药物组合物的方法。在一些实施方案中，本文提供的新型化合物可用于治疗逆转录病毒科(retroviridae)病毒感染，包括由hiv病毒引起的感染。

背景技术：

1、包含逆转录病毒科的正单链rna病毒包括引起许多人类和动物疾病的正逆转录病毒亚科(orthoretrovirinae)和α逆转录病毒(alpharetrovirus)、β逆转录病毒(betaretrovirus)、γ逆转录病毒(gammaretrovirus)、δ逆转录病毒(deltaretrovirus)、ε逆转录病毒(epsilonretrovirus)、慢病毒(lentivirus)和泡沫病毒(spumavirus)属的那些。在慢病毒中，人类中的hiv-1感染导致t辅助细胞的耗竭和免疫功能障碍，从而产生免疫缺陷并且易受机会性感染。用高效抗逆转录病毒疗法(haart)治疗hiv-1感染已被证明在降低病毒载量和显著延缓疾病进展方面是有效的(hammer,s.m.等人；jama 2008,300:555-570)。然而，这些治疗可能导致出现对当前疗法有抗性的hiv毒株(taiwo,b.,international journal of infectious diseases 2009,13:552-559；smith,r.j.等人,science 2010,327:697-701)。因此，迫切需要发现对新出现的抗药性hiv变体有活性的新抗逆转录病毒剂。需要有效且稳定并表现出改善的药代动力学和/或药效学特性的化合物，用于治疗逆转录病毒科病毒感染，包括由hiv病毒引起的感染。

技术实现思路

1、在一个方面，本文提供了一种式i的化合物，

2、

3、或其药学上可接受的盐，

4、其中

5、r2和r3各自独立地为h或c1-3烷基；

6、每个r5为可以相同或不同的卤素；

7、r1为h、-cn、卤素、c1-8烷基、c3-7单环环烷基、-c(o)nr6r6、-nr6r6、-nr7c(o)r8或-c(o)r8，其中该c1-8烷基和c3-7单环环烷基各自任选地被1至3个独立地选自-oh、卤素、-cn和c1-4烷氧基的基团取代；

8、环b与其所连接的两个碳一起形成c3-7单环环烷基、5至9元稠合或桥连双环环烷基、3至4元单环杂环基、5至7元单环杂环基或5至9元稠合或桥连双环杂环基，

9、其中该c3-7单环环烷基、5至9元稠合或桥连双环环烷基、3至7元单环杂环基和5至9元稠合或桥连双环杂环基各自任选地被1至5个r16基团取代

10、其中该3至4元单环杂环基具有1至2个独立地选自n、o和s的环杂原子，并且

11、其中该5至7元单环杂环基和5至9元稠合或桥连双环杂环基各自具有1至3个独立地选自n、o和s的环杂原子；

12、每个r16独立地为氧代基、-oh、卤素、-cn、c1-8烷基、c1-4烷氧基、c3-7单环环烷基、-c(o)nr6r6、-nr6r6、-nr6c(o)r8或-c(o)r8，其中该c1-8烷基和c3-7单环环烷基各自任选地被1至3个独立地选自-oh、卤素、-cn和c1-4烷氧基的基团取代；

13、r4为苯基、5至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基、9至12元稠合或桥连三环杂环基或9至12元稠合三环杂芳基，

14、其中该苯基、5至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基、9至12元稠合或桥连三环杂环基和9至12元稠合三环杂芳基各自任选地被1至3个r4a基团取代，并且

15、其中该5至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基、9至12元稠合或桥连三环杂环基和9至12元稠合三环杂芳基各自具有1至3个独立地选自n、o和s的环杂原子；

16、每个r4a独立地为氧代基、-oh、卤素、-cn、c1-8烷基、c1-8烷氧基、-nr6r6、-nr7s(o)2r9、-nr7s(o)2nr6r6、-nr7c(o)r8、-nr7c(o)r10nr6r6、-nr7c(o)nr6r6或-c(o)nr6r6，其中该c1-8烷基任选地被1至3个独立地选自-oh、卤素、-cn和c1-4烷氧基的基团取代，或者

