经修饰的蛋白质和蛋白质降解剂的制作方法

背景技术：

1、存在对用于结合至蛋白质或对蛋白质进行修饰的配体的需要。在医药领域存在对选择性地降解靶蛋白的需要。

技术实现思路

1、本文描述了经修饰的蛋白质和蛋白质-配体复合物。一些实施方案的经修饰的蛋白质和蛋白质-配体复合物可用于生物技术应用，诸如靶蛋白、分子胶或抗微生物药物的选择性降解。

2、本文描述了可结合至dd1的配体。ddb1结合配体可用于生物技术应用，诸如靶蛋白、分子胶或抗微生物药物的选择性降解。

3、在一些实施方案中，本文公开了通过将ddb1蛋白直接结合至配体而形成的配体-dna损伤结合蛋白1(ddb1)复合物，该配体包含ddb1结合部分。在一些实施方案中，ddb1结合部分结合至ddb1蛋白上的结合区域。在一些实施方案中，ddb1蛋白上的结合区域包含β螺旋桨c(bpc)结构域。在一些实施方案中，ddb1蛋白上的结合区域包含bpc结构域的顶面。在一些实施方案中，ddb1蛋白上的结合区域包含以下ddb1残基中的一个或多个：arg327、leu328、pro358、ile359、val360、asp361、gly380、ala381、phe382、ser720、arg722、lys723、ser738、ile740、glu787、tyr812、leu814、ser815、ala834、val836、ala841、ala869、tyr871、ser872、met910、leu912、tyr913、leu926、trp953、ser955、ala956、asn970、ala971、phe972、phe1003、asn1005、val1006或val1033。在一些实施方案中，以下ddb1残基中的一个或多个参与ddb1蛋白与配体之间的结合：arg327、leu328、pro358、ile359、val360、asp361、gly380、ala381、phe382、ser720、arg722、lys723、ser738、ile740、glu787、tyr812、leu814、ser815、ala834、val836、ala841、ala869、tyr871、ser872、met910、leu912、tyr913、leu926、trp953、ser955、ala956、asn970、ala971、phe972、phe1003、asn1005、val1006或val1033。在一些实施方案中，ddb1结合部分与ddb1蛋白之间的结合是非共价的。在一些实施方案中，ddb1蛋白与配体之间的结合包含平衡解离常数(kd)低于100μm、kd低于90μm、kd低于80μm、kd低于70μm、kd低于60μm、低于50μm、kd低于45μm、kd低于40μm、kd低于35μm、kd低于30μm、kd低于25μm、kd低于20μm、kd低于15μm、kd低于14μm、kd低于13μm、kd低于12μm、kd低于11μm、kd低于10μm、kd低于9μm、kd低于8μm、kd低于7μm、kd低于6μm、kd低于5μm、kd低于4μm、kd低于3μm、kd低于2μm或kd低于1μm的结合亲和力。在一些实施方案中，ddb1蛋白与配体之间的结合包含kd<20um、kd为20-100um或kd>100um的结合亲和力。在一些实施方案中，ddb1结合部分与ddb1蛋白之间的结合是共价的。在一些实施方案中，ddb1配体是小分子。在一些实施方案中，ddb1配体是合成的。在一些实施方案中，ddb1结合部分包含式(ii)的结构：其中f1是芳基、杂芳基、碳环基或杂环基；f2是芳基、杂芳基、碳环基或杂环基；l2是键、-c(＝o)nr13-、-nr13c(＝o)-、-c(＝o)-、-c(＝s)-、-s-、-s(＝o)、-s(＝o)2-、-s(＝o)nr13-、-nr13s(＝o)-、-s(＝o)2nr13-、-nr13s(＝o)2-、-o-、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4杂烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4烷基氨基、c1-c4烯基或c1-c4炔基，其中各r13独立地是氢、-s(＝o)rb、-s(＝o)2rd、-s(＝o)2nrcrd、-c(＝o)rb、-co2ra、-c(＝o)nrcrd、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6杂烷基、c3-c8碳环基、c2-c8杂环基、芳基或杂芳基；其中烷基、烯基、炔基及杂烷基任选地经卤素、-ora或-nrcrd中的一个、两个或三个取代；并且碳环基、杂环基、芳基及杂芳基任选地经卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、-ora或-nrcrd中的一个、两个或三个取代；各r11和r12独立地是键、氢、卤素、-cn、-ra、-ora、-sra、-s(＝o)rb、-no2、-nrcrd、-s(＝o)2rd、-nras(＝o)2rd、-s(＝o)2nrcrd、-c(＝o)rb、-oc(＝o)rb、-co2ra、-oco2ra、-c(＝o)nrcrd、-oc(＝o)nrcrd、-nrac(＝o)nrcrd、-nrac(＝o)rb、-nrac(＝o)ora、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6杂烷基、c3-c8碳环基、c2-c8杂环基、芳基或杂芳基，其中烷基、烯基、炔基及杂烷基任选地经卤素、-ra、-ora或nrcrd中的一个、两个或三个取代；并且碳环基、杂环基、芳基及杂芳基任选地经卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、-ra、-ora或-nrcrd中的一个、两个或三个取代，并且任选地其中至少一个r11是附接至接头的键；各ra独立地是氢、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6杂烷基、c3-c8碳环基、c2-c8杂环基、芳基或杂芳基，其中烷基、烯基、炔基及杂烷基任选地经卤素、-oh、-ome或-nh2中的一个、两个或三个取代；并且碳环基、杂烷基、芳基及杂芳基任选地经卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、-oh、-ome或-nh2中的一个、两个或三个取代；各rb独立地是氢、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6杂烷基、c3-c8碳环基、c2-c8杂环基、芳基或杂芳基，其中烷基、烯基、炔基及杂烷基任选地经卤素、-oh、-ome或-nh2中的一个、两个或三个取代；并且碳环基、杂环基、芳基及杂芳基任选地经卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、-oh、-ome或-nh2中的一个、两个或三个取代；各rc和rd独立地是氢、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6杂烷基、c3-c8碳环基、c2-c8杂环基、芳基或杂芳基，其中烷基、烯基、炔基及杂烷基任选地经卤素、-oh、-ome或-nh2中的一个、两个或三个取代；并且碳环基、杂环基、芳基及杂芳基任选地经卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、-oh、-ome或-nh2中的一个、两个或三个取代；各rc和rd与它们所附接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，其中杂环基和杂芳基任选地经卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、-oh、-ome或-nh2中的一个、两个或三个取代；q是1-5；并且s是1-5；或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，ddb1结合部分包含式(iia)的结构：在一些实施方案中，f2是杂芳基。在一些实施方案中，f2是五元或六元环杂芳基。在一些实施方案中，f2是三唑基、四唑基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻二唑基或噁二唑基。在一些实施方案中，ddb1结合部分包含式(iib)的结构：其中a4和a5各自独立地是cr12、s、n或o，其中a4或a5中的至少一个是n、o或s。在一些实施方案中，a4是n且a5是s。在一些实施方案中，ddb1结合部分包含结构其中波浪线表示与接头或靶蛋白结合部分的任选附接点。在一些实施方案中，r12在每次出现时独立地选自-no2、卤素、甲基、卤代甲基、苯基、异丙基、环丙基、so2ch3或-cn。在一些实施方案中，l2是-nrcc(＝o)-或-c(＝o)nrc-。在一些实施方案中，rc是h、ch3、异丙基或环丙基。在一些实施方案中，q是1或2。在一些实施方案中，s是1或2。在一些实施方案中，ddb1结合部分包含如表1所示的化合物b-1至b-176中的任一个。在一些实施方案中，ddb1结合部分包含

