本公开涉及具备用于保护针的针帽的带针预充注射器制剂，特别涉及减轻易受锌溶出影响且含有改造(engineered)抗体的药液与针护罩的不希望的相互作用。
背景技术：
：：1、近年来，各种抗体制剂被开发供于实用。许多抗体制剂被用作静脉注射用制剂。然而，根据医疗现场的需求，开发含抗体制剂作为可自己注射的皮下注射用制剂的要求变高。特别是，封入于预充注射器中的溶液制剂由于其便利性而开发要求高。2、在设计用于皮下注射的含抗体制剂时，由于每次抗体施用量为大量，而皮下注射通常存在注射液量的限制，因此必须使施用液中的抗体高浓度化。3、近年来，作为用于自己注射的预充注射器制剂，在医疗现场使用针安装在注射器主体的前端部的带针(staked in needle)预充注射器。在这种预充注射器制剂中，药物物质以能够立即施用的溶解形态提供在注射器内部，注射器以在主体安装针的状态被制造·出货。通常，这种预充注射器以注射针被针帽(needle cap)保护的状态被运输·保管，使用时，将针帽取下而使用。通常而言，针帽具有针护罩部分和硬质针护罩(rigid needleshield)部分，上述针护罩部分是与针相邻而围绕针的内侧弹性部分，上述硬质针护罩部分是由热固性塑料材料等构成的外侧刚性部分。4、针帽通过密封(seal)针尖而防止药剂泄漏和污染物质的混入。但是，根据药剂的不同，在针内或针附近发生堵塞(clogging)，其结果，有时不能从注射器适当地推出药剂。在这种情况下，由于存在不能施用适当的施用量的风险，因此针堵塞是不希望的。特别是，在家庭医疗中使用的情况下，由于不能使用这种状态的预充注射器制剂，其结果存在导致治疗延迟的风险，因此在带针预充注射器制剂的开发中，针堵塞是重要的技术课题。5、针堵塞的主要原因被认为是在长期保管中或使用时取下针帽后产生的针中的药液的干燥，特别是在高浓度化的蛋白质制剂中，由于药液的粘度高，因此容易发生干燥引起的针堵塞。另外，如果发生蛋白质的凝集或凝胶化，则难以推出药液，或者不能推出药液，进而如果在此加上药液的干燥，则发生针堵塞的可能性提高。6、在含有高浓度的抗体制剂的带针预充注射器溶液制剂中，在不使用膜等外包装或者从外包装取出后，以干燥状态长期放置时，如果使用由具有通气性的材料制成的针帽，则针中的溶液制剂干燥而产生针堵塞。在专利文献1中，公开了一种预充注射器制剂，其特征在于，为了解决这种干燥引起的堵塞，具备由水蒸气透过性低的材料形成的针帽。7、在专利文献2中，记载了为了防止带针预充注射器等的针堵塞，改良针护罩。在该文献中，记载了为了降低针护罩的水蒸气透过性、以及防止可从针护罩的材料(弹性体)溶出的锌离子引起的针内的药物物质溶液的粘度增大，将针护罩的材质设为低锌(zn)溶出性以及使用水蒸气透过性低的针护罩的材料，在实施例中，具体确认到，通过使用水蒸气透过性低的针护罩的材料，改善了堵塞率。8、像这样，现有技术的课题主要是防止干燥引起的针堵塞。9、现有技术文献10、专利文献11、专利文献1：日本再表2016-06833312、专利文献2：日本特表2017-538463(wo2016/066821)技术实现思路1、发明要解决的课题2、本发明人等发现，在高浓度抗体制剂的带针预充注射器的长期保管中，即使不是干燥状态，也难以从针中推出药液，可发生针堵塞。该药液的推出问题被认为是由锌离子从保护注射器针尖的针护罩溶出到药液中、针尖的药液凝胶化而粘度上升所引起的。3、本发明人等发现，根据作为有效成分的抗体的种类，在锌离子的存在下粘度上升的程度不同。另外，确认到根据针护罩的材质，锌离子向药液中的溶出量不同。进而，确认到根据药液的缓冲液组成，锌离子的溶出量也不同。4、本发明人等鉴定了特别易受锌离子影响的抗体的特征。例如发现，如循环抗体或低pi抗体这样的通过某特征含有组氨酸残基的抗体，与锌离子的相互作用增强，结果有时会因锌离子而发生凝胶化。5、“循环抗体”是指以与抗原结合的状态引入细胞内并以未与抗原结合的状态释放到细胞外的抗体，其特征在于，将抗体的至少1个氨基酸置换为组氨酸或插入至少1个组氨酸(wo2009125825、us20110111406)。6、“低pi抗体”是通过改变可暴露在抗体的互补决定区(cdr；complementaritydetermining region)表面的氨基酸残基而控制该抗体的血浆中半衰期的抗体(wo2009041643、us20100239577)。7、通常而言，医药品的容器部件的品质必须满足规定的水平。进而，验证容器材料与各个医药品的相容性对于确保医药品的质量也是重要的。因此，对于带针预充注射器制剂的针护罩，考虑到与填充在注射器中的药液的相容性，从满足规定水平的材料中选择最合适的材料是重要的。8、本公开对于带针预充注射器抗体制剂，着眼于针护罩与抗体溶液的相互作用，为了不产生保管后的药液推出问题，其目的在于提供防止在针内或针附近的粘度上升和/或堵塞的手段。另外，本公开的目的在于提供用于易受锌溶出影响的抗体溶液的带针预充注射器抗体制剂。9、用于解决课题的手段10、本发明人等新发现，适合使用低锌溶出性的针护罩的抗体群。另外，本发明人等通过评价各种针护罩材料的锌溶出量，鉴定了锌溶出性低的针护罩。通过选择对含抗体溶液低锌溶出性的针护罩材料，即使是例如易受锌影响的抗体溶液，也能够抑制药液的粘度上升，防止针堵塞。11、更具体而言，本公开提供以下各项。12、[1]一种预充注射器制剂，其在带针注射器中填充有药液，具有弹性体制造的针护罩，13、药液含有1种以上抗体，14、该1种以上抗体的存在于cdr区的组氨酸、天冬氨酸及谷氨酸的总数为6个以上，15、弹性体制造的针护罩对含抗体溶液具有低锌溶出性。16、在本公开中，例如，在上述[1]所述的预充注射器制剂中，或者在本公开的另一个实施方式中，所述1种以上抗体可任选地(optionally)分别或组合具有以下特征(property)中的一种以上。17、[1-1]抗体在cdr区具有1个以上组氨酸残基对，所述组氨酸残基对在3个残基内彼此相邻。18、[1-2]抗体具有1个所述组氨酸残基对。19、[1-3]抗体以在中性ph下比在酸性ph下更高的结合活性与抗原结合。20、[1-4]抗体在上述[1-3]中，作为对抗原的ph5.8下的kd与ph7.4下的kd之比的kd(ph5.8)/(ph7.4)值为2以上；或者21、[1-5]所述kd(ph5.8)/(ph7.4)值为10以上；或者22、[1-6]所述kd(ph5.8)/(ph7.4)值为40以上。23、[1-7]抗体特征在于至少1个氨基酸被组氨酸置换或插入有至少1个组氨酸。24、[1-8]抗体特征在于具有拮抗剂活性。25、[1-9]抗体特征在于与膜抗原或可溶型抗原结合。26、[1-10]抗体是改变能够暴露在cdr区表面的至少1个氨基酸残基的电荷的抗体。27、[1-11]抗体选自由抗il-6受体抗体、抗il-8抗体和抗肌肉生长抑制素(myostatin)抗体组成的组。28、[1-12]抗体是抗il-6受体抗体。29、[1-13]抗体是抗il-8抗体。30、[1-14]抗体是抗肌肉生长抑制素抗体。31、[1-15]抗体选自由萨特利珠单抗(satralizumab，rg6168)、mab2和rg6237组成的组。32、[1-16]抗体是萨特利珠单抗(rg6168)。33、[1-17]抗体是本说明书所记载的mab2。34、[1-18]抗体是rg6237。35、[2]根据[1]和[1-1]～[1-18]中任一项所述的预充注射器制剂，其中，所述低锌溶出性是以在20mm组氨酸、150mm精氨酸、天冬氨酸(适量)、0.5mg/ml泊洛沙姆188、ph6.0的缓冲液中，所述针护罩的每表面积5℃下的锌溶出速度进行评价的。36、在本公开中，例如，在上述[2]所述的预充注射器制剂中，或者在本公开的另一个实施方式中，低锌溶出性可任选地分别或组合具有以下特征中的一种以上。37、[2-1]所述锌溶出速度为7ng/mm2/天以下。38、[2-2]所述锌溶出速度为0.88ng/mm2/天以下。39、[2-3]所述低锌溶出性是以根据所述针护罩的每表面积5℃下的锌溶出速度得到的、在5℃经过2年后的针尖端部(needle bevel)的预期锌浓度进行评价的。40、[2-4]所述预期锌浓度为5mg/ml以下。41、[2-5]所述预期锌浓度为0.63mg/ml以下。42、[3]根据[1]、[1-1]～[1-18]、[2]和[2-1]～[2-5]中任一项所述的预充注射器制剂，其中，所述针护罩的材料选自由热塑性弹性体和热固性弹性体组成的组。43、在本公开中，例如，在上述[3]所述的预充注射器制剂中，或者在本公开的另一个实施方式中，所述弹性体制造的针护罩的材料可任选地分别或组合具有以下特征中的一种以上。44、[3-1]所述针护罩的材料选自由乙烯-丙烯-二烯系热塑性弹性体和氯化丁基系热固性弹性体组成的组。45、[3-2]所述针护罩的材料选自由bd260、stelmi 8550、sumitomo p-101a组成的组。46、[4]根据[1]、[1-1]～[1-18]、[2]、[2-1]～[2-5]、[3]和[3-1]～[3-2]中任一项所述的预充注射器制剂，其中，所述抗体的溶液在25℃下具有2～100mpa·s(帕斯卡秒)的粘度。47、在本公开中，例如，在上述[4]所述的预充注射器制剂中，或者在本公开的另一个实施方式中，所述抗体的溶液的浓度和/或粘度可任选地分别或组合具有以下特征中的一种以上。48、[4-1]所述抗体的溶液在25℃下具有2～30mpa·s(帕斯卡秒)的粘度。49、[4-2]所述抗体在溶液中的浓度为50～300mg/ml，抗体的溶液在25℃下具有2～30mpa·s(帕斯卡秒)的粘度。50、[5]一种抑制预充注射器的粘度上升和/或针堵塞的方法，其中，所述预充注射器在带针注射器中填充有药液，具有弹性体制造的针护罩，51、其特征在于，药液含有存在于cdr区的组氨酸、天冬氨酸及谷氨酸的总数为6个以上的1种以上抗体，以对该药液具有低锌溶出性的方式选择针护罩的材料，52、针护罩的材料选自热塑性弹性体和热固性弹性体。53、在本公开中，例如，在上述[5]所述的方法中，或者在本公开的另一个实施方式中，所述1种以上抗体可任选地分别或组合具有上述[1-1]～[1-18]特征中的一种以上。54、[6]根据[5]所述的方法，其中，所述低锌溶出性是以在20mm组氨酸、150mm精氨酸、天冬氨酸(适量)、0.5mg/ml泊洛沙姆188、ph6.0的缓冲液中，所述针护罩的每表面积5℃下的锌溶出速度进行评价的。55、在本公开中，例如，在上述[6]所述的方法中，或者在本公开的另一个实施方式中，所述低锌溶出性可任选地分别或组合具有上述[2-1]～[2-5]特征中的一种以上。56、[7]根据[5]或[6]所述的方法，其中，所述抗体的溶液在25℃下具有2～100mpa·s(帕斯卡秒)的粘度。57、在本公开中，例如，在上述[7]所述的方法中，或者在本公开的另一个实施方式中，所述抗体的溶液的浓度和/或粘度可任选地分别或组合具有上述[4-1]～[4-2]特征中的一种以上。58、[8]一种注射器，其具有：具备配置含抗体溶液的内部的纵长主体、与所述主体的长度方向的一端连接的针、及包裹所述针的针帽，59、所述针帽具有弹性体制造的针护罩，该针护罩对1种以上抗体的溶液具有低锌溶出性，所述1种以上抗体中，存在于cdr区的组氨酸、天冬氨酸及谷氨酸的总数为6个以上。