17、该1至3个r4a基团中的两个r4a连接到同一碳上并且这两个r4a与它们所连接的碳一起形成c3-7单环环烷基；

18、每个r6独立地为h、c1-8烷基、c3-7单环环烷基、或具有1至3个独立地选自n、o和s的环杂原子的4至6元单环杂环基，

19、其中该c1-8烷基任选地被1至3个独立地选自-oh、卤素、-cn和c1-4烷氧基的基团取代，并且

20、其中该c3-7单环环烷基和具有1至3个独立地选自n、o和s的环杂原子的4至6元单环杂环基各自任选地被1至3个独立地选自-oh、卤素、-cn、c1-4烷基和c1-4烷氧基的基团取代；或者

21、两个r6与它们所连接的氮一起形成具有1至3个独立地选自n、o和s的环杂原子的4至6元单环杂环基；

22、每个r7独立地为h或可以相同或不同的c1-8烷基，其中该c1-8烷基任选地被1至3个独立地选自-oh、卤素、-cn和c1-4烷氧基的基团取代；

23、每个r8独立地为-oh、c1-8烷基、c1-8烷氧基、c3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基或4至6元单环杂芳基，

24、其中该c1-8烷基和c1-8烷氧基各自任选地被1至3个独立地选自-oh、卤素、-cn和c1-4烷氧基的基团取代，

25、其中该c3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基和4至6元单环杂芳基各自任选地被1至3个独立地选自-oh、卤素、-cn、c1-4烷基和c1-4烷氧基的基团取代，并且

26、其中该4至6元单环杂环基和4至6元单环杂芳基各自具有1至3个独立地选自n、o和s的环杂原子；

27、每个r9独立地为c1-8烷基、c3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基或5至6元单环杂芳基，

28、其中该c1-8烷基任选地被1至3个独立地选自-oh、卤素、-cn和c1-4烷氧基的基团取代，

29、其中该c3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自任选地被1至3个独立地选自-oh、卤素、-cn、c1-4烷基和c1-4烷氧基的基团取代，并且

30、其中该4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自具有1至3个独立地选自n、o和s的环杂原子；

31、每个r10为可以相同或不同的c1-4亚烷基；

32、环a与其所连接的两个碳一起形成5至6元单环杂环基或5至6元单环杂芳基，其中该5至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自被一个z基团取代并且各自具有1至3个独立地选自n、o和s的环杂原子；

33、z为

34、i)氧代基，

35、ii)-oh，

36、iii)-cn，

37、iv)c1-5烷基，其中该c1-5烷基被一个选自-oh和c1-4烷氧基的基团取代，并且其中该c1-5烷基任选地进一步被1至2个独立地选自-oh、卤素和-cn的基团取代，

38、v)c6-8烷基，其中该c6-8烷基任选地被1至3个独立地选自-oh、卤素、-cn和c1-4烷氧基的基团取代，

39、vi)-z1-z2-z3-z4，

40、其中z1为任选地被1至3个独立地选自-oh、卤素、-cn和c1-4烷氧基的基团取代的c2-6亚炔基，

41、其中z2和z3各自独立地为c3-7单环环亚烷基、c6-10单环或稠合双环亚芳基、4至6元单环杂亚环基、5至6元单环杂亚芳基、8至10元稠合或桥连双环杂亚环基、8至10元稠合双环杂亚芳基或7至10元螺环杂亚环基，其中该c3-7单环环亚烷基、c6-10单环或稠合双环亚芳基、4至6元单环杂亚环基、5至6元单环杂亚芳基、8至10元稠合或桥连双环杂亚环基、8至10元稠合双环杂亚芳基和7至10元螺环杂亚环基各自任选地被1至3个独立地选自-oh、卤素、-cn、c1-4烷基、c1-4烷氧基和-c(o)r8的基团取代，并且其中该4至6元单环杂亚环基、5至6元单环杂亚芳基、8至10元稠合或桥连双环杂亚环基、8至10元稠合双环杂亚芳基和7至10元螺环杂亚环基各自具有1至3个独立地选自n、o和s的环杂原子，并且

42、其中z4为c3-7单环环烷基、c6-10单环或稠合双环芳基、4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，其中该c3-7单环环烷基、c6-10单环或稠合双环芳基、4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自任选地被1至3个独立地选自-oh、卤素、-cn、c1-4烷基、c1-4烷氧基和-c(o)r8的基团取代，并且其中该4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自具有1至3个独立地选自n、o和s的环杂原子，