4、

5、

6、

7、

8、

9、

10、或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，ddb1结合部分包含

11、或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，ddb1结合部分包含

12、

13、

14、或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，ddb1结合部分包含

15、

16、或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，ddb1结合部分包含表3的肽。在一些实施方案中，ddb1结合部分包含以下中的任一个：seq id no:1-7(例如seq id no:1、seq id no:2、seq id no:3、seq id no:4、seq idno:5、seq id no:6或seq id no:7)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，ddb1结合部分共价连接至接头。在一些实施方案中，接头是键。在一些实施方案中，接头不是键。在一些实施方案中，接头不仅仅是键。一些实施方案包括附接ddb1结合部分的接头。在一些实施方案中，附接ddb1结合部分的接头包含如表2所示的化合物bl-1至bl-71中的任一个。在一些实施方案中，接头进一步连接至靶蛋白结合部分。在一些实施方案中，靶蛋白结合部分结合至靶蛋白。在一些实施方案中，靶蛋白结合部分包含如表4所示的化合物a-1至a-69中的任一个。在一些实施方案中，ddb1配体是异双功能化合物，该异双功能化合物包含通过接头共价连接至靶蛋白结合部分的ddb1结合部分。在一些实施方案中，异双功能化合物包含如表5所示的化合物d-1至d-130中的任一个。在一些实施方案中，复合物在体内形成。在一些实施方案中，复合物在体外形成。