60、在本公开中，例如，在上述[8]所述的注射器中，或者在本公开的另一个实施方式中，所述1种以上抗体可任选地分别或组合具有上述[1-1]～[1-18]特征中的一种以上。61、[9]根据[8]所述的注射器，其中，所述低锌溶出性是以根据所述针护罩的每表面积5℃下的锌溶出速度得到的、在5℃经过2年后的针尖端部的预期锌浓度进行评价的。62、在本公开中，例如，在上述[9]所述的注射器中，或者在本公开的另一个实施方式中，所述低锌溶出性可任选地分别或组合具有上述[2-1]～[2-5]特征中的一种以上。63、[10]根据[8]或[9]所述的注射器，其中，所述针护罩的材料选自由热塑性弹性体和热固性弹性体组成的组。64、在本公开中，例如，在上述[10]所述的注射器中，或者在本公开的另一个实施方式中，所述弹性体制造的针护罩的材料可任选地分别或组合具有上述[3-1]或[3-2]特征中的一种以上。65、[11]一种带针注射器制剂的制造方法，其包括：66、准备含有1种以上抗体的药液，所述1种以上抗体中，存在于cdr区的组氨酸、天冬氨酸及谷氨酸的总数为6个以上，67、准备对该药液低锌溶出性的针护罩，68、向具备该针护罩的带针注射器中填充该药液，69、该针护罩对该药液具有0.88ng/mm2/天以下的每表面积5℃下的锌溶出速度。70、在本公开中，例如，在上述[11]所述的方法中，或者在本公开的另一个实施方式中，所述1种以上抗体可任选地分别或组合具有上述[1-1]～[1-18]特征中的一种以上。71、另外，在本公开中，例如，在上述[11]所述的方法中，或者在本公开的另一个实施方式中，所述低锌溶出性可任选地分别或组合具有上述[2]和[2-1]～[2-5]特征中的一种以上。72、[12]根据[11]所述的方法，其中，含有所述抗体的药液在25℃下具有2～100mpa·s(帕斯卡秒)的粘度。73、在本公开中，例如，在上述[12]所述的方法中，或者在本公开的另一个实施方式中，含有所述抗体的药液的浓度和/或粘度可任选地分别或组合具有上述[4-1]～[4-2]特征中的一种以上。74、[13]一种选择针护罩的方法，其包括：75、提供2种以上的弹性体制造的针护罩，对于该针护罩，在用于抗体溶液制剂的规定的缓冲液中评价锌溶出性，选择锌溶出性更低的针护罩，所述锌溶出性的评价通过计算对所述规定的缓冲液的针护罩的每单位表面积的锌离子溶出速度和/或确定针内部的预期锌浓度而进行。76、[14]根据[13]所述的方法，其中，所述锌溶出性是以在约20mm的组氨酸缓冲液中针护罩的每表面积5℃下的锌溶出速度进行评价的，所述缓冲液是将天冬氨酸作为ph调节剂制备的，具有约6.0的ph。77、[15]根据[13]所述的方法，其中，所述低锌溶出性是以在20mm组氨酸、150mm精氨酸、天冬氨酸(适量)、0.5mg/ml泊洛沙姆188、ph6.0的缓冲液中，针护罩的每表面积5℃下的锌溶出速度进行评价的。78、在本公开中，例如，在上述[13]～[15]所述的方法中，或者在本公开的另一个实施方式中，所述锌溶出性低可任选地分别或组合具有上述[2-1]～[2-5]特征中的一种以上。79、[16]一种选择用于带针预充注射器制剂的针护罩的方法，其中，所述带针预充注射器制剂填充含有1种以上抗体的溶液，所述1种以上抗体中，存在于cdr区的组氨酸、天冬氨酸及谷氨酸的总数为6个以上，80、所述方法包括：81、提供2种以上的弹性体制造的针护罩，82、对于该针护罩，在20mm组氨酸、150mm精氨酸、天冬氨酸(适量)、0.5mg/ml泊洛沙姆188、ph6.0的缓冲液中，评价锌溶出性，83、选择锌溶出性更低的针护罩。84、在本公开中，例如，在上述[16]所述的方法中，或者在本公开的另一个实施方式中，所述1种以上抗体可任选地分别或组合具有上述[1-1]～[1-18]特征中的一种以上。85、[17]根据[13]所述的方法，其中，所述低锌溶出性是以所述针护罩的每表面积5℃下的锌溶出速度进行评价的。86、[17-1]根据[17]所述的方法，其中，所述针护罩的每表面积5℃下的锌溶出速度为7ng/mm2/天以下。87、[17-2]根据[17]所述的方法，其中，所述针护罩的每表面积5℃下的锌溶出速度为0.88ng/mm2/天以下。88、[18]根据[16]或[17]所述的方法，其中，所述低锌溶出性是以根据所述针护罩的每表面积5℃下的锌溶出速度得到的、在5℃经过2年后的针尖端部的预期锌浓度进行评价的。89、[18-1]根据[18]所述的方法，其中，所述预期锌浓度为5mg/ml以下。90、[18-2]根据[18]所述的方法，其中，所述预期锌浓度为0.63mg/ml以下。91、[19]根据[16]、[17]、[17-1]～[17-2]、[18]、[18-1]～[18-2]中任一项所述的方法，其中，所述抗体的溶液在25℃下具有2～100mpa·s(帕斯卡秒)的粘度。92、[19-1]根据[18]所述的方法，其中，所述抗体的溶液在25℃下具有2～30mpa·s(帕斯卡秒)的粘度。93、[19-2]根据[18]所述的方法，其中，所述抗体在溶液中的浓度为50～300mg/ml，抗体的溶液在25℃下具有2～30mpa·s(帕斯卡秒)的粘度。94、[20]一种填充有抗体溶液的带针预充注射器，其中，95、该带针预充注射器具备包含针护罩的针帽，96、(a)抗体是萨特利珠单抗“rg6168”，针护罩是弹性体d(sumitomo p-101a)制；或者97、(b)抗体是本说明书所记载的mab2，针护罩是弹性体d(sumitomo p-101a)制；或者98、(c)抗体是抗肌肉生长抑制素抗体“rg6237”，针护罩是弹性体d(sumitomo p-101a)或bd260制。99、[20-1]根据[20]所述的填充有抗体溶液的带针预充注射器，其中，针护罩与注射针直接接触，针护罩的材料对抗体溶液具有低锌溶出性。100、[20-2]根据[20]或[20-1]所述的填充有抗体溶液的带针预充注射器，其中，所述抗体溶液在25℃下具有2～30mpa·s(帕斯卡秒)的粘度。101、[20-3]根据[20]、[20-1]或[20-2]所述的填充有抗体溶液的带针预充注射器，其中，所述抗体溶液中的抗体浓度为50～300mg/ml，抗体溶液在25℃下具有2～30mpa·s(帕斯卡秒)的粘度。102、发明效果103、本公开的制剂通过降低从针护罩向含在针内的抗体药液溶出的锌离子与抗体的相互作用，减轻带针预充注射器制剂的针尖端部的药液的粘度上升和针堵塞。104、附图简单说明105、图1是从切割的弹性体(10g)提取到20ml的提取液中的锌离子的浓度。提取液使用水(中性)、10mm磷酸溶液(酸性)或10mm氢氧化钠溶液(碱性)。提取条件为在90℃孵育3天。将不含弹性体的情况下进行提取液的孵育的物质作为对照(control)。106、图2是示出准备带针预充注射器、用于电感耦合等离子体质谱测定的样品和对照的示意图。107、图3是在配方no.9(20mm组氨酸、150mm精氨酸、天冬氨酸(适量)、0.5mg/ml泊洛沙姆188、ph6.0)中，在5℃下保管3、7、14天时的弹性体(聚异戊二烯系弹性体、表1所记载的弹性体c)的每表面积的锌溶出量(m锌(μg/mm2))。根据斜率，计算弹性体的每表面积5℃下的锌溶出速度(kext(g/mm2/天))为0.0139(μg/mm2/天)。108、图4是在锌浓度为0、2.5、5、10mg/ml时，25℃下的各mab溶液(180mg/ml mab、20mm组氨酸、150mm精氨酸、天冬氨酸(适量)、0.5mg/ml泊洛沙姆188、ph6.0)的粘度。109、图5是在锌浓度为0、0.63、1.25mg/ml时，25℃下的mab2溶液(180mg/ml mab2、20mm组氨酸、150mm精氨酸、天冬氨酸(适量)、0.5mg/ml泊洛沙姆188、ph6.0)的粘度。110、图6是由10mg/ml的锌添加引起的mab2溶液(180mg/ml mab2、20mm组氨酸、150mm精氨酸、天冬氨酸(适量)、0.5mg/ml泊洛沙姆188、ph6.0)的凝胶化的照片。111、发明的具体实施方式112、针帽和带针注射器113、在本公开中，“针帽”是以保护带针预充注射器制剂的注射针、防止药剂的泄漏和污染物质的混入作为目的的。针帽以使用时可拆卸的方式安装在注射器主体。进而，针帽以密封注射针的方式，紧密地安装在注射器主体或注射针与注射器主体的连接器部分。114、针帽由与注射针直接接触的“针护罩”和包围针护罩、用于防止针损伤等或保护使用者的“硬质针护罩”构成。115、将具有针帽的带针预充注射器的一个例子示于图2。116、以下，对本公开的一个实施方式涉及的具备包含针护罩的针帽的带针预充注射器制剂进行说明。117、本公开涉及的带针注射器具有：可在内部填充药剂的注射器主体、安装在所述注射器主体的前端的注射针、可拆卸地安装在所述注射器主体的针帽。针帽由针护罩和硬质针护罩构成，与注射针直接接触的“针护罩”也与注射针内的抗体溶液接触，本公开的特征在于，抑制锌离子从针护罩溶出到针内的含抗体溶液中。根据该结构，抑制在长期保存后针内的抗体溶液的粘度上升、药液的推出变得困难。进而，在粘度上升的抗体溶液中，使用时取下针帽后，不立即使用的情况下，溶液的针尖表面接触到外部空气而干燥，有时难以排出。118、有时锌离子从构成针护罩的材料溶出到抗体溶液中，有时溶出的锌离子与抗体溶液相互作用，使药液的粘度上升。因此，在本公开中，针护罩的材料优选为“锌溶出性低的弹性体”。119、另外，本公开中的预充注射器的“针堵塞”是指药液在针内部干燥和/或凝胶化，使用时难以排出的现象。因此，为了防止保管时的针堵塞，针帽的材料优选为气体透过性小的材料，特别优选为水蒸气透过性小的材料。120、作为本公开的针护罩材料，必须具有可从注射器主体拆卸且可紧贴到注射器主体的弹性。进而，构成针帽的硬质针护罩和/或针护罩的材料优选为水蒸气透过性少的材料。121、为了判定针护罩的锌溶出的有无和/或程度，可以适当使用公知的微量分析法测定从针护罩溶出到水溶液中的锌离子的量。例如，在规定的温度条件下、规定的时间，在可使用于抗体制剂的规定的缓冲液中，孵育针护罩材料的试验片，使用icp-ms(inductivelycoupled plasma mass spectometry：电感耦合等离子体质谱)测定锌离子的量，根据锌离子的量，计算针护罩的每单位表面积的锌离子的溶出速度，其可以作为指标。分析的详细条件可参照本说明书的实施例的项。在本公开中，除非另有说明，对锌溶出性进行说明时，根据本说明书的实施例2所述的方法。122、例如，在本公开中，锌溶出性低是指在20mm组氨酸、150mm精氨酸、天冬氨酸(适量)、0.5mg/ml泊洛沙姆188、ph6.0的缓冲液中，针护罩的每表面积5℃下的锌溶出速度为7ng/mm2/天以下、更优选为0.88ng/mm2/天以下。123、例如，针护罩的每表面积的锌溶出量(m锌(μg/mm2))可以根据以下式求出。