抗-HLA-DQ2.5抗体及其在治疗乳糜泻中的用途的制作方法

本发明涉及抗hla-dq2.5抗体及其在治疗乳糜泻中的用途。

背景技术：

1、乳糜泻是一种自身免疫性病症，其中摄入谷蛋白对遗传敏感患者的小肠造成损害(npl 1至5)。约1％的西方人群，即美国和欧盟的800万人被认为患有乳糜泻；然而，自从自20世纪40年代认识该疾病以来，尚未取得显著的治疗进展。

2、属于主要组织相容性复合体(mhc)ii类的人白细胞抗原(hla)包括hla-dr、hla-dp和hla-dq分子，如hla-dq2.5同工型(下文称为“hla-dq2.5”)，其在细胞表面形成由α和β链组成的异二聚体。大多数(＞90％)的乳糜泻患者具有hla-dq2.5单倍型等位基因(npl 6)。据认为，该同工型对谷蛋白肽具有更强的亲和力。与其它同工型一样，hla-dq2.5将源自外源的经加工的抗原呈递给t细胞上的t细胞受体(tcr)。在乳糜泻患者中消化富含谷蛋白的食物(例如面包)的结果是，形成免疫原性的谷蛋白肽(例如麦醇溶蛋白肽)(npl 2)。该肽通过小肠上皮运输到固有层中，并通过组织转谷氨酰胺酶如转谷氨酰胺酶2(tg2)脱酰胺。脱酰胺的麦醇溶蛋白肽由抗原呈递细胞(apc)加工，所述抗原呈递细胞将它们负载在hla-dq2.5上。负载的肽被呈递至hla-dq2.5限制性t细胞，并激活先天和适应性免疫应答。这引起小肠粘膜的炎性损伤和包括各种类型的胃肠道紊乱、营养缺乏和全身症状的症状(npl8、9和10)。据报道，抗hla dq中和抗体抑制来自乳糜泻患者的t细胞的谷蛋白肽依赖性活化。(npl7)

3、目前可行的乳糜泻的治疗是终生坚持无谷蛋白饮食(gfd)。然而，实际上，即使用gfd也难以完全消除谷蛋白暴露。这些患者的可耐受谷蛋白剂量仅为约10至50mg/天(npl11)。在gfd生产中可广泛发生交叉污染，即使在对gfd顺从性好的患者中，微量的谷蛋白也会引起乳糜泻症状。在存在这种无意的谷蛋白暴露风险的情况下，需要对gfd进行辅助治疗。

4、引文列表

5、非专利文献

6、[npl 1]n engl j med 2007；357:1731-1743

7、[npl 2]j biomed sci.2012；19(1):88

8、[npl 3]n engl j med 2003；348:2517-2524

9、[npl 4]gut 2003；52:960-965

10、[npl 5]dig dis sci 2004；49:1479-1484

11、[npl 6]gastroenterology 2011；141:610-620

12、[npl 7]gut 2005；54:1217-1223

13、[npl 8]gastroenterology 2014；146:1649-58

14、[npl 9]nutrients 2013oct 5(10):3975-3992

15、[npl10]j clin invest.2007；117(1):41-49

16、[npl11]am j clin nutr 2007；85:160-6

技术实现思路

0、发明概述

1、技术问题

2、在上述需要辅助疗法的情况下，本发明提供抗hla-dq2.5抗原结合分子。

3、解决问题的方案

4、本发明的抗原结合分子已被改变并且可以结合两种或更多种由hla-dq2.5和谷蛋白肽形成的复合物。

5、更具体地，本发明提供以下内容：

6、[1]多特异性抗原结合分子，其包含：

7、(i)第一抗原结合部分，其具有对以与谷蛋白肽的复合物形式的hla-dq2.5的结合活性；和

8、(ii)第二抗原结合部分，其具有对以与谷蛋白肽的复合物形式的hla-dq2.5的结合活性；

9、其中所述抗原结合分子结合两种或更多种hla-dq2.5和谷蛋白肽的复合物，

10、其中由所述第一抗原结合部分结合的复合物中的至少一种谷蛋白肽不同于由所述第二抗原结合部分结合的复合物中的至少一种谷蛋白肽；和

11、其中所述抗原结合分子对hla-dq2.5阳性pbmc b细胞和表达hla-dq2.5的ba/f3细胞之一或两者实质上没有结合活性，

12、其中所述抗原结合分子是人源化的，并且

13、其中所述多特异性抗原结合分子中的第一抗原结合部分和/或第二抗原结合部分的重链和/或轻链中的一个或多个氨基酸被改变。

14、[1a][1]所述的多特异性抗原结合分子，其中，所述抗原结合分子实质上不具有对表达hla-dq2.2的ba/f3细胞的结合活性。

15、[1-1][1]或[1a]所述的多特异性抗原结合分子，其中所述多特异性抗原结合分子中的第一抗原结合部分和/或第二抗原结合部分的重链和/或轻链中的一个或多个氨基酸被置换。