17、在一些实施方案中，本文公开了体内修饰的蛋白质，其包含：直接结合至包含ddb1结合部分的配体的dna损伤结合蛋白1(ddb1)蛋白。在一些实施方案中，ddb1结合部分结合至ddb1蛋白上的结合区域。在一些实施方案中，ddb1蛋白上的结合区域包含β螺旋桨c(bpc)结构域。在一些实施方案中，ddb1蛋白上的结合区域包含bpc结构域的顶面。在一些实施方案中，ddb1蛋白上的结合区域包含以下ddb1残基中的一个或多个：arg327、leu328、pro358、ile359、val360、asp361、gly380、ala381、phe382、ser720、arg722、lys723、ser738、ile740、glu787、tyr812、leu814、ser815、ala834、val836、ala841、ala869、tyr871、ser872、met910、leu912、tyr913、leu926、trp953、ser955、ala956、asn970、ala971、phe972、phe1003、asn1005、val1006或val1033。在一些实施方案中，ddb1蛋白通过ddb1蛋白与配体之间的非共价相互作用直接结合至该配体。在一些实施方案中，以下ddb1残基中的一个或多个参与ddb1蛋白与配体之间的非共价相互作用：arg327、leu328、pro358、ile359、val360、asp361、gly380、ala381、phe382、ser720、arg722、lys723、ser738、ile740、glu787、tyr812、leu814、ser815、ala834、val836、ala841、ala869、tyr871、ser872、met910、leu912、tyr913、leu926、trp953、ser955、ala956、asn970、ala971、phe972、phe1003、asn1005、val1006或val1033。在一些实施方案中，ddb1蛋白与配体之间的结合包含平衡解离常数(kd)低于100μm、kd低于90μm、kd低于80μm、kd低于70μm、kd低于60μm、低于50μm、kd低于45μm、kd低于40μm、kd低于35μm、kd低于30μm、kd低于25μm、kd低于20μm、kd低于15μm、kd低于14μm、kd低于13μm、kd低于12μm、kd低于11μm、kd低于10μm、kd低于9μm、kd低于8μm、kd低于7μm、kd低于6μm、kd低于5μm、kd低于4μm、kd低于3μm、kd低于2μm或kd低于1μm的结合亲和力。在一些实施方案中，ddb1蛋白与配体之间的结合包含kd<20um、kd为20-100um或kd>100um的结合亲和力。在一些实施方案中，配体是小分子。在一些实施方案中，配体包含靶向蛋白质降解剂。在一些实施方案中，配体是合成的。在一些实施方案中，配体和/或ddb1结合部分包含本文所述的结构。在一些实施方案中，ddb1结合部分共价连接至接头。在一些实施方案中，接头是键。在一些实施方案中，接头不仅仅是键。在一些实施方案中，接头进一步连接至靶蛋白结合部分。在一些实施方案中，靶蛋白结合部分结合至靶蛋白。在一些实施方案中，本文公开了包含dna损伤结合蛋白1(ddb1)结合部分的配体。在一些实施方案中，ddb1结合部分通过接头共价连接至靶蛋白结合部分。在一些实施方案中，ddb1结合部分结合至ddb1蛋白。在一些实施方案中，ddb1结合部分结合至ddb1蛋白上的结合区域。在一些实施方案中，ddb1结合部分与ddb1蛋白之间的结合是非共价的。在一些实施方案中，ddb1蛋白与配体之间的结合包含kd<20um、kd为20-100um或kd>100um的结合亲和力。在一些实施方案中，配体是小分子。在一些实施方案中，配体包含靶向蛋白质降解剂。在一些实施方案中，配体是合成的。在一些实施方案中，ddb1结合部分包含式(ii)的结构：其中f1是芳基、杂芳基、碳环基或杂环基；f2是芳基、杂芳基、碳环基或杂环基；l2是键、-c(＝o)nr13-、-nr13c(＝o)-、-c(＝o)-、-c(＝s)-、-s-、-s(＝o)、-s(＝o)2-、-s(＝o)nr13-、-nr13s(＝o)-、-s(＝o)2nr13-、-nr13s(＝o)2-、-o-、c1-c4烷基或c1-c4卤代烷基、c1-c4杂烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4烷基氨基、c1-c4烯基或c1-c4炔基，其中各r13独立地是氢、-s(＝o)rb、-s(＝o)2rd、-s(＝o)2nrcrd、-c(＝o)rb、-co2ra、-c(＝o)nrcrd、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6杂烷基