124、[数学式1]125、m锌(μg/mm2)＝(c样品-c对照)(ppm)x10-3x10(ml/针护罩)/700(mm2/针护罩)126、此处，c样品(ppm)、c对照(ppm)、10(ml/针护罩)、700(mm2/针护罩)分别为锌提取液中的锌浓度、对照缓冲液中的锌浓度、每1个针护罩的提取液的体积、切割成四个之后的每1个针护罩的大致表面积(参照实施例2)。针护罩的每表面积5℃下的锌溶出速度(kext(μg/mm2/天)可通过如下方式计算，即，求出在5℃下提取3天、7天、14天时的针护罩的每表面积的锌溶出量，根据其斜率计算(参照实施例2)。127、在本公开中，对于作为医药品的容器部件满足规定水平的材料，可以试验锌溶出性，选择使用被评价为低锌溶出性的材料。128、在一个实施方式中，低锌溶出性的评价可以通过确定对用于抗体溶液制剂的规定缓冲液的针内部的预期锌浓度而进行。例如，可以选择使用针尖端部在5℃经过2年后的锌浓度(c锌(mg/ml))在20mm组氨酸、150mm精氨酸、天冬氨酸(适量)、0.5mg/ml泊洛沙姆188、ph6.0的条件下预期为5mg/ml以下的针护罩材料。另外，在一个实施方式中，可以选择使用针尖端部在5℃经过2年后的锌浓度(c锌(mg/ml))在20mm组氨酸、150mm精氨酸、天冬氨酸(适量)、0.5mg/ml泊洛沙姆188、ph6.0的条件下预期为0.63mg/ml以下的针护罩材料。129、例如，针尖端部在5℃经过2年后的锌浓度(c锌(mg/ml))可以根据以下式求出。130、[数学式2]131、c锌(mg/ml)＝kext(μg/mm2/天)x730(天)x0.06(mm2)/0.06(μl)132、此处，kext(μg/mm2/天)、0.06(mm2)、0.06(μl)分别为弹性体的每表面积5℃下的锌溶出速度、针尖端部的截面积、针尖端部的药液的体积(参照实施例2)。133、在一个实施方式中，本公开的针护罩材料是弹性体制造的。该弹性体制造的针护罩材料优选对可使用于抗体制剂的缓冲液具有低锌溶出性。134、弹性体135、弹性体(elastomer)是指来自“elastic(有弹性的)”和“polymer(聚合物)”的具有橡胶弹性(在小的力下发生大的变形，除去力时立即恢复的性质)的工业用材料的总称。弹性体分为两种：热固性弹性体，在一定的范围内，即使加热也不会软化，耐热性比较高，以及热塑性弹性体，具有加热时软化而显示流动性、如果冷却则返回橡胶状的性质。136、热固性弹性体通过加热在聚合物主链之间发生交联反应，分子结构变为三维网状结构。交联反应有各种各样的种类，有交联即分子彼此结合时，释放一些副产物分子的缩合反应、分子彼此结合时什么都不释放的加成反应、照射uv(紫外线)或eb(电子束)而使其交联的反应等。137、热固性弹性体中包括硅橡胶以及氟橡胶、聚氨酯橡胶(一部分可归类为热塑性弹性体)。例如，硅橡胶在基础聚合物中配合交联剂、填充剂等，在其中加入促进交联反应的添加剂(催化剂、硫化剂)，通过加热进行交联，由此成为弹性体。138、作为热固性弹性体的例子，可举出sumitomo p-101a(住友橡胶工业株式会社制、氯化丁基系)等。139、热塑性弹性体(tpe)不具有交联结构，成分结构是硬链段(交联性)和软链段(弹性)两种处于化学键(嵌段聚合物型)状态或混合状态(混合物型)。140、热塑性弹性体(thermoplastic elastomers：tpe或tpr)中包括苯乙烯系(简称tps)、烯烃/链烯烃系(tpo)、氯乙烯系(tpvc)、聚氨酯系(tpu)、酯系(简称tpee或tpc)、酰胺系(tpae)等。141、作为热塑性弹性体的例子，可举出stelmi 8550(stelmi公司制)等。142、sumitomo p-101a(住友橡胶工业株式会社制、氯化丁基系)、bd260(bectondickinson公司制)、stelmi 8550(stelmi公司制)在商业上可以获得。143、适用于本公开的针护罩材料的一个例子是热塑性弹性体(thermoplasticelastomer：tpe)。热塑性弹性体是具有加热时软化而显示流动性、如果冷却则返回橡胶状的性质的弹性体，特别优选乙烯-丙烯-二烯甲烯系的热塑性弹性体。144、适用于本公开的弹性体制造的针护罩材料的另一个例子，是卤化丁基橡胶(异丁烯·异戊二烯橡胶(iir))。卤化丁基橡胶中包括溴化丁基橡胶(biir)和氯化丁基橡胶(ciir)。特别优选氯化丁基橡胶(氯化丁基系弹性体：chlorobutyl type elastomer)。145、作为针帽的结构，只要上述材料形成为管状，一端封闭，另一端具有以能够紧密包围注入针或注射器主体的外周的方式安装的开口部，则没有特别限制。可以是单层、多层或其他结构中的任一种。另外，也可以在开口部的内侧附加用于拆装针帽和/或针护罩的槽或突起。针帽和/或针护罩可以被安装成从针尖覆盖到作为注射器主体的外筒的一端，或者可以被安装成从针尖覆盖到注射针与注射器主体的连接器部分。146、注射器主体和针147、作为本公开的注射器的注射器主体的材料，没有特别限定，只要是通常能够在注射器中使用的材料即可。具体而言，只要是玻璃或树脂制的材料即可。148、对本公开的预充注射器用γ射线等放射线进行灭菌处理时，注射器主体的材料优选难以受到放射线的影响(着色、劣化等)的影响的材料。具体而言，可举出环烯烃系树脂、聚乙烯树脂、聚丙烯树脂等树脂，特别优选为cop(cyclic olefin polymer：环烯烃聚合物)、coc(cyclic olefin copolymer：环烯烃共聚物)等环烯烃系树脂。这种注射器特别适合用作在工业生产中大量制造时使用的托盘式填充机填充用的注射器。149、本公开的注射器的容量尺寸(规格)没有特别限定。具体而言，注射器的容量尺寸小、如0.5ml～5.0ml、优选1ml时，本公开的有利效果是显著的。150、注射针的尺寸也没有特别限定。具体而言，优选外径0.2～0.5mm、内径0.1～0.3mm。典型的注射针的规格(gauge)为25(外径0.50～0.53mm)、26(外径0.44～0.47mm)、27(外径0.40～0.42mm)、28(外径0.34～0.37mm)、29(外径0.32～0.35mm)、30(外径0.29～0.32mm)、31(外径0.25～0.27mm)、32(外径0.22～0.24mm)或33g(外径0.20～0.22mm)，但本公开并不限于该尺寸。151、本公开的预充注射器制剂典型的是自己注射用制剂。根据该结构，即使预充注射器制剂的使用者不是医疗从业者，而是患者自己，不适当地长期放置本公开的预充注射器制剂，也能够减轻发生针堵塞的风险。152、带针预充注射器制剂的制造153、接着，对本公开的另一个实施方式涉及的具备针帽的带针预充注射器制剂的制造进行说明。154、在具备针帽的带针预充注射器制剂的制造中，一般使用托盘式填充机进行药液的填充，因此在药液填充前，例如注射器制造商事先进行带针注射器的灭菌处理。带针注射器的组装通过在注射器主体的前端安装注射针后，以覆盖该注射针的方式安装针帽而进行。然后，通过用对灭菌充分的时间照射放射线或电子束，对装有针帽的带针注射器进行灭菌。放射线灭菌的最常见形式是γ射线照射，作为射线源使用钴60等，但并不限于此。由于γ射线的透过力优异，因此没有捆包形式的限制，剂量的偏差也少，即使在安装了包含由锌溶出少的弹性体制造的针护罩的针帽的状态下也能够进行注射针的灭菌。放射线的剂量依赖于作为灭菌对象的物体的量，典型而言，以约10kgy～60kgy、优选约25kgy～50kgy的γ放射线的吸收剂量照射。灭菌后，在无菌环境下向注射器主体填充药液，接着安装柱塞挡止器(plunger stopper)。进而，该带针预充注射器制剂也可以以小包装单位(例如每一根)进行枕式包装。155、抗体制剂156、本公开的带针预充注射器制剂特别优选应用于皮下注射用等含高浓度抗体溶液制剂。157、在本公开中，含抗体溶液制剂是指，含有抗体作为活性成分，制备成能够向人等动物施用的溶液制剂，优选是指在制造过程中不包括冷冻干燥工序而制造的溶液制剂。158、本公开的一个实施方式是一种用于自己注射的皮下注射制剂，其中，含高浓度抗体溶液制剂填充在带针预充注射器中，上述针帽可拆卸地安装在上述注射器主体。159、本公开的含高浓度抗体溶液制剂是指抗体浓度为50mg/ml以上的制剂，优选80mg/ml以上，更优选100mg/ml以上，进一步优选120mg/ml以上，进一步优选150mg/ml。160、另外，从制造的观点出发，本公开的含抗体溶液制剂的抗体浓度的上限一般为300mg/ml，优选为250mg/ml，进一步优选为200mg/ml。因此，本公开的高浓度抗体溶液制剂的抗体浓度优选为50～300mg/ml，进一步优选为100～300mg/ml，进一步优选为120～250mg/ml，特别优选为150～200mg/ml。161、抗体162、在本公开中，术语“抗体”可最广义地使用，只要显示所需的生物学活性，不仅包括人、小鼠、大鼠、仓鼠、兔子、绵羊、骆驼、猴子等来自动物的单克隆抗体，还包括嵌合抗体、人源化抗体、低分子化抗体(也包括抗体片段)、多特异性抗体等。在本公开中，在获得(制备)这些抗体时，可以适当使用本公开的抗体改变方法。163、本公开对应用smart技术的抗体，效果显著。这是因为，这种抗体与未通过smart技术改变的抗体相比，锌引起的凝胶化风险更高。164、smart技术是指将与血浆中(血中)的ph下的抗原结合活性相比、早期核内体内的ph下的抗原结合活性弱的性质导入到抗原结合分子等具有抗原结合能力的多肽中的技术，包括循环抗体。更具体而言，特征在于，将抗原结合分子的至少1个氨基酸置换为组氨酸或插入至少1个组氨酸。通过smart技术，一个分子的抗原结合分子可以与多个抗原重复结合，并且通过一个分子的抗原结合分子与多个抗原结合，可提高抗原结合分子的药代动力学(wo2009125825，us20110111406)。165、在本公开中，向抗体导入(进行)组氨酸突变(置换或插入)的位置没有特别限定，只要与突变或插入前相比ph5.8下的抗原结合活性比ph7.4下的抗原结合活性弱(kd(ph5.8)/kd(ph7.4)值变大)，任何部位都可以。在抗原结合分子为抗体时，例如可举出抗体的可变区，优选cdr区。本领域技术人员可以适当确定导入(进行)组氨酸突变或插入的数量，可以仅将1处置换为组氨酸，或者可以仅在1处插入组氨酸，也可以将2处以上的多处置换为组氨酸，或者也可以在2处以上的多处插入组氨酸。另外，也可以同时导入组氨酸突变以外的突变(向组氨酸以外的氨基酸的突变)。进而，组氨酸突变和组氨酸插入可以同时进行。166、本公开中使用的应用smart技术的抗体，以在中性ph下比在酸性ph下更高的结合活性与所需抗原结合。“以在中性ph下比在酸性ph下更高的结合活性与所需抗原结合”是指，使抗原结合分子的ph4.0～ph6.5下的抗原结合活性弱于ph6.7～ph10.0下的抗原结合活性。优选是指，使抗原结合分子的ph5.5～ph6.5下的抗原结合活性弱于ph7.0～ph8.0下的抗原结合活性，特别优选是指，使抗原结合分子的ph5.8下的抗原结合活性弱于ph7.4下的抗原结合活性。