16、[1-2][1-1]所述的多特异性抗原结合分子，其包含重链可变区中的至少一个氨基酸置换；重链恒定区中的至少一个氨基酸置换；轻链可变区中的至少一个氨基酸置换；和轻链恒定区中的至少一个氨基酸置换。

17、[2][1]至[1-2]中任一项所述的多特异性抗原结合分子，其中所述谷蛋白肽是与乳糜泻相关的免疫显性肽。

18、[3][1]至[2]中任一项所述的多特异性抗原结合分子，其中所述谷蛋白肽选自由以下各项组成的组：33聚体麦醇溶蛋白肽，α1麦醇溶蛋白肽，α2麦醇溶蛋白肽，γ1麦醇溶蛋白肽，γ2麦醇溶蛋白肽，ω1麦醇溶蛋白肽，ω2麦醇溶蛋白肽，bc大麦醇溶蛋白肽，α3麦醇溶蛋白肽，α1b麦醇溶蛋白肽，γ4a麦醇溶蛋白肽，γ4b麦醇溶蛋白肽，燕麦蛋白1肽，燕麦蛋白2肽，燕麦蛋白3肽，大麦醇溶蛋白1肽，大麦醇溶蛋白2肽，裸麦醇溶蛋白1肽，裸麦醇溶蛋白2肽和26聚体麦醇溶蛋白肽。

19、[3-1][1]至[2]中任一项所述的多特异性抗原结合分子，其中，所述谷蛋白肽为以下各项中的一种、两种、三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种、十种、十一种、十二种、13种、14种、15种、16种、17种、18种、19种或全部：33聚体麦醇溶蛋白肽，α1麦醇溶蛋白肽，α2麦醇溶蛋白肽，γ1麦醇溶蛋白肽，γ2麦醇溶蛋白肽，ω1麦醇溶蛋白肽，ω2麦醇溶蛋白肽，bc大麦醇溶蛋白肽，α3麦醇溶蛋白肽，α1b麦醇溶蛋白肽，γ4a麦醇溶蛋白肽，γ4b麦醇溶蛋白肽，燕麦蛋白1肽，燕麦蛋白2肽，燕麦蛋白3肽，大麦醇溶蛋白1肽，大麦醇溶蛋白2肽，裸麦醇溶蛋白1肽，裸麦醇溶蛋白2肽和26聚体麦醇溶蛋白肽。

20、[3-2][1]至[2]中任一项所述的多特异性抗原结合分子，其中所述谷蛋白肽选自由以下各项组成的组：33聚体麦醇溶蛋白肽，α1麦醇溶蛋白肽，α2麦醇溶蛋白肽，γ1麦醇溶蛋白肽，ω1麦醇溶蛋白肽，ω2麦醇溶蛋白肽，bc大麦醇溶蛋白肽，α3麦醇溶蛋白肽，α1b麦醇溶蛋白肽，γ4a麦醇溶蛋白肽，γ4b麦醇溶蛋白肽，燕麦蛋白1肽，燕麦蛋白2肽，燕麦蛋白3肽，大麦醇溶蛋白1肽，大麦醇溶蛋白2肽，裸麦醇溶蛋白1肽，裸麦醇溶蛋白2肽和26聚体麦醇溶蛋白肽。

21、[3-3][1]至[2]中任一项所述的多特异性抗原结合分子，其中，所述谷蛋白肽为以下各项中的一种、两种、三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种、十种、十一种、十二种、13种、14种、15种、16种、17种、18种或全部：33聚体麦醇溶蛋白肽，α1麦醇溶蛋白肽，α2麦醇溶蛋白肽，γ1麦醇溶蛋白肽，ω1麦醇溶蛋白肽，ω2麦醇溶蛋白肽，bc大麦醇溶蛋白肽，α3麦醇溶蛋白肽，α1b麦醇溶蛋白肽，γ4a麦醇溶蛋白肽，γ4b麦醇溶蛋白肽，燕麦蛋白1肽，燕麦蛋白2肽，燕麦蛋白3肽，大麦醇溶蛋白1肽，大麦醇溶蛋白2肽，裸麦醇溶蛋白1肽，裸麦醇溶蛋白2肽和26聚体麦醇溶蛋白肽。