、c3-c8碳环基、c2-c8杂环基、芳基或杂芳基；其中烷基、烯基、炔基及杂烷基任选地经卤素、-ora或-nrcrd中的一个、两个或三个取代；并且碳环基、杂环基、芳基及杂芳基任选地经卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、-ora或-nrcrd中的一个、两个或三个取代；各r11和r12独立地是键、氢、卤素、-cn、-ra、-ora、-sra、-s(＝o)rb、-no2、-nrcrd、-s(＝o)2rd、-nras(＝o)2rd、-s(＝o)2nrcrd、-c(＝o)rb、-oc(＝o)rb、-co2ra、-oco2ra、-c(＝o)nrcrd、-oc(＝o)nrcrd、-nrac(＝o)nrcrd、-nrac(＝o)rb、-nrac(＝o)ora、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6杂烷基、c3-c8碳环基、c2-c8杂环基、芳基或杂芳基，其中烷基、烯基、炔基及杂烷基任选地经卤素、-ra、-ora或nrcrd中的一个、两个或三个取代；并且碳环基、杂环基、芳基及杂芳基任选地经卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、-ra、-ora或-nrcrd中的一个、两个或三个取代，并且其中至少一个r11是附接至接头的键；各ra独立地是氢、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6杂烷基、c3-c8碳环基、c2-c8杂环基、芳基或杂芳基，其中烷基、烯基、炔基及杂烷基任选地经卤素、-oh、-ome或-nh2中的一个、两个或三个取代；并且碳环基、杂烷基、芳基及杂芳基任选地经卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、-oh、-ome或-nh2中的一个、两个或三个取代；各rb独立地是氢、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6杂烷基、c3-c8碳环基、c2-c8杂环基、芳基或杂芳基，其中烷基、烯基、炔基及杂烷基任选地经卤素、-oh、-ome或-nh2中的一个、两个或三个取代；并且碳环基、杂环基、芳基及杂芳基任选地经卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、-oh、-ome或-nh2中的一个、两个或三个取代；各rc和rd独立地是氢、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6杂烷基、c3-c8碳环基、c2-c8杂环基、芳基或杂芳基，其中烷基、烯基、炔基及杂烷基任选地经卤素、-oh、-ome或-nh2中的一个、两个或三个取代；并且碳环基、杂环基、芳基及杂芳基任选地经卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、-oh、-ome或-nh2中的一个、两个或三个取代；各rc和rd与它们所附接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，其中杂环基和杂芳基任选地经卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、-oh、-ome或-nh2中的一个、两个或三个取代；q是1-5；并且s是1-5；或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，ddb1结合部分包含式(iia)的结构：在一些实施方案中，f2是杂芳基。在一些实施方案中，f2是五元或六元环杂芳基。在一些实施方案中，f2是三唑基、四唑基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻二唑基或噁二唑基。在一些实施方案中，ddb1结合部分包含式(iib)的结构：其中a4和a5各自独立地是cr12、s、n或o，其中a4或a5中的至少一个是n、o或s。在一些实施方案中，a4是n且a5是s。在一些实施方案中，ddb1结合部分包含结构其中波浪线表示与接头或靶蛋白结合部分的附接点。在一些实施方案中，r12在每次出现时独立地选自-no2、卤素、甲基、卤代甲基、苯基、异丙基、环丙基、so2、ch3或-cn。在一些实施方案中，l2是-nrcc(＝o)-或-c(＝o)nrc-。在一些实施方案中，rc是h、ch3、异丙基或环丙基。在一些实施方案中，q是1或2。在一些实施方案中，s是1或2。在一些实施方案中，ddb1结合部分包含如表1所示的化合物b-1至b-176中的任一个。在一些实施方案中，ddb1结合部分包含