因此，在本公开中，酸性ph通常为ph4.0～ph6.5，优选为ph5.5～ph6.5，特别优选为ph5.8。另外，在本公开中，中性ph通常为ph6.7～ph10.0，优选为ph7.0～ph8.0，特别优选为ph7.4。167、“使抗原结合分子的酸性ph下的抗原结合能力弱于中性ph下的抗原结合能力”这一表述也可以表现为使抗原结合分子的中性ph下的抗原结合能力高于酸性ph下的抗原结合能力。也就是说，在本公开中，只要增大抗原结合分子的酸性ph下的抗原结合能力和中性ph下的抗原结合能力之差即可(例如，如后所述，只要增大kd(ph5.8)/kd(ph7.4)值即可)。为了增大抗原结合分子的酸性ph下的抗原结合能力和中性ph下的抗原结合能力之差，例如可以降低酸性ph下的抗原结合能力，也可以提高中性ph下的抗原结合能力，或者两者都可以。168、在一个实施方式中，本公开的抗体中，作为对抗原的ph5.8下的kd与ph7.4下的kd之比的kd(ph5.8)/kd(ph7.4)值为2以上。169、在一个实施方式中，本公开的抗体中，kd(ph5.8)/kd(ph7.4)值为10以上。170、在一个实施方式中，本公开的抗体中，kd(ph5.8)/kd(ph7.4)值为40以上。171、在一个实施方式中，本公开的抗体是特征在于具有拮抗剂活性的抗体。172、在一个实施方式中，本公开的抗体是特征在于与膜抗原或可溶型抗原结合的抗体。173、在一个实施方式中，本公开的抗体的特征在于，至少1个氨基酸被组氨酸置换。174、在一个实施方式中，本公开的抗体的特征在于，插入有至少1个组氨酸。175、在一个实施方式中，本公开的抗体中，至少1个氨基酸被组氨酸置换或插入有至少1个组氨酸。176、本公开的抗体可以是多克隆抗体，也可以是单克隆抗体，但从能够稳定地生产均质的抗体的观点出发，优选单克隆抗体。177、作为抗原结合活性的值，在抗原为可溶型抗原时，可以使用kd(解离常数)，抗原为膜型抗原时，可以使用表观kd(apparent dissociation constant：表观解离常数)。kd(解离常数)和表观kd(表观解离常数)可以用本领域技术人员公知的方法进行测定，例如可以使用biacore(ge healthcare)、scatchard图、facs等。178、另外，在本公开中，作为表示酸性ph下的抗原结合活性与中性ph下的抗原结合活性之差的其他指标，例如也可以使用作为解离速度常数的kd(dissociationrateconstant：解离速度常数)。作为显示结合活性之差的指标，代替kd(解离常数)而使用kd(解离速度常数)时，作为对抗原的ph5.8下的kd(解离速度常数)与ph7.4下的kd(解离速度常数)之比的kd(ph5.8)/kd(ph7.4)值优选为2以上，进一步优选为5以上，进一步优选为10以上，更优选为30以上。kd(ph5.8)/kd(ph7.4)值的上限没有特别限定，只要在本领域技术人员的技术常识中能够制作，可以是50、100、200等任意的值。179、作为抗原结合活性的值，在抗原为可溶型抗原时，可以使用kd(解离速度常数)，抗原为膜型抗原时，可以使用表观kd(apparent dissociation rate constant：表观解离速度常数)。kd(解离速度常数)和表观kd(表观解离速度常数)可以用本领域技术人员公知的方法进行测定，例如可以使用biacore(ge healthcare)、facs等。180、需要说明的是，在本公开中，在不同的ph下测定抗原结合分子的抗原结合活性时，优选ph以外的条件相同。181、本公开中的“抗原”是指引起免疫反应的分子。该免疫反应可以包括抗体产生或特异性免疫活性细胞的活化中的任一种或两者。包括基本上全部蛋白质或肽的所有聚合物都可以作为抗原发挥作用。作为抗原的一个实施方式，可举出受体蛋白质(膜结合型受体、可溶型受体)、细胞表面标记物等膜抗原、细胞因子等可溶型抗原等。在本公开中，作为膜抗原的优选例子，可举出膜蛋白。另外，在本公开中，作为可溶型抗原的例子，可举出可溶型蛋白质。作为抗原的具体例子，例如可举出il-1、il-2、il-3、il-4、il-5、il-6、il-7、il-8、il-9、il-10、il-11、il-12、il-15、il-31、il-23、il-2受体、il-6受体、osm受体、gp130、il-5受体、cd40、cd4、fas、骨桥蛋白、肌肉生长抑制素、crth2、cd26、pdgf-d、cd20、单核细胞趋化活性因子、cd23、tnf-α、hmgb-1、α4整合素、icam-1、ccr2、cd11a、cd3、ifnγ、biys、hla-dr、tgf-β、cd52、il-31受体等。作为特别优选的抗原，可举出il-6受体、il-8和/或肌肉生长抑制素。182、另外，本公开对应用smart技术外的pi改变技术的抗体，效果显著。这是因为，这种抗体与未通过smart技术和pi改变技术改变的抗体相比，锌引起的凝胶化风险更高。183、在本公开中使用的pi改变技术包括改变能够暴露在cdr区表面的至少1个氨基酸残基的电荷的低pi化技术。更具体而言，通过以下方式进行，即，可暴露在cdr区表面的、在重链可变区中的根据kabat编号的31位、62位、64位及65位的氨基酸残基或在轻链可变区中的根据kabat编号的24位、27位、53位、54位及55位的氨基酸残基被选自(a)谷氨酸(e)、天冬氨酸(d)或(b)赖氨酸(k)、精氨酸(r)、组氨酸(h)中任一组所含的氨基酸残基中的氨基酸残基置换。通过控制包含抗体可变区的多肽的等电点，可以控制其的血浆中半衰期(wo2009041643，us20100239577a1)。关于是否应用pi改变技术，当将改变前后的抗体添加到电泳凝胶中并施加电场时，各抗体在朝向与固有pi相同的ph而形成ph梯度的凝胶中移动，因此可以通过其比较评价等电点的变化。184、在本公开中，“抗体在cdr区具有1个以上组氨酸残基对，所述组氨酸残基对在3个残基内彼此相邻”是指，在cdr1、2和/或3区域内2个组氨酸残基连续配置(组氨酸-组氨酸)或者夹着1个氨基酸配置(组氨酸-氨基酸-组氨酸)。在一个实施方式中，所述组氨酸残基对只要是至少1个即可。结果，应用smart技术和/或pi改变技术的抗体的序列只要处于在cdr区存在1个以上的在3个残基内彼此相邻的组氨酸残基对的状态即可。185、在本公开中，“抗体中，存在于cdr区的组氨酸、天冬氨酸及谷氨酸的总数为6个以上”是指，在cdr1、2和/或3区域内，无论位置或配置如何，包含总计6个以上的上述3种氨基酸。在一个实施方式中，上述3种氨基酸的总数为6个以上、7个以上、或12个以上。结果，应用smart技术和/或pi改变技术的抗体的序列只要处于存在于cdr区的组氨酸、天冬氨酸及谷氨酸的总数为6个以上、7个以上或12个以上的状态即可。186、在本公开的“抗体”中，包括对如上所述的改变氨基酸残基的电荷的抗体，进一步通过氨基酸的置换、缺失、添加和/或插入等而改变氨基酸序列的抗体。另外，包括对通过氨基酸的置换、缺失、添加和/或插入、或者嵌合化或人源化等而改变氨基酸序列的抗体，进一步改变氨基酸残基的电荷的抗体。即，可以与将小鼠抗体人源化的工序同时进行改变，或者也可以进一步改变人源化抗体。一个实施方式是在将嵌合抗体人源化时，对可暴露在嵌合抗体表面的氨基酸残基进行改变而改变抗体的pi的情况，另一个实施方式是对可暴露在由人抗体库或人抗体产生小鼠等制备的人抗体的表面的氨基酸残基进行改变而改变人抗体的pi的情况。187、另外，本公开中使用的抗体的免疫球蛋白类(class)没有特别限定，可以是igg1、igg2、igg3、igg4等igg、iga、igd、ige、igm等任一类，但优选igg及igm。188、进而，在本公开中使用的抗体中，不仅包括具有恒定区和可变区的抗体(全抗体，whole antibody)，还包括fv、fab、f(ab)2等抗体片段、或将抗体的可变区用肽接头等接头结合的1价或2价以上的单链fv(scfv、sc(fv)2)或scfv二聚体等双体(diabody)等低分子化抗体等，但优选全抗体。189、上述的本发明中使用的抗体可以通过本领域技术人员公知的方法制备。产生单克隆抗体的杂交瘤基本上使用公知技术，可以如下制备。即，使用所需抗原或表达所需抗原的细胞作为致敏抗原，按照通常的免疫方法对其进行免疫，使得到的免疫细胞通过通常的细胞融合法与公知的亲代细胞融合，通过通常的筛选法筛选产生单克隆抗体的细胞(杂交瘤)，由此制备。杂交瘤的制备例如可以根据miller等人的方法(kohler.g.and milstein，c.，methods enzymol.(1981)73：3-46)等进行。在抗原的免疫原性低的情况下，只要与白蛋白等具有免疫原性的巨大分子结合，进行免疫即可。190、另外，可以使用通过如下方式产生的基因重组型抗体，即，从杂交瘤克隆抗体基因，整合到适当的载体中，将其导入到宿主，使用基因重组技术产生(例如，参照carl，a.k.borrebaeck，james，w larrick，therapeutic monoclonal antibodies，published inthe united kingdom by macmillan publishers ltd，1990)。具体而言，使用逆转录酶从杂交瘤的mrna合成抗体的可变区(v区)的cdna。得到编码目标抗体的v区的dna时，将其与编码所需抗体恒定区(c区)的dna连接，并将其整合到表达载体中。或者，也可以将编码抗体的v区的dna整合到包含抗体c区的dna的表达载体中。以在表达控制区、例如增强子、启动子的控制下表达的方式，整合到表达载体中。接着，可以通过该表达载体，转化宿主细胞，表达抗体。191、在本公开中，可以使用以降低对人的异种抗原性等为目的而人为改变的基因重组型抗体，例如嵌合(chimeric)抗体、人源化(humanized)抗体等。这些改变抗体可以使用已知方法制备。嵌合抗体是由人以外的哺乳动物例如小鼠抗体的重链、轻链的可变区和人抗体的重链、轻链的恒定区构成的抗体，可以通过如下方式得到，即，将编码小鼠抗体的可变区的dna与编码人抗体的恒定区的dna连接，将其整合到表达载体中后导入到宿主中而产生，由此得到。192、人源化抗体也被称为重塑(reshaped)人抗体，是将人以外的哺乳动物、例如小鼠抗体的cdr区移植到人抗体的cdr区的抗体，其一般的基因重组方法也是已知的。具体而言，从制备成在末端部具有重叠部分的多个寡核苷酸，通过pcr法合成被设计成连接小鼠抗体的cdr区与人抗体的构架区(fr；framework region)的dna序列。将得到的dna与编码人抗体恒定区的dna连接，然后整合到表达载体中，将其导入到宿主中而产生，由此得到(参照欧洲专利申请公开号ep239400、wo96/02576)。作为通过cdr区连接的人抗体的fr区，选择cdr区形成良好的抗原结合位点的fr区。根据需要，可以置换抗体可变区的fr区的氨基酸，使得重塑人抗体的cdr区形成合适的抗原结合位点(sato，k.et al.，cancer res.(1993)53，851-856)。