脑信号蛋白-4D结合分子在RETT综合征治疗中的应用的制作方法

背景技术：

1、rett综合征(rtt)是一种神经发育障碍，主要由x连锁基因甲基cpg-结合蛋白2(mecp2)突变引起。rett综合征主要影响女孩，是继唐氏综合征之后第二常见的严重智力残疾原因，发生率为10000例活产中1例。患者患有认知和身体残疾，其中大多数患者被轮椅束缚，需要全职护理。迄今为止还没有治愈方法，然而，6-18个月的晚期发病为治疗干预提供了宝贵的机会窗口。实验模型mecp2缺陷小鼠可用于临床前研究。rtt研究的一个重要贡献是概念证明，mecp2在mecp2缺陷小鼠中的再表达，特别是在星形胶质细胞中，与完全空白的小鼠相比显著改善了运动和焦虑水平，将呼吸异常恢复到正常模式，大大延长了寿命。这些研究表明，胶质细胞和神经元一样，是rtt神经病理学的组成部分。(lioy等人，nature，475(7357):497-500(2012))。这一里程碑式的成就，即mecp2在突变小鼠中的表达得以恢复，导致其“rett样表型”显著恢复，增加了寻找治愈方法的动力。然而，仍然需要治疗rett综合征，以缓解与该疾病相关的症状。

技术实现思路

1、本文公开了使用脑信号蛋白4d(sema4d)结合分子来减轻rett综合征患者症状的方法。根据本文所示的公开内容的方面，提供了一种改善患有rett综合征的对象的症状的方法，包括向对象给予有效量的特异性结合sema4d并抑制、阻抑、预防、逆转或减缓sema4d对疾病进展的影响的分离的结合分子。

2、根据本文所示的方面，提供了一种治疗患有rett综合征的对象的方法，包括向对象给予有效量的特异性结合sema4d的分离的结合分子，其中与sema4d结合用于改善与疾病相关的症状。

3、本发明提供了减轻患有rett综合征的对象症状的方法，包括向该对象给予有效量的特异性结合sema4d的分离的结合分子。在方法的某些实施方式中，结合分子抑制sema4d与其受体或其受体部分的相互作用。在方法的某些实施方式中，所述受体选自丛蛋白-b1、丛蛋白-b2和cd72。在方法的某些实施方式中，结合分子抑制sema4d介导的丛蛋白-b1信号转导。在方法的某些实施方式中，分离的结合分子特异性结合与选自vx15/2503、mabd2517、d2585和mab 67的参考单克隆抗体相同的sema4d表位。在方法的某些实施方式中，分离的结合分子竞争性抑制选自vx15/2503、mab d2517、d285和mab 67的参考单克隆抗体特异性结合sema4d。在方法的某些实施方式中，分离的结合分子包含抗体或其抗原结合片段。在方法的某些实施方式中，抗体或其抗原结合片段是单克隆抗体vx15/2503或mab67。在方法的某些实施方式中，抗体或其抗原结合片段包含可变重链(vh)和可变轻链(vl)，所述可变重链包含vhcdr1-3，所述vhcdr1-3分别包含seq id no3、4和5，所述可变轻链包括vlcdr1-3，分别包括seq id no 8、9和10。在方法的某些实施方式中，vh和vl分别包含seqid no:6和seq id no:11、seq id no:7和seq id no:12或seq id no:21和seq id no:25。在方法的某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含可变重链和可变轻链，所述可变重链包含vhcdr1-3，所述vhcdr1-3分别包含seq id no:22、seq id no:23和seq id no:24，所述可变轻链包含vlcdr1-3，其分别包含seq id no:26、seq id no:27和seq id no：28。

4、在上述任一方法的某些实施方式中，所治疗的症状选自神经精神症状、认知症状、运动功能障碍及其任何组合。在任何上述方法的某些实施方式中，对象具有i期rett综合征。在某些实施方式中，神经精神症状的缓解包括减少焦虑样行为、减少睡眠障碍、减少焦虑、减少不安，以及它们的任何组合。在某些实施方式中，减轻的症状选自神经精神症状、认知症状、身体发育迟缓、沟通发育迟缓、沟通技能丧失、运动障碍、睡眠障碍、心跳不规则、重复抽动动作、身体震颤及其任何组合。在某些实施方式中，缓解症状包括预防或减少焦虑样行为、增加认知、增加协调、增加运动、促进身体发育、减少身体震颤、减少重复运动、增加运动技能、增加沟通技能、减少睡眠障碍、减少焦虑、减少不安、以及它们的任何组合。