18、

19、

20、

21、

22、

23、或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，ddb1结合部分

24、或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，ddb1结合部分包含

25、

26、或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，ddb1结合部分包含或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，接头包含-(ch2)p2nh(ch2)p1nh-、-(ch2)p2nh(ch2)p1c(＝o)nh-、-(ch2)p2nh(ch2)p1nhc(＝o)-、-(ch2)p2nh(ch2ch2)(och2ch2)p1nh- 、-(ch2)p2nh(ch2ch2)(och2ch2)p1c(＝o)nh- 或-(ch2)p2nh(ch2ch2)(och2ch2)p1nhc(＝o)-，其中p1是1-15；并且p2是0-15。在一些实施方案中，靶蛋白结合部分结合至靶蛋白。在一些实施方案中，靶蛋白结合部分包含如表4所示的化合物a-1至a-69中的任一个。在一些实施方案中，ddb1配体是异双功能化合物，该异双功能化合物包含通过接头共价连接至靶蛋白结合部分的ddb1结合部分。在一些实施方案中，异双功能化合物包含如表5所示的化合物d-1至d-130中的任一个。在一些实施方案中，异双功能化合物是靶蛋白的降解剂。在一些实施方案中，配体与靶蛋白的体内接触导致靶蛋白的降解。

27、在一些实施方案中，本文公开了用于降解对象中靶蛋白的方法，其包含：向对象施用异双功能配体，该异双功能配体包含通过接头共价连接至靶蛋白结合部分的dna损伤结合蛋白1(ddb1)结合部分。在一些实施方案中，对象是哺乳动物。在一些实施方案中，对象是人。在一些实施方案中，施用是静脉内施用。在一些实施方案中，施用是肌内施用。在一些实施方案中，施用是鞘内施用。在一些实施方案中，施用是皮下施用。在一些实施方案中，施用包含注射。在一些实施方案中，施用是口服施用。在一些实施方案中，施用是舌下施用。在一些实施方案中，施用是口腔施用。在一些实施方案中，施用是直肠施用。在一些实施方案中，施用是阴道施用。在一些实施方案中，施用是眼部施用。在一些实施方案中，施用是耳部施用。在一些实施方案中，施用是经鼻施用。在一些实施方案中，施用是吸入施用。在一些实施方案中，施用是雾化施用。在一些实施方案中，施用是皮肤施用。在一些实施方案中，施用是局部施用。在一些实施方案中，施用是透皮施用。在一些实施方案中，施用是全身施用。在一些实施方案中，向对象施用配体包括施用足以降解靶蛋白的有效量的配体。在一些实施方案中，在向对象施用配体后，靶蛋白被泛素化以形成泛素化的靶蛋白。在一些实施方案中，本文公开了用于降解样品中靶蛋白的方法，其包含：使靶蛋白与配体接触，该配体包含通过接头共价连接至靶蛋白结合部分的dna损伤结合蛋白1(ddb1)结合部分。在一些实施方案中，样品是生物样品。在一些实施方案中，生物样品包含组织、细胞或生物流体。在一些实施方案中，接触是体外接触。在一些实施方案中，接触是体内接触。在一些实施方案中，在与配体接触后，靶蛋白被泛素化以形成泛素化的靶蛋白。在一些实施方案中，泛素化的靶蛋白被降解。在一些实施方案中，靶蛋白的降解对靶蛋白是特异的。在一些实施方案中，靶蛋白的降解包含蛋白酶体降解。在一些实施方案中，靶蛋白被蛋白酶体降解。在一些实施方案中，配体结合至ddb1蛋白以形成配体-ddb1复合物。在一些实施方案中，配体通过配体的ddb1结合部分直接结合至ddb1蛋白。在一些实施方案中，ddb1结合部分与ddb1蛋白之间的结合是非共价的。