193、作为为了改善抗体的活性、物性、药代动力学、安全性等而置换抗体的氨基酸的技术，已知例如以下所述的技术，在本公开中使用的抗体中，也包括实施这种氨基酸的置换(也包括缺失或添加)的抗体。194、作为对igg抗体的可变区实施氨基酸置换的技术，以人源化(tsurushitan，hintonpr，kumar s.，design of humanized antibodies：from anti-tac to zenapax.，methods.2005 may；36(1)：69-83.)为代表，报道了用于增强结合活性的通过cdr区的氨基酸置换的亲和力成熟(rajpal a，beyaz n，haber l，cappuccilli g，yee h，bhatt rr，takeuchi t，lerner ra，crea r.，a general method for greatly improving theaffinity of antibodies by using combinatorial libraries.，proc natl acad sci us a.2005 jun 14；102(24)：8466-71.)、通过构架(fr)的氨基酸置换的物理化学稳定性的提高(ewert s，honegger a，pluckthun a.，stability improvement of antibodies forextracellular and intracellular applications：cdr grafting to stableframeworks and structure-based framework engineering.，methods.2004oct.34(2)：184-99，review)。另外，作为实施igg抗体的fc区的氨基酸置换的技术，已知增强抗体依赖性细胞毒性(adcc)活性或补体依赖性细胞毒性(cdc)活性的技术(kim sj，park y，honghj.，antibody engineering for the development of the therapeutic antibodies.，mol cells.2005 aug 31；20(1)：17-29.review.)。进而，报道了不仅增强这种效应器功能，还提高抗体的血中半衰期的fc的氨基酸置换技术(hinton pr，xiong jm，johlfs mg，tangmt，keller s，tsurushita n.，an engineered human igg1 antibody with longer serumhalf-life.，j immunol.2006 jan 1；176(1)：346-56，ghetie v，popov s，borvak j，raduc，matesoi d，medesan c，ober rj，ward es.，increasing the serum persistence of anigg fragment by random mutagenesis.，nat biotechnol.1997 jul；15(7)：637-40.)。进而，还已知以改善抗体物性为目的的恒定区的各种氨基酸置换技术(wo09/41613)。195、另外，还已知人抗体的获得方法。例如，也可以通过如下方式得到人抗体，即，在体外(in vitro)，将人淋巴细胞用所需抗原或表达所需抗原的细胞敏化，使致敏淋巴细胞与人骨髓瘤细胞例如u266融合，得到具有与抗原的结合活性的所需人抗体(参照特公平1-59878)。另外，可以通过用抗原免疫具有人抗体基因的全部库(repertoire)的转基因动物，获得所需人抗体(参照wo93/12227、wo92/03918、wo94/02602、wo94/25585、wo96/34096、wo96/33735)。进而，还已知使用人抗体文库(1ibrary)，通过淘洗获得人抗体的技术。例如，可以通过噬菌体展示法，在噬菌体表面表达人抗体的可变区作为单链抗体(scfv)，选择与抗原结合的噬菌体。如果分析所选的噬菌体的基因，则可以确定编码与抗原结合的人抗体的可变区的dna序列。如果揭示与抗原结合的scfv的dna序列，则可以制备包含该序列的适当的表达载体并获得人抗体。这些方法已是公知的，可以参考wo92/01047、wo92/20791、wo93/06213、wo93/11236、wo93/19172、wo95/01438、wo95/15388。本公开中使用的抗体中，还包括这种人抗体。196、在一旦分离抗体基因并将其导入到适当的宿主中而制备抗体的情况下，可以使用适当的宿主与表达载体的组合。在使用真核细胞作为宿主的情况下，可以使用动物细胞、植物细胞、真菌细胞。作为动物细胞，已知：(1)哺乳类细胞，例如cho、cos、骨髓瘤、bhk(babyhamster kidney，幼仓鼠肾)、hela、vero；(2)两栖类细胞，例如非洲爪蟾卵母细胞；或(3)昆虫细胞，例如sf9，sf21，tn5等。作为植物细胞，已知来自烟草(nicotiana)属、例如烟草(nicotiana tabacum)的细胞，只要将其愈伤组织培养即可。作为真菌细胞，已知：酵母，例如酵母(saccharomyces)属，例如酿酒酵母(sacchromyces serevisiae)；丝状菌，例如曲霉(aspergillus)属，例如黑曲霉(aspergillus niger)等。在使用原核细胞的情况下，有使用细菌细胞的产生系统。作为细菌细胞，已知大肠杆菌(e.coli)、枯草杆菌。通过转化将目标抗体基因导入到这些细胞中，在体外培养被转化的细胞，由此得到抗体。197、进而，本公开中使用的抗体中包括抗体修饰物。例如，也可以使用与聚乙二醇(peg)或细胞毒性药剂等各种分子结合的抗体(farmaco.1999 aug 30；54(8)：497-516.，cancer j.2008 may-jun；14(3)：154-69.)。本公开中使用的抗体中，还包括这些抗体修饰物。这种抗体修饰物可以通过对抗体实施化学修饰而得到。这些方法已在本领域中确立。198、作为本公开中使用的抗体，可举出抗il-6受体抗体、抗il-6抗体、抗il-8抗体、抗磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3抗体、抗cd3抗体、抗cd20抗体、抗gpiib/iiia抗体、抗tnf抗体、抗cd25抗体、抗egfr抗体、抗her2/neu抗体、抗rsv抗体、抗cd33抗体、抗cd52抗体、抗ige抗体、抗cd137(4-1bb)抗体、抗c5抗体、抗vegf抗体、抗ang-2抗体、抗肌肉生长抑制素抗体、抗il-31受体抗体、抗axl抗体、抗cxcr4抗体、抗ctla-4抗体、因子ix与因子x的双特异性(bi-specific)抗体、抗pd-l1抗体、抗cea抗体、抗淀粉样蛋白β抗体、抗α-突触核蛋白抗体、抗vap-1抗体、抗rankl抗体、抗blys抗体、抗ccr4抗体等，但并不限定于此。199、作为本公开中使用的优选重塑人源化抗体，可举出抗il-6受体抗体、抗il-6抗体、抗il-8抗体、抗磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3抗体、抗cd3抗体、抗cd20抗体、抗her2/neu抗体、抗4-1bb(cd137)抗体、抗c5抗体、抗vegf抗体、抗ang-2抗体、抗肌肉生长抑制素抗体、抗il-31受体抗体、因子ix与因子x的双特异性抗体、抗pd-l1抗体、抗cea抗体、抗淀粉样蛋白β抗体、抗α-突触核蛋白抗体，作为进一步优选的抗体，可举出抗il-6受体抗体、抗il-8抗体、抗肌肉生长抑制素抗体、抗il-31受体抗体。200、作为本公开中使用的优选重塑人源化抗体，特别优选的是人源化抗il-6受体抗体(萨特利珠单抗、satralizumab(rg6168))、抗il-8抗体(本说明书记载的mab2)和抗肌肉生长抑制素抗体(rg6237)。201、mab2是专利第6266164所记载的抗il-8抗体，如以下a、b或c所述被特定。202、a抗il-8抗体包含：(a)含有序列号为67的氨基酸序列的hvr-h1、(b)含有序列号为73的氨基酸序列的hvr-h2、(c)含有序列号为74的氨基酸序列的hvr-h3、(d)含有序列号为70的氨基酸序列的hvr-l1、(e)含有序列号为75的氨基酸序列的hvr-l2、以及(f)含有序列号为76的氨基酸序列的hvr-l3。203、b抗il-8抗体包含：序列号为78的重链可变区和序列号为79的轻链可变区。204、c抗il-8抗体包含：含有序列号80或序列号81所述的氨基酸序列的重链和含有序列号82所述的氨基酸序列的轻链。205、在本公开中，“抗体”包括该抗体的生物类似物(biosimilar)。本公开中的“生物类似物”可以是具有与市售的抗体(也称为“对象产品”)相同的一级氨基酸序列的抗体，可以用不同的细胞或通过不同的制备、纯化或制剂化方法制备，是指与基于由以下导出的数据的对象产品类似的生物学制剂，即，(i)证实该抗体制剂与对象产品非常类似的分析研究、(ii)动物试验(包括毒性评价)、和/或(iii)对象产品被批准，准备使用，对于该制剂，在1个以上合适的使用条件下，对证实安全性、纯度和效力充分的一项或多项临床研究(包括免疫原性和药代动力学或药力学评价)。206、在本公开中，等电点低的抗体(低pi抗体)是指特别在天然中难以存在、具有低等电点的抗体。作为这种抗体的等电点，例如可举出3.0～8.0、优选5.0～7.5、进一步优选5.0～7.0、特别优选5.0～6.5，但并不限定于此。需要说明的是，天然的(或通常的)抗体通常被认为具有7.5～9.5范围的等电点。207、进而，作为本公开中使用的抗体，优选通过改变可暴露于抗体表面的氨基酸残基而降低抗体的pi的pi改变抗体。这种pi改变抗体是指将pi比改变前的抗体的pi降低1以上、优选2以上、进一步优选3以上的抗体。作为这种pi改变抗体，例如可举出：wo2009/041621所述的作为抗il-6受体抗体的萨特利珠单抗(sa237，本说明书的mab3)；为抗nr10人源化抗体，通过wo2009/072604的实施例12所述的方法制备的完全人源化ns22抗体等，但并不限定于此。208、作为可暴露在抗体表面的氨基酸残基，在h链可变区的情况下，可举出选自作为基于kabat编号的氨基酸残基的h1、h3、h5、h8、h10、h12、h13、h15、h16、h19、h23、h25、h26、h31、h39、h42、h43、h44、h46、h61、h62、h64、h65、h68、h711、h72、h73、h75、h76、h81、h82b、h83、h85、h86、h105、h108、10、h112中的氨基酸残基，但并不限定于此。另外，在l链可变区的情况下，可举出选自作为基于kabat编号的氨基酸残基的l1、l3、l7、l8、l9、l11、l12、l16、l17、l18、l20、l22、l24、l27、l38、l39、l41、l42、l43、l45、l46、l49、l53、l54、l55、l57、l60、l63、l65、l66、l68、l69、l70、l74、l76、l77、l79、l80、l81、l85、l100、l103、l105、l106、l107中的氨基酸残基，但并不限定于此。