5、在某些实施方式中，对象处于rett综合征的ii期、iii期或iv期。在某些实施方式中，ii期、iii期或iv期对象表现出选自以下的症状：神经精神症状、认知症状、身体发育迟缓、运动功能障碍、心跳和呼吸不规则、沟通能力下降、脊柱侧弯、睡眠障碍、癫痫发作、胃肠道问题、重复性抽动动作、身体震颤、以及它们的任何组合。在某些实施方式中，缓解症状包括减少焦虑样行为、增加认知、增加协调、增加运动、促进身体发育、减少身体震颤、减少重复运动、增加运动技能、增加沟通技能、减少睡眠障碍、减少焦虑、减少不安、或它们的任何组合。

1.一种特异性结合脑信号蛋白-4d(sema4d)的分离的结合分子，用于治疗有需要的对象的rett综合征。

2.如权利要求1所述用途的分离的结合分子，其中所述结合分子竞争性抑制选自vx15/2503、d2517、d2585和mab 67的参考单克隆抗体与sema4d的特异性结合。

3.如权利要求1或2所述用途的分离的结合分子，其中所述结合分子抑制sema4d与其受体或其受体部分的相互作用。

4.如权利要求3所述用途的分离的结合分子，其中所述受体选自丛蛋白-b1和丛蛋白-b2以及cd72。

5.如权利要求1至4中任一项所述用途的分离的结合分子，其中所述结合分子抑制sema4d受体介导的信号转导。

6.如权利要求1所述的分离的结合分子，其中所述分离的结合分子特异性结合与选自vx15/2503、d2517或mab 67的参考单克隆抗体相同的sema4d表位。

7.如权利要求1至6中任一项所述用途的分离的结合分子，其中所述分离的结合分子包含抗体或其抗原结合片段。

8.如权利要求7所述用途的分离的结合分子，其中所述抗体或其抗原结合片段是vx15/2503、d2517或mab 67。

9.如权利要求7所述用途的分离的结合分子，其中所述抗体或其抗原结合片段包含可变重链(vh)和可变轻链(vl)，所述可变重链包含vhcdr1-3，所述vhcdr1-3分别包含seq idno：3、4和5，所述可变轻链包含vlcdr1-3，所述vlcdr1-3分别包含seq id no:8、9和10。

10.如权利要求9所述用途的分离的结合分子，其中所述vh和vl分别包含seq id no:6和seq id no:11或seq id no:7和seq id no:12。

11.如权利要求7所述用途的分离的结合分子，其中所述抗体或其抗原结合片段包含可变重链(vh)和可变轻链(vl)，所述可变重链包含vhcdr1-3，所述vhcdr1-3分别包含seq idno：22、23和24，所述可变轻链包含vlcdr1-3，所述vlcdr1-3分别包含seq id no:26、27和28。

12.如权利要求11所述用途的分离的结合分子，其中所述vh和vl分别包含seq id no:21和seq id no:25。

13.如权利要求1至12所述任一项用途的分离的结合分子，其中所述对象处于rett综合征1期。

14.如权利要求13所述用途的分离的结合分子，其中所述用途减轻rett综合征疾病阶段症状，所述症状选自神经精神症状、认知症状、运动功能障碍、身体发育迟缓、沟通发育迟缓、沟通技能丧失、睡眠障碍、心跳不规则、呼吸模式不规则、重复抽动动作、身体震颤及其任何组合。

15.权利要求14所述用途的分离的结合分子，其中缓解症状包括预防或减少焦虑样行为、增加认知、增加协调、增加运动、促进身体发育、减少身体震颤、减少重复运动、增加运动技能、增加沟通技能、减少睡眠障碍、减少躁动、减少不安、减少呼吸不规则及其任何组合。

16.如权利要求1至12中任一项所述用途的分离的结合分子，其中所述对象处于rett综合征的ii期、iii期或iv期。

17.如权利要求16所述用途的分离的结合分子，其中所述用途减轻rett综合征症状，所述rett综合症状选自神经精神症状、认知症状、身体发育迟缓、运动功能障碍、心跳和呼吸不规则、沟通能力下降、脊柱侧弯、睡眠障碍、癫痫发作、胃肠道问题、重复抽动动作、身体震颤及其任何组合。

18.根据权利要求17所述用途的分离的结合分子，其中缓解症状包括减少焦虑样行为、增加认知、增加协调、增加运动、促进身体发育、减少身体震颤、减少重复运动、增加运动技能、增加沟通技能或其任何组合。