22、[4][1]至[3-3]中任一项所述的多特异性抗原结合分子，其对于以与非相关肽的复合物形式的hla-dq2.5实质上不具有结合活性，其中，所述非相关肽是选自由以下组成的组中的至少一种肽：clip肽、乙型肝炎病毒1肽、沙门氏菌肽、牛分枝杆菌肽和甲状腺过氧化物酶肽。

23、[4-1][1]至[3-3]中任一项所述的多特异性抗原结合分子，其对于以与非相关肽的复合物形式的hla-dq2.5实质上不具有结合活性，其中，所述非相关肽是以下各项中的全部：clip肽、乙型肝炎病毒1肽、沙门氏菌肽、牛分枝杆菌肽和甲状腺过氧化物酶肽。

24、[5][1]至[4-1]中任一项所述的多特异性抗原结合分子，其对hla-dp、hla-dr、hla-dq5.1、hla-dq6.3、hla-dq7.3、hla-dq7.5和hla-dq8实质上不具有结合活性。

25、[6][1]至[5]中任一项所述的多特异性抗原结合分子，其阻断(i)hla-dq2.5/谷蛋白肽复合物与hla-dq2.5/谷蛋白肽限制性cd4+t细胞之间的相互作用；和/或(ii)hla-dq2.2/谷蛋白肽复合物与hla-dq2.2/谷蛋白肽限制性cd4+t细胞之间的相互作用。

26、[6-2][6]所述的多特异性抗原结合分子，其中所述谷蛋白肽选自由以下各项组成的组：α1麦醇溶蛋白肽、α1b麦醇溶蛋白肽、α2麦醇溶蛋白肽、ω1麦醇溶蛋白肽、ω2麦醇溶蛋白肽、γ1麦醇溶蛋白肽、γ2麦醇溶蛋白肽、γ3麦醇溶蛋白肽、γ4a麦醇溶蛋白肽、γ4d麦醇溶蛋白肽和bc大麦醇溶蛋白肽。

27、[7][1]至[6-2]中任一项所述的多特异性抗原结合分子，其中，与所述人源化和改变之前相比，所述抗原结合分子与由hla-dq2.5与谷蛋白肽形成的复合物的结合活性增强。

28、[8][1]至[7]中任一项所述的多特异性抗原结合分子，其中与所述人源化和改变之前相比，所述抗原结合分子具有增强的针对谷蛋白肽的交叉反应性。

29、[8-1][8]所述的多特异性抗原结合分子，其中所述谷蛋白肽是ω2麦醇溶蛋白肽、bc大麦醇溶蛋白肽、γ1麦醇溶蛋白肽、γ2麦醇溶蛋白肽、γ4a麦醇溶蛋白肽和γ4d麦醇溶蛋白肽。

30、[9][1]至[8-1]中任一项所述的多特异性抗原结合分子，其中，所述抗原结合分子的重链和轻链中选自由下述(a)至(d)所示的氨基酸残基组组成的组的一组、两组、三组或全部氨基酸残基为相互静电排斥的氨基酸残基：