209、在本公开中，“改变、改造”是指将原氨基酸残基置换为其他氨基酸残基、使原氨基酸残基缺失、添加新氨基酸残基等，优选将原氨基酸残基置换为其他氨基酸残基。210、在氨基酸中，已知存在带电荷的氨基酸。通常而言，作为带正电荷的氨基酸(正电荷氨基酸)，已知赖氨酸(k)、精氨酸(r)、组氨酸(h)。作为带负电荷的氨基酸(负电荷氨基酸)，已知天冬氨酸(d)、谷氨酸(e)等。这些以外的氨基酸被已知是不具有电荷的氨基酸。211、在本公开中，作为改变后的氨基酸残基，优选适宜选自以下的(a)或(b)中任一组所含的氨基酸残基中，但并不特别限定于这些氨基酸。212、(a)谷氨酸(e)、天冬氨酸(d)213、(b)赖氨酸(k)、精氨酸(r)、组氨酸(h)214、另外，在改变前的氨基酸残基已经具有电荷的情况下，改变为不具有电荷的氨基酸残基也是优选的实施方式之一。215、即，作为本公开中的改变，可举出(1)从具有电荷的氨基酸向不具有电荷的氨基酸的置换，(2)从具有电荷的氨基酸向具有与该氨基酸相反的电荷的氨基酸的置换，(3)从不具有电荷的氨基酸向具有电荷的氨基酸的置换。216、等电点的值可以通过本领域技术人员公知的等电点电泳进行测定。另外，理论等电点的值可以使用基因和氨基酸序列分析软件(genetyx等)进行计算。217、改变氨基酸残基的电荷的抗体可以通过以下方式获得，即，改变编码抗体的核酸，将该核酸在宿主细胞中培养，从宿主细胞培养物中纯化抗体。在本公开中，“改变核酸”是指以成为与通过改变导入的氨基酸残基对应的密码子的方式改变核酸序列。更具体而言，是指以改变前的氨基酸残基的密码子成为通过改变导入的氨基酸残基的密码子的方式改变核酸的碱基序列。即，编码待改变的氨基酸残基的密码子被编码通过改变导入的氨基酸残基的密码子置换。这种核酸的改变可以使用本领域技术人员公知的技术，例如位点特异性诱变法、pcr突变导入法等适宜进行。218、在本公开中使用的含高浓度抗体溶液制剂中，抗体优选为至少一个氨基酸残基被组氨酸置换的抗体。219、用于抗体制剂的缓冲溶液220、在本公开的含蛋白质溶液制剂中使用的缓冲液，使用缓冲剂制备，该缓冲剂是维持溶液ph的物质。在本公开的含高浓度抗体溶液制剂中，溶液的ph优选为4～8，更优选为5.0～7.5，进一步优选为5.0～7.2，更进一步优选为5.5～7.0，更进一步优选为5.8～6.2。能够在本公开中使用的缓冲剂是可以调节该范围的ph、并且药学上可接受的缓冲剂。这种缓冲剂在溶液制剂领域中对于本领域技术人员而言是公知的，例如，可以使用：磷酸盐(钠或钾)、碳酸氢钠等无机盐；柠檬酸盐(钠或钾)、乙酸钠、琥珀酸钠等有机酸盐；或磷酸、碳酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、葡糖酸等酸类。进而，电可以使用：如tris类和mes、mops、hepes这样的good′s缓冲剂；组氨酸(例如盐酸组氨酸)、甘氨酸和缓冲剂的混合物(例如组氨酸-天冬氨酸、组氨酸-乙酸等)等。221、在本公开的含高浓度抗体溶液制剂中，缓冲液优选为组氨酸缓冲液或甘氨酸缓冲液，特别优选组氨酸缓冲液。缓冲液的浓度通常为1～500mm，优选为5～100mm，更优选为10～20mm。在使用组氨酸缓冲液的情况下，缓冲液优选含有5～25mm组氨酸，进一步优选含有10～20mm组氨酸。222、本公开的含高浓度抗体溶液制剂优选通过添加对作为有效成分的抗体适合的稳定剂被稳定化。本公开的“稳定的”含高浓度抗体溶液制剂在冷藏温度(2～8℃)下至少12个月、优选2年、进一步优选3年；或者在室温(22～28℃)下至少3个月、优选6个月、进一步优选1年没有观察到显著变化。例如，在5℃保存2年后的二聚体量及分解物量的总计为5.0％以下，优选为2％以下，进一步优选为1.5％以下，或者在25℃保存6个月后的二聚体量及分解物量的总计为5.0％以下，优选为2％以下，进一步优选为1.5％以下。223、本公开的制剂还可以含有表面活性剂。224、作为表面活性剂的典型例子，可举出：非离子表面活性剂，例如山梨糖醇酐单辛酸酯、山梨糖醇酐单月桂酸酯、山梨糖醇酐单棕榈酸酯等山梨糖醇酐脂肪酸酯；甘油单辛酸酯、甘油单肉豆蔻酸酯、甘油单硬脂酸酯等甘油脂肪酸酯；十甘油单硬脂酸酯、十甘油二硬脂酸酯、十甘油单亚油酸酯等聚甘油脂肪酸酯；聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单棕榈酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐三油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐三硬脂酸酯等聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯；聚氧乙烯山梨糖醇四硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇四油酸酯等聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯；聚氧乙烯甘油单硬脂酸酯等聚氧乙烯甘油脂肪酸酯；聚乙二醇二硬脂酸酯等聚乙二醇脂肪酸酯；聚氧乙烯月桂基醚等聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙烯聚氧丙烯二醇醚、聚氧乙烯聚氧丙烯丙基醚、聚氧乙烯聚氧丙烯十六烷基醚等聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚；聚氧乙烯壬基苯基醚等聚氧乙烯烷基苯基醚；聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯硬化蓖麻油(聚氧乙烯氢化蓖麻油)等聚氧乙烯硬化蓖麻油；聚氧乙烯山梨糖醇蜂蜡等聚氧乙烯蜂蜡衍生物；聚氧乙烯羊毛脂等聚氧乙烯羊毛脂衍生物；聚氧乙烯硬脂酸酰胺等聚氧乙烯脂肪酸酰胺等具有hlb6～18的物质；阴离子表面活性剂，例如十六烷基硫酸钠、月桂基硫酸钠、油基硫酸钠等具有碳原子数10～18的烷基的烷基硫酸盐；聚氧乙烯月桂基硫酸钠等环氧乙烷的平均加成摩尔数为2～4、烷基的碳原子数为10～18的聚氧乙烯烷基醚硫酸盐；月桂基磺基琥珀酸酯钠等烷基的碳原子数为8～18的烷基磺基琥珀酸酯盐；天然系表面活性剂，例如卵磷脂、甘油磷脂；神经鞘磷脂等神经鞘脂类；碳原子数12～18的脂肪酸的蔗糖脂肪酸酯等。在本公开的制剂中，可以将这些表面活性剂的一种或两种以上组合添加。225、优选的表面活性剂是聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯和聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚，特别优选的是聚山梨酯20、21、40、60、65、80、81、85和pluronic(注册商标)型表面活性剂，最优选的是聚山梨酯20、80和pluronic f-68(泊洛沙姆188；px188)。226、本公开的抗体制剂中所添加的表面活性剂的添加量通常为0.0001～10％(w/v)，优选为0.001～5％，进一步优选为0.005～3％。227、在本公开的制剂中，根据需要，可以适宜添加悬浮剂、溶解助剂、等渗剂、保存剂、防吸附剂、稀释剂、赋形剂、ph调节剂、镇痛剂、含硫还原剂、抗氧化剂等。228、作为悬浮剂的例子，可举出甲基纤维素、聚山梨酯80、羟乙基纤维素、阿拉伯树胶、黄芪胶粉末、羧甲基纤维素钠、聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯等。229、作为溶液助剂，可举出聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚山梨酯80、烟酸酰胺、聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚乙二醇、蓖麻油脂肪酸乙酯等。230、作为等渗剂，例如可举出氯化钠、氯化钾、氯化钙等。231、作为保存剂，例如可举出对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、山梨酸、苯酚、甲酚、氯甲酚等。232、作为防吸附剂，例如可举出人血清白蛋白、卵磷脂、葡聚糖、环氧乙烷-环氧丙烷共聚物、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚乙二醇等。233、作为含硫还原剂，例如可举出n-乙酰半胱氨酸、n-乙酰高半胱氨酸、硫辛酸、硫代二甘醇、硫代乙醇胺、硫代甘油、硫代山梨糖醇、硫代乙醇酸及其盐、硫代硫酸钠、谷胱甘肽、甲硫氨酸、碳原子数1～7的硫代烷酸等具有巯基的物质等。234、作为抗氧化剂，例如可举出赤藻糖酸、二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、α-生育酚、乙酸生育酚、l-抗坏血酸及其盐、l-抗坏血酸棕榈酸酯、l-抗坏血酸硬脂酸酯、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、没食子酸三戊酯、没食子酸丙酯或乙二胺四乙酸二钠(edta)、焦磷酸钠、偏磷酸钠等螯合剂。235、用途236、本公开的含抗体预充注射器溶液制剂通过皮下注射、静脉注射、肌肉注射等施用。作为皮下注射用，由于每次抗体施用量为大量，而存在注射液量的限制，因此本公开的制剂特别适合用于皮下注射。237、本公开的含抗体溶液制剂的渗透压比优选为约0.5～4，更优选为约0.7～2，进一步优选为约1。此处，渗透压比的基础为309mosm/kg。238、本公开的含抗体溶液制剂的粘度优选为约2～100mpa·s(帕斯卡秒)，更优选为约2～50mpa·s，进一步优选为2～30mpa·s，进一步优选为约4～50mpa·s，进一步优选为约6～50mpa·s。但是，此处测定的本公开的粘度是通过使用实施例3中所记载的ems粘度计的电磁旋转法、或者使用锥板型粘度计的旋转粘度计法(第15修正日本药典通用试验法2.53粘度测定法)在25℃测定的、向注射器主体内部填充之前的含抗体溶液的粘度。更具体而言，使用ems粘度计的电磁旋转法是指，向内径6.3mm的玻璃管中加入抗体溶液(180mg/ml)和直径2mm的铝球，以1000rpm的旋转速度在25℃测定粘度。抗体溶液的配方为20mm组氨酸、150mm精氨酸、天冬氨酸(适量)、0.5mg/ml泊洛沙姆188、ph6.0。为了防止试样吸附到铝球，铝球使用预先用二甲基二氯硅烷蒸气在干燥器中进行硅涂层处理的铝球。239、在一个实施方式中，本公开的抗体溶液制剂中，抗体浓度为100～300mg/ml，并且具有6～100mpa·s(帕斯卡秒)的粘度，优选抗体浓度为100～300mg/ml，并且具有2～30mpa·s(帕斯卡秒)的粘度。