在一些实施方案中，ddb1结合部分与ddb1蛋白之间的结合是共价的。在一些实施方案中，靶蛋白被包含ddb1蛋白的泛素e3连接酶复合物泛素化。在一些实施方案中，配体(例如ddb1配体)通过ddb1结合部分将泛素e3连接酶复合物纳入靶蛋白。在一些实施方案中，配体是小分子。在一些实施方案中，ddb1配体是异双功能化合物，该异双功能化合物包含通过接头共价连接至靶蛋白结合部分的ddb1结合部分。在一些实施方案中，异双功能化合物诱导靶蛋白降解。在一些实施方案中，配体包含本文所述的配体。在一些实施方案中，靶蛋白包含以下中的任一个：转录因子、cbp、p300、激酶、受体、trk、trka、trkb、trkc、细胞周期蛋白依赖性激酶、cdk、cdk1、cdk2、cdk3、cdk4、cdk6、cdk7、cdk8、cdk9、cdk10、cdk11、cdk12、cdk13、细胞周期蛋白、细胞周期蛋白a、细胞周期蛋白b、细胞周期蛋白c、细胞周期蛋白d、细胞周期蛋白d1、细胞周期蛋白d2、细胞周期蛋白d3、细胞周期蛋白e、细胞周期蛋白h、细胞周期蛋白k、细胞周期蛋白t、细胞周期蛋白t1、p25、p35、b7.1、b7、tinfrlm、tnfr2、nadph氧化酶、凋亡途径中的配偶体、bclibax、c5a受体、hmg-coa还原酶、pde v磷酸二酯酶型、pde iv磷酸二酯酶4型、pde i、pdeii、pdeii、鲨烯环化酶抑制剂、cxcr1、cxcr2、一氧化氮合酶、环加氧酶1、环加氧酶2、受体、5ht受体、多巴胺受体、g蛋白、gq、组胺受体、5-脂氧合酶、类胰蛋白酶丝氨酸蛋白酶、胸苷酸合酶、嘌呤核苷磷酸化酶、gapdh、锥虫蛋白、糖原磷酸化酶、碳酸酐酶、趋化因子受体、jak、stat、rxr、rar、hiv 1蛋白酶、hiv 1整合酶、流感、神经氨酸酶、乙型肝炎逆转录酶、钠通道、多药抗性、蛋白p-糖蛋白、mrp、酪氨酸激酶、cd23、cd124、酪氨酸激酶p56 lck、cd4、cd5、il-2受体、il-1受体、tnf-αr、icam1、ca+通道、vcam、整合蛋白、vla-4整合蛋白、选择蛋白、cd40、cd40l、神经激肽、神经激肽受体、肌苷单磷酸脱氢酶、p38 map激酶、ras、raf、mek、erk、白细胞介素-1转化酶、半胱天冬酶、hcv、ns3蛋白酶、hcv ns3 rna解旋酶、甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶、鼻病毒3c蛋白酶、单纯疱疹病毒-1、蛋白酶、巨细胞病毒蛋白酶、聚adp-核糖聚合酶、血管内皮生长因子、催产素受体、微粒体转运蛋白抑制剂、胆汁酸转运抑制剂、5α还原酶抑制剂、血管紧缩素ii、甘氨酸受体、去甲肾上腺素再摄取受体、内皮素受体、神经肽y、神经肽y受体、雌激素受体、雄激素受体、腺苷受体、腺苷激酶、amp脱氨酶、嘌呤能受体、p2y1、p2y2、p2y4、p2y6、p2x1-7、法呢基转移酶、香叶基香叶基转移酶、ngf受体、β-淀粉样蛋白、酪氨酸激酶、flk-iikdr、玻连蛋白受体、整合蛋白受体、her2 neu、端粒酶抑制、胞质磷脂酶a2、egf受体酪氨酸激酶、蜕皮素20-单加氧酶、gaba门控氯离子通道的离子通道、乙酰胆碱酯酶、电压敏感性钠通道蛋白、钙释放通道、氯离子通道、乙酰辅酶a羧化酶、腺苷酸琥珀酸合成酶、原卟啉原氧化酶、烯醇丙酮酰莽草酸-磷酸合酶、hsp、hsp90、激酶、mdm、mdm2、人bet含溴域蛋白、hdac、赖氨酸甲基转移酶、血管生成蛋白、免疫调节蛋白、ahr、vegfr3、alk、abl、janus激酶、jak2、met、b-raf、磷酸酶、fkbp、甲状腺激素受体、酰基-蛋白硫酯酶-1、酰基-蛋白硫酯酶-2、hiv蛋白、hiv蛋白酶、hiv整合酶、hcv蛋白或hcv蛋白酶。