31、(a)重链恒定区(chl)中根据eu编号位置175处的氨基酸残基和轻链恒定区(cl)中根据kabat编号位置131处的氨基酸残基，

32、(b)ch1中根据eu编号位置175处的氨基酸残基，和cl中根据kabat编号位置160处的氨基酸残基，

33、(c)ch1中根据eu编号位置175处的氨基酸残基，以及cl中根据kabat编号位置131和160处的氨基酸残基，

34、(d)ch1中根据eu编号位置147和175处的氨基酸残基，以及cl中根据kabat编号位置131和160处的氨基酸残基。

35、[10][9]所述的多特异性抗原结合分子，其中，形成重链可变区和轻链可变区之间的界面的2个或更多个氨基酸残基是相互静电排斥的氨基酸残基。

36、[11][10]所述的多特异性抗原结合分子，其中所述相互静电排斥的氨基酸残基是选自由以下(a)和(b)的氨基酸残基组组成的组的一组或两组氨基酸残基：

37、(a)重链可变区中根据kabat编号位置39处的氨基酸残基和轻链可变区中根据kabat编号位置38处的氨基酸残基，

38、(b)重链可变区中根据kabat编号位置45处的氨基酸残基和轻链可变区中根据kabat编号位置44处的氨基酸残基。

39、[12][9]至[11]中任一项所述的多特异性抗原结合分子，其中，所述相互静电排斥的氨基酸残基选自包含在以下(x)或(y)的任意一组中的氨基酸残基：

40、(x)谷氨酸(e)、天冬氨酸(d)，

41、(y)赖氨酸(k)、精氨酸(r)、组氨酸(h)。

42、[13][9]至[12]中任一项所述的多特异性抗原结合分子，其还包含与天然人igg1fc结构域相比表现出对人fcγ受体的降低的结合亲和力的fc结构域。

43、[14][13]所述的多特异性抗原结合分子，其中所述fc结构域包含第235位的arg和第236位的arg，

44、其中所述氨基酸位置根据eu编号进行编号。

45、[15][13]或[14]所述的多特异性抗原结合分子，其中，所述fc结构域由能够稳定缔合的第一fc区亚基和第二fc区亚基构成。

46、[16][15]所述的多特异性抗原结合分子，其中，所述fc结构域包含以下(e1)或(e2)：

47、(e1)包含第349位的cys，第366位的ser，第368位的ala和第407位的val的第一fc区亚基，以及包含第354位的cys和第366位的trp的第二fc区；

48、(e2)包含第439位的glu的第一fc区亚基，和包含第356位的lys的第二fc区，

49、其中所述氨基酸位置根据eu编号进行编号。

50、[17][13]至[16]中任一项所述的多特异性抗原结合分子，其中，与天然的人igg1fc结构域相比，所述fc结构域对人fcrn进一步展示出更强的fcrn结合亲和力。

51、[18][16]所述的多特异性抗原结合分子，其中，所述第一和/或fc区亚基包含第428位的leu、第434位的ala、第438位的arg和第440位的glu，

52、其中所述氨基酸位置根据eu编号进行编号。

53、[19][1]至[8]中任一项所述的多特异性抗原结合分子，其中所述多特异性抗原结合分子包含以下(i)至(xii)的氨基酸残基中的一个或多个：

54、(i)重链恒定区中第175位(eu编号)的谷氨酸或赖氨酸；

55、(ii)重链恒定区中第147位(eu编号)的谷氨酸；

56、(iii)轻链恒定区第131位(kabat编号)的谷氨酸或赖氨酸；

57、(iv)轻链恒定区第160位(kabat编号)的谷氨酸或赖氨酸；

58、(v)重链恒定区第235位(eu编号)的精氨酸；

59、(vi)重链恒定区第236位(eu编号)的精氨酸；

60、(vii)重链恒定区第356位(eu编号)的赖氨酸；

61、(viii)重链恒定区第428位(eu编号)的亮氨酸；

62、(ix)重链恒定区第434位(eu编号)的丙氨酸；

63、(x)重链恒定区第438位(eu编号)的精氨酸；

64、(xi)重链恒定区第439位(eu编号)的谷氨酸；

65、(xii)重链恒定区第440位(eu编号)的谷氨酸。

66、[19-1][19]所述的多特异性抗原结合分子，其为双特异性抗体，其包含：

67、第一重链，其包含第175位(eu编号)的赖氨酸、第235位(eu编号)的精氨酸、第236位(eu编号)的精氨酸、第428位(eu编号)的亮氨酸、第434位(eu编号)的丙氨酸、第438位(eu编号)的精氨酸、第439位(eu编号)的谷氨酸和第440位(eu编号)的谷氨酸；

68、第一轻链，其包含第131位(kabat编号)的谷氨酸和第160位(kabat编号)的谷氨酸；

69、第二重链，其包含第147位(eu编号)的谷氨酸、第175位(eu编号)的谷氨酸、第235位(eu编号)的精氨酸、第236位(eu编号)的精氨酸、第356位(eu编号)的赖氨酸、第428位(eu编号)的亮氨酸、第434位(eu编号)的丙氨酸、第438位(eu编号)的精氨酸和第440位(eu编号)的谷氨酸；和

70、第二条轻链，其包含第131位(kabat编号)的赖氨酸和第160位(kabat编号)的赖氨酸。

71、[19-2][19-1]所述的多特异性抗原结合分子，其中：

72、所述第一重链还包含第419位(eu编号)的谷氨酸和第445位(eu编号)的脯氨酸，以及第446和447位(eu编号)的氨基酸缺失；和

73、所述第二重链还包含第196位(eu编号)的赖氨酸、第445位(eu编号)的脯氨酸以及第446和447位(eu编号)的氨基酸缺失。

74、[19-3][19-1]或[19-2]所述的多特异性抗原结合分子，其中：

75、所述第一重链还包含第16位(kabat编号)的甘氨酸，第32位(kabat编号)的丙氨酸，第61位(kabat编号)的赖氨酸，第35a位(kabat编号)的缬氨酸，第50位(kabat编号)的丙氨酸，第64位(kabat编号)的谷氨酸，第73位(kabat编号)的苏氨酸，第95位(kabat编号)的谷氨酸，和第102位(kabat编号)的缬氨酸；