240、含有蛋白质的溶液的粘度大于200mpa·s(帕斯卡秒)时，优选大于100mpa·s时，进一步优选大于约50mpa·s时，进一步优选大于40mpa·s时，难以将药剂从注射器推出，进而从注射器的针取下针帽后，在短时间(10分钟以内)发生针堵塞的可能性高。即，本公开的含有蛋白质的溶液的粘度在没有添加锌的情况下为6～100mpa·s、优选为约6～30mpa·s、优选为8～50mpa·s、进一步优选为约20～50mpa·s时，本公开的针帽是必需的。241、即使蛋白质浓度相同，根据制剂中的抗体以外的成分的配方，有时粘度也会发生变化，随着粘度的上升，针堵塞的风险也会上升。242、作为封入本公开的预充注射器中的高浓度抗体溶液制剂的一个实施方式，可举出抗体浓度为100～300mg/ml、粘度为6～100mpa·s的溶液制剂；抗体浓度为100～300mg/ml、粘度为8～50mpa·s的溶液制剂；抗体浓度为100～300mg/ml、粘度为20～50mpa·s的溶液制剂；抗体浓度为100～300mg/ml、粘度为6～30mpa·s的溶液制剂；抗体浓度为120～250mg/ml、粘度为6～100mpa·s的溶液制剂；抗体浓度为120～250mg/ml、粘度为8～50mpa·s的溶液制剂；抗体浓度为120～250mg/ml、粘度为20～50mpa·s的溶液制剂；抗体浓度为120～250mg/ml、粘度为6～30mpa·s的溶液制剂；抗体浓度为150～200mg/ml、粘度为6～100mpa·s的溶液制剂；抗体浓度为150～200mg/ml、粘度为8～100mpa·s的溶液制剂；抗体浓度为150～200mg/ml、粘度为20～50mpa·s的溶液制剂；抗体浓度为150～200mg/ml、粘度为6～30mpa·s的溶液制剂，根据一个实施方式，抗体浓度和粘度是，在测定温度25℃下，20mm组氨酸、150mm精氨酸、天冬氨酸(适量)、0.5mg/ml泊洛沙姆188、ph6.0的配方液中的抗体溶液的抗体浓度和粘度。243、实施例244、通过以下实施例进一步详细说明本公开，但本公开的范围并不限定于此。245、[实施例1]246、实施例1：在严酷条件下的弹性体的锌溶出性247、评价针护罩的弹性体的锌溶出性。作为针护罩，使用常用的5种弹性体(表1)。将各弹性体在纵向上切割成2个而使用。向预先清洗的玻璃制的共栓瓶中，加入被切割的弹性体(10g)和20ml水(中性)、10mm磷酸溶液(酸性)或10mm氢氧化钠溶液(碱性)并塞住，用线夹固定塞，在90℃进行3天的孵育。将中性、酸性、碱性的提取液用5％硝酸稀释成25倍、50倍、100倍，充分混合。用icp-ms(icap q电感耦合等离子体质谱仪(inductively coupled plasmamass spectrometer)，thermo fisher scientific)测定提取的锌浓度。将icp-ms装置的结构、系统及分析参数记载于表2和表3中。根据1ppb、5ppb、20ppb、100ppb的锌的线性标准曲线的内插，确定提取液中的锌浓度。各浓度锌的标准液通过以下方式制备，即，将1000ppm锌的标准液(vhg labs pznn-100)用5％硝酸稀释成100倍，制备10ppm锌的储备溶液，将其用5％硝酸稀释。248、将测定结果记载于图1和表4中。249、来自弹性体的锌的溶出性根据提取液的种类而不同。弹性体a、弹性体b、弹性体d即使在使用中性、酸性、碱性中的任一种提取液的情况下，也几乎没有显示出锌的溶出。相反，弹性体c在使用酸性和碱性的提取液的情况下显示出更高的锌的溶出，弹性体e在使用酸性的提取液的情况下显示出更高的锌的溶出。250、[表1]251、<表1>实施例1中使用的弹性体252、253、[表2]254、<表2>实施例1中使用的icp-ms装置的结构255、256、[表3]257、<表3>实施例1中使用的icp-ms装置的系统及分析参数258、259、<表4>从切割的弹性体(10g)提取到20ml的提取液中的锌的浓度。提取液使用水(中性)、10mm磷酸溶液(酸性)或10mm氢氧化钠溶液(碱性)。提取条件为在90℃孵育3天。将不含弹性体的情况下进行提取液的孵育的物质作为对照260、[表4]261、262、[实施例2]263、实施例2：在接近于制剂保管条件的条件下的来自弹性体的锌的溶出速度264、使用聚异戊二烯系弹性体(实施例1中记载为弹性体c)。使用表5中所记载的9种配方溶液。作为配方溶液的条件，验证了在生物医药品的配方溶液中通常使用的代表性缓冲液(柠檬酸、磷酸、组氨酸)、ph条件(5.0、6.0、7.0)、稳定剂(精氨酸)、ph调节剂(盐酸(hcl)、氢氧化钠(naoh)、天冬氨酸)、表面活性剂(泊洛沙姆188)的影响。265、将通过以下方式得到的物质作为样品，即，向20ml小瓶(白色、硫处理、村濑硝子)中加入各配方溶液10ml和切割成4个的弹性体，用挡止器(stopper，f10-f6w、大协精工)塞住，盖上，在5℃孵育3、7、14天。将不加入弹性体而只加入配方溶液并与样品同样地进行孵育的物质作为对照。将样品和对照的制备图示于图2。用icp-ms(agilent 7700x，agilenttechnologies)测定孵育后的溶液中的金属离子浓度。定量是在根据调谐液(agilent5185-5959、1μg/l ce、co、li、mg、t1、y)中所含的金属离子的浓度和测定元素的理论响应比计算浓度的半定量模式下进行。将icp-ms装置的结构、系统及分析参数记载于表6和表7中。可以根据以下式求出弹性体的每表面积的各金属离子的溶出量(m金属(μg/mm2))。266、[数学式3]267、m金属(μg/mm2)＝(c样品-c对照)(ppm)x10-3x10(ml/弹性体)/700(mm2/弹性体)268、此处，c样品(ppm)、c对照(ppm)、10(ml/弹性体)、700(mm2/弹性体)分别为样品中的金属离子浓度、对照中的金属离子浓度、每1个弹性体的提取液的体积、被切割成4个后的每1个弹性体的大致表面积。269、将在5℃孵育14天时的各金属离子的溶出量(m金属(μg/mm2))示于表8。在所有配方溶液的条件下，未检测到除锌以外的金属离子的溶出。柠檬酸缓冲液(配方no.1)和磷酸缓冲液(配方no.2)显示出相同程度的锌溶出量，但组氨酸缓冲液(配方no.4)与柠檬酸缓冲液(配方no.1)和磷酸缓冲液(配方no.2)相比显示出约10倍的锌溶出量。ph对锌溶出量的影响在ph5.0至ph7.0的范围内不显著(配方no.3、配方no.4、配方no.5)。通过添加75mm的精氨酸抑制了锌的溶出(配方no.4、配方no.6)，但进一步添加精氨酸直至150mm时，几乎没有发现锌溶出量的变化(配方no.6、配方no.7)。代替hcl，使用天冬氨酸作为ph调节剂时，促进了锌的溶出(配方no.7、配方no.8)。添加泊洛沙姆188促进了锌的溶出，但其影响微小(配方no.8、配方no.9)。可知，在研究的配方溶液中，配方no.9(20mm组氨酸、150mm精氨酸、天冬氨酸(适量)、0.5mg/ml泊洛沙姆188、ph6.0)最容易溶出锌。270、接着，根据使用配方no.9(20mm组氨酸、150mm精氨酸、天冬氨酸(适量)、0.5mg/ml泊洛沙姆188、ph6.0)时的，在5℃下3、7、14天的锌溶出量(m锌(μg/mm2)、表9)，计算弹性体的每表面积5℃下的锌溶出速度(kext(μg/mm2/天)为0.0139(μg/mm2/天)(图3)。使用该溶出速度的值，假设针尖端部的截面积为0.06(mm2)、针尖端部的药液的体积为60(nl)，根据以下式求出针尖端部的药液在5℃下与弹性体接触2年时所设想的锌浓度(c锌max(mg/ml))为约10(mg/ml)。271、[数学式4]272、c锌max(mg/ml)＝0.0139(μg/mm2/天)x730(天)x0.06(mm2)/0.06(μl)≈10(mg/ml)273、考虑到所计算的该预期锌浓度，实施例3中的锌强化实验在0至10mg/ml的锌浓度下实施。274、[表5]275、<表5>实施例2中使用的配方溶液276、277、[表6]278、<表6>实施例2中使用的icp-ms装置的结构279、280、[表7]281、<表7>实施例2中使用的icp-ms装置的系统及分析参数282、283、<表8>在5℃下保管14天时的弹性体(聚异戊二烯系弹性体、表1所记载的弹性体c)的每表面积的金属离子溶出量(m金属(μg/mm2))284、[表8]285、286、<表9>在配方no.9(20mm组氨酸、150mm精氨酸、天冬氨酸(适量)、0.5mg/ml泊洛沙姆188、ph6.0)中，在5℃下保管3、7、14天时的弹性体(聚异戊二烯系弹性体、表1所记载的弹性体c)的每表面积的锌溶出量(m锌(μg/mm2))287、[表9]288、289、[实施例3]290、实施例3：锌对抗体溶液的粘度的影响291、为了阐明从针护罩的弹性体溶出的锌在针尖端部针对单克隆抗体(mab)溶液的物理化学影响，研究了锌对3种mab溶液的粘度的影响。使用在中外制药株式会社制造和纯化了的人源化igg mab1(igg1，托珠单抗(tocilizumab)，cas：375823-41-9)、mab2(igg1)、mab3(igg2，萨特利珠单抗，rg6168)。需要说明的是，mab2和mab3是smart技术抗体，但mab1没有应用smart技术。进而，mab3还应用了低pi化技术。292、使用ems粘度计(京都电子)在25℃通过电磁旋转法(ems法；electromagneticspinning method)测定各mab溶液(180mg/ml)的粘度。配方溶液选择表5的配方no.9(20mm组氨酸、150mm精氨酸、天冬氨酸(适量)、0.5mg/ml泊洛沙姆188、ph6.0)，锌浓度为0、2.5、5或10mg/ml(氯化锌浓度为0、5.2、10.4或20.8mg/ml)。ems粘度计由安装有一对永久磁铁的转子、无刷直流电动机、闪光灯、ccd摄像机以及温度调节器构成。在ems法中，向玻璃管中加入液体试样和铝球，利用通过洛伦兹力的力矩，使铝球旋转。液体试样的粘度可以根据使用闪光灯和ccd摄像机测定的铝球的旋转速度进行计算。向内径6.3mm的玻璃管中加入mab溶液和直径2mm的铝球，以1000rpm的旋转速度测定粘度。为了防止试样吸附到铝球，铝球使用预先用二甲基二氯硅烷蒸气在干燥器中进行硅涂层处理的铝球。293、与锌的反应性根据mab的种类而明显不同(表10、图4)。在mab1中，在0至10mg/ml的范围内通过添加锌仅观察到微小的粘度上升，而在mab2和mab3中，观察到锌引起的显著粘度上升。在mab2中，甚至在0.63mg/ml的锌浓度下也观察到明显的粘度上升(表11、图5)，在2.5mg/ml以上的锌浓度下，由于发生凝胶化，因此粘度超过了装置可测定的上限值(8000mpa·s)。图6示出由添加10mg/ml锌引起的mab2溶液的凝胶化的照片。在mab3中，通过添加10mg/ml锌，粘度增加了约27倍(表10)。294、在使用每表面积5℃下的锌溶出速度为0.0139μg/mm2/天的弹性体的情况下，针尖端部的在5℃经过2年后的锌浓度预期为约10mg/ml。