43、vii)任选地被1至3个独立地选自-oh、卤素、-cn、c1-4烷基和c1-4烷氧基的基团取代的c3-7单环环烷基，

44、viii)-s(c1-8烷基)，其中该c1-8烷基任选地被1至3个独立地选自-oh、卤素、-cn和c1-4烷氧基的基团取代，

45、ix)-nr11r12，其中r11和r12中的一者为h或c1-8烷基并且r11和r12中的另一者为c1-8烷基、c3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，

46、其中每个c1-8烷基被1至3个r17基团取代，

47、其中该c3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自任选地被1至3个独立地选自氧代基、-oh、卤素、-cn、c1-4烷基和c1-4烷氧基的基团取代，并且

48、其中该4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自具有1至3个独立地选自n、o和s的环杂原子，

49、x)任选地被1至3个独立地选自-oh、卤素、-cn、c1-4烷基、c1-4烷氧基、-c(o)nr6r6、-c(o)r8、-nr6r6、4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基的基团取代的c6-10单环或稠合双环芳基，

50、其中该4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自任选地被1至3个独立地选自-oh、卤素、-cn、c1-4烷基、c1-4烷氧基、-c(o)nr6r6、-c(o)r8和-nr6r6的基团取代，并且

51、其中该4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自具有1至3个独立地选自n、o和s的环杂原子，

52、xi)具有1至3个独立地选自n、o和s的环杂原子并且任选地被1至3个r13基团取代的4至6元单环杂环基，

53、xii)具有1至3个独立地选自n、o和s的环杂原子并且任选地被1至3个r13基团取代的8至10元稠合或桥连双环杂环基，

54、xiii)具有1至3个独立地选自n、o和s的环杂原子并且任选地被1至3个r13基团取代的5至6元单环杂芳基，

55、xiv)具有1至3个独立地选自n、o和s的环杂原子并且任选地被1至3个r13基团取代的8至10元稠合双环杂芳基，或者

56、xv)具有1至3个独立地选自n、o和s的环杂原子并且任选地被1至3个r13基团取代的7至10元螺环杂环基；

57、每个r17独立地为-oh、卤素、-cn、c1-4烷氧基、-nr6r6、c3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基，

58、其中该c1-4烷氧基、c3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自任选地被1至3个独立地选自氧代基、-oh、卤素、-cn、c1-4烷基和c1-4烷氧基的基团取代，并且

59、其中该4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自具有1至3个独立地选自n、o和s的环杂原子；

60、每个r13独立地为氧代基、-oh、卤素、-cn、c1-4烷基、c1-4烷氧基、-nr6r6、-c(o)r10nr6r6、-c(o)nr6r6、-c(o)r8、c6-10单环或稠合双环芳基、4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，

61、其中该c6-10单环或稠合双环芳基、4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自任选地被1至3个r14基团取代，并且

62、其中该4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自具有1至3个独立地选自n、o和s的环杂原子；

63、每个r14独立地为卤素、c1-4烷基、-c(o)r8、4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，

64、其中该c1-4烷基任选地被1至3个独立地选自-oh、卤素、cn和c1-4烷氧基的基团取代，并且

65、其中该4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自任选地被c1-3烷基取代，其中该c1-3烷基任选地被-or10si(r15)3取代；

66、其中该4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自具有1至3个独立地选自n、o和s的环杂原子；

67、每个r15独立地为可以相同或不同的c1-3烷基；并且

68、n为0、1、2或3。

69、在一个方面，本文提供了药物组合物，该药物组合物包含本文提供的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂或载体。在一些实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂或载剂。

70、在一些实施方案中，本文提供的药物组合物还包含一种或多种(即，一种、两种、三种、四种；一种或两种；一种至三种；或一种至四种)附加治疗剂或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物还包含治疗有效量的一种或多种(即，一种、两种、三种或四种；一种或两种；一种至三种；或一种至四种)附加治疗剂或其药学上可接受的盐。

71、在一个方面，本公开提供了治疗或预防对其有需要的受试者中的人免疫缺陷病毒(hiv)感染的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物(即，式i、ia、ii或iia的化合物)或其药学上可接受的盐或本文提供的药物组合物。