76、第一轻链还包含第28位(kabat编号)的谷氨酸，第55位(kabat编号)的酪氨酸，第56位(kabat编号)的谷氨酸或酪氨酸，第92位(kabat编号)的谷氨酸，第94位(kabat编号)的缬氨酸，和第95a位(kabat编号)的丙氨酸；

77、第二重链还包含第28位(kabat编号)的谷氨酸、第30位(kabat编号)的丙氨酸或谷氨酸、第31位(kabat编号)的谷氨酸、第32位(kabat编号)的色氨酸、第34位(kabat编号)的苯丙氨酸、第35位(kabat编号)的甲硫氨酸、第35a位(kabat编号)的丝氨酸、第50位(kabat编号)的丝氨酸、第61位(kabat编号)的谷氨酸或甘氨酸、第64位(kabat编号)的谷氨酸，以及第65位(kabat编号)的谷氨酸；和

78、第二轻链还包含第25位(kabat编号)的苏氨酸、第54位(kabat编号)的赖氨酸、第56位(kabat编号)的谷氨酸、第67位(kabat编号)的亮氨酸、第79位(kabat编号)的谷氨酰胺，和第94位(kabat编号)的赖氨酸。

79、[19a][1]至[19-3]中任一项所述的多特异性抗原结合分子，其中，所述多特异性抗原结合分子对谷蛋白肽自身实质上不具有结合活性。

80、[20]多特异性抗原结合分子，其包含第一抗原结合部分和第二抗原结合部分；

81、其中所述第一抗原结合部分包含以下(a1)至(a3)中的任一项：

82、(a1)第一抗体可变区，其包含seq id no:129的互补决定区(cdr)1，seq id no:130的cdr2，seq id no:131的cdr3；以及第二抗体可变区，其包含seq id no:132的cdr1，seq id no:133的cdr2，seq id no:134的cdr3；

83、(a2)第一抗体可变区，其包含seq id no:164的互补决定区(cdr)1，seq id no:165的cdr2，seq id no:166的cdr3；以及第二抗体可变区，其包含seq id no:167的cdr1，seq id no:168的cdr2，seq id no:169的cdr3；和

84、(a3)与(a1)或(a2)中所述的第一抗体可变区具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％序列同一性的第一氨基酸序列，和与(a1)或(a2)中所述的第二抗体可变区具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％序列同一性的第二氨基酸序列。

85、[21][20]所述的多特异性抗原结合分子，

86、其中所述第二抗原结合部分包含以下(b1)至(b8)中的任一项：

87、(b1)第三抗体可变区，其包含seq id no:135的互补决定区(cdr)1，seq id no:136的cdr2，seq id no:137的cdr3；以及第四抗体可变区，其包含seq id no:138的cdr1，seq id no:139的cdr2，seq id no:140的cdr3；

88、(b2)第三抗体可变区，其包含seq id no:135的互补决定区(cdr)1，seq id no:136的cdr2，seq id no:137的cdr3；以及第四抗体可变区，其包含seq id no:141的cdr1，seq id no:142的cdr2，seq id no:143的cdr3；

89、(b3)第三抗体可变区，其包含seq id no:144的互补决定区(cdr)1，seq id no:145的cdr2，seq id no:146的cdr3；以及第四抗体可变区，其包含seq id no:141的cdr1，seq id no:142的cdr2，seq id no:143的cdr3；

90、(b4)第三抗体可变区，其包含seq id no:147的互补决定区(cdr)1，seq id no:148的cdr2，seq id no:149的cdr3；以及第四抗体可变区，其包含seq id no:150的cdr1，seq id no:151的cdr2，seq id no:152的cdr3；

91、(b5)第三抗体可变区，其包含seq id no:153的互补决定区(cdr)1，seq id no:154的cdr2，seq id no:155的cdr3；以及第四抗体可变区，其包含seq id no:150的cdr1，seq id no:151的cdr2，seq id no:152的cdr3；

92、(b6)第三抗体可变区，其包含seq id no:156的互补决定区(cdr)1，seq id no:157的cdr2，seq id no:158的cdr3；以及第四抗体可变区，其包含seq id no:150的cdr1，seq id no:151的cdr2，seq id no:152的cdr3；

93、(b7)第三抗体可变区，其包含seq id no:159的互补决定区(cdr)1，seq id no:160的cdr2，seq id no:161的cdr3；以及第四抗体可变区，其包含seq id no:141的cdr1，seq id no:142的cdr2，seq id no:143的