但是，如上所述，在与锌的反应性高的mab2这样的抗体的带针预充注射器制剂的开发中，为了避免锌引起的急剧粘度上升所导致针堵塞的风险，需要将针尖端部的在5℃经过2年后的锌浓度抑制在0.63mg/ml以下。为此，作为针护罩需要选择每表面积5℃下的锌溶出速度为0.88ng/mm2/天(＝0.0139(μg/mm2/天)/10(mg/ml)×0.63(mg/ml)以下的弹性体。另外，在mab3这样的抗体的带针预充注射器制剂的开发中，为了避免锌引起的急剧粘度上升所导致针堵塞的风险，需要将针尖端部的在5℃经过2年后的锌浓度抑制在5mg/ml以下。为此，作为针护罩需要选择每表面积5℃下的锌溶出速度为7ng/mm2/天(＝0.0139(μg/mm2/天)/10(mg/ml)×0.63(mg/ml)以下的弹性体。295、<表10>在锌浓度为0、2.5、5、10mg/ml时，25℃下的各mab溶液(180mg/ml mab、20mm组氨酸、150mm精氨酸、天冬氨酸(适量)、0.5mg/ml泊洛沙姆188、ph6.0)的粘度296、[表10]297、298、<表11>在锌浓度为0、0.63、1.25mg/ml时，25℃下的mab2溶液(180mg/ml mab2、20mm组氨酸、150mm精氨酸、天冬氨酸(适量)、0.5mg/ml泊洛沙姆188、ph6.0)的粘度299、[表11]300、301、[实施例4]302、实施例4：保管后的堵塞评价303、向安装有低锌溶出性、即每表面积5℃下的锌溶出速度为0.88ng/mm2/天以下、或针尖端部的在5℃经过2年后的锌浓度为0.63mg/ml以下的针护罩的27g带针注射器(1ml规格)中，无菌性地填充未实施特别的改变技术的普通抗体和改变抗体(在cdr区具有1个以上组氨酸残基对的抗体，所述组氨酸残基对在3个残基内彼此相邻)的溶液(所需抗体：180mg/ml、组氨酸：20mmol/l、精氨酸：150mmol/l、天冬氨酸：适量、泊洛沙姆188：0.5mg/ml、ph6.0)0.9ml，用挡止器塞住，在特定条件保存下(在40℃下6个月、在25℃下12个月及在5℃下24个月)保管后，实施堵塞(clogging)评价。304、另外，作为对照，使用向安装有锌溶出性、即每表面积5℃下的锌溶出速度为0.0139ng/mm2/天以上、或针尖端部的在5℃经过2年后的锌浓度为10mg/ml以上的针护罩的27g带针注射器(1ml规格)中，同样地填充2种含抗体溶液0.9ml的部分。305、针堵塞(clogging)评价方法306、将各试样放置在自动绘图仪的规定位置，对预先固定在自动绘图仪的带注射针的注射器进行排出操作，在排出速度100mm/min的条件下测定柱塞挡止器上的负荷。关于针堵塞(clogging)的定义，将排出试样时无法排出的现象，或与通常的排出相比，负荷应力显示异常高值的现象判断为针堵塞(clogging)。307、评价结果308、将特定条件保存下(在40℃下6个月、在25℃下12个月、在5℃下24个月)的针堵塞(clogging)的发生在使用锌溶出性的针护罩的普通抗体和改变抗体进行比较时，确认到改变抗体下的堵塞(clogging)频率更高。另外，确认到通过使用低锌溶出性的针护罩，与使用锌溶出性的针护罩的情况相比，这种改变抗体的堵塞(clogging)频率降低。309、[实施例5]310、实施例5：mab3(igg2、萨特利珠单抗、rg6168)的预充注射器制剂311、基于实施例3所示的结果，为了mab3抗体的带针预充注射器制剂，作为针护罩，选择每表面积5℃下的锌溶出速度为7ng/mm2/天以下的弹性体。312、向27g带针注射器(1ml规格)中，填充含有萨特利珠单抗(基因重组)的水溶液(萨特利珠单抗(基因重组)：120mg/ml、组氨酸：20mmol/l、精氨酸：150mmol/l、天冬氨酸：适量，泊洛沙姆188：0.5mg/ml、ph6.0)1ml。针护罩的材料是实施例1的弹性体d。313、序列表314、<110> 中外制药株式会社315、<110> 豪夫迈·罗氏有限公司316、<120> 包含新改造型抗体的具备针护罩的带针预充注射器制剂317、<130> fa0001-21141318、<150> jp 2020-127605319、<151> 2020-07-28320、<160> 11321、<210> 67322、<211> 5323、<212> prt324、<213> 人工序列(artificial sequence)325、<220>326、<223> ws4的hvr-h1327、<400> 67328、asp tyr tyr leu ser329、1 5330、<210> 73331、<211> 19332、<212> prt333、<213> 人工序列(artificial sequence)334、<220>335、<223> h1009的hvr-h2336、<400> 73337、leu ile arg asn lys asp asn tyr his thr pro glu tyr ser ala ser338、1 5 10 15339、val lys gly340、<210> 74341、<211> 11342、<212> prt343、<213> 人工序列(artificial sequence)344、<220>345、<223> h1009的hvr-h3346、<400> 74347、glu asn his arg tyr asp val glu leu ala tyr348、1 5 10349、<210> 70350、<211> 11351、<212> prt352、<213> 人工序列(artificial sequence)353、<220>354、<223> ws4的hvr-l1355、<400> 70356、arg ala ser glu ile ile tyr ser tyr leu ala357、1 5 10358、<210> 75359、<211> 7360、<212> prt361、<213> 人工序列(artificial sequence)362、<220>363、<223> l395的hvr-l2364、<400> 75365、lys ala lys thr his ala asp366、1 5367、<210> 76368、<211> 9369、<212> prt370、<213> 人工序列(artificial sequence)371、<220>372、<223> l395的hvr-l3373、<400> 76374、lys his his phe gly phe pro arg thr375、1 5376、<210> 78377、<211> 122378、<212> prt379、<213> 人工序列(artificial sequence)380、<220>381、<223> h1009的重链可变区382、<400> 78383、gln val gln leu val glu ser gly gly gly leu val gln pro gly gly384、1 5 10 15385、ser leu arg leu ser cys ala ala ser gly phe thr phe ser asp tyr386、 20 25 30387、tyr leu ser trp val arg gln ala pro gly lys gly leu glu trp val388、 35 40 45389、gly leu ile arg asn lys asp asn tyr his thr pro glu tyr ser ala390、 50 55 60391、ser val lys gly arg phe thr ile ser arg asp asp ser lys asn ser392、65 70 75 80393、leu tyr leu thr met ser asp leu lys thr glu asp thr ala val tyr394、 85 90 95395、tyr cys ala arg glu asn his arg tyr asp val glu leu ala tyr trp396、 100 105 110397、gly gln gly thr leu val thr val ser ser398、 115 120399、<210> 79400、<211> 107401、<212> prt402、<213> 人工序列(artificial sequence)403、<220>404、<223> l395的轻链可变区405、<400> 79406、asp ile gln met thr gln ser pro ser ser leu ser ala ser val gly407、1 5 10 15408、asp arg val thr ile thr cys arg ala ser glu ile ile tyr ser tyr409、 20 25 30410、leu ala trp tyr gln gln lys pro gly lys ala pro lys leu leu ile411、 35 40 45412、tyr lys ala lys thr his ala asp gly val pro ser arg phe ser gly413、 50 55 60414、ser gly ser gly thr asp phe thr phe thr ile ser ser leu gln pro415、65 70 75 80416、glu asp ile ala thr tyr tyr cys lys his his phe gly phe pro arg417、 85 90 95418、thr phe gly gln gly thr lys val glu ile lys419、 100 105420、<210> 80421、<211> 450422、<212> prt423、<213> 人工序列(artificial sequence)424、<220>425、<223> h1009-f1974m426、<400> 80427、gln val gln leu val glu ser gly gly gly leu val gln pro gly gly428、1 5 10 15429、ser leu arg leu ser cys ala ala ser gly phe thr phe ser asp tyr430、 20 25 30431、tyr leu ser trp val arg gln ala pro gly lys gly leu glu trp val432、 35 40 45433、gly leu ile arg asn lys asp asn tyr his thr pro glu tyr ser ala434、 50 55 60435、ser val lys gly 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