28、在一些实施方案中，本文公开了治疗方法，其包含：向患有感染的对象施用治疗有效量的异双功能化合物，该异双功能化合物包含共价连接至靶蛋白结合部分的dna损伤结合蛋白1(ddb1)结合部分。在一些实施方案中，感染包含病毒感染，并且靶蛋白包含病毒蛋白。在一些实施方案中，该化合物包含本文所述的配体。在一些实施方案中，施用导致靶蛋白的泛素化和降解。在一些实施方案中，对象是人。

29、在一些实施方案中，本文公开了调节dna损伤结合蛋白1(ddb1)蛋白的方法，其包含：使ddb1蛋白与包含ddb1结合部分的化合物接触。在一些实施方案中，ddb1结合部分包含式(ii)的结构、式(iia)的结构或式(iib)的结构或其盐。在一些实施方案中，该化合物包含表1中的化合物或其盐。在一些实施方案中，该化合物包含表3中的肽，或具有与表3中的肽至少70％相同、至少75％相同、至少80％相同、至少85％相同、至少90％相同或至少95％相同的氨基酸序列的肽。在一些实施方案中，使ddb1蛋白与化合物接触包括在体外使ddb1蛋白与化合物接触。在一些实施方案中，使ddb1蛋白与化合物接触包括将化合物递送至表达ddb1蛋白的细胞。在一些实施方案中，使ddb1蛋白与化合物接触包括在体内使ddb1蛋白与化合物接触。在一些实施方案中，使ddb1蛋白与化合物接触包括向对象施用化合物。在一些实施方案中，对象是人。在一些实施方案中，该化合物结合至ddb1蛋白。在一些实施方案中，相对于基线量，接触导致ddb1蛋白的量增加。在一些实施方案中，相对于基线量，接触导致ddb1蛋白的量减少。在一些实施方案中，相对于基线活性，接触导致ddb1蛋白的活性增加。在一些实施方案中，相对于基线活性，接触导致ddb1蛋白的活性降低。

30、在一些实施方案中，本文公开了使dna损伤结合蛋白1(ddb1)蛋白接近靶蛋白的方法，其包含：使ddb1蛋白和靶蛋白与包含ddb1结合部分和靶蛋白结合部分的化合物接触。在一些实施方案中，该化合物包含本文所述的配体。在一些实施方案中，接触是体外接触。在一些实施方案中，接触是体内接触。在一些实施方案中，使ddb1蛋白和靶蛋白与化合物接触包括将化合物递送至表达ddb1蛋白和靶蛋白的细胞。在一些实施方案中，使ddb1蛋白和靶蛋白与化合物接触包括向对象施用化合物。在一些实施方案中，对象是人。在一些实施方案中，该化合物结合至ddb1蛋白和靶蛋白。在一些实施方案中，相对于基线量，接触导致靶蛋白的量增加。在一些实施方案中，相对于基线量，接触导致靶蛋白的量减少。在一些实施方案中，相对于基线活性，接触导致靶蛋白的活性增加。在一些实施方案中，相对于基线活性，接触导致靶蛋白的活性降低。

31、援引并入

32、本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请都通过引用并入本文，用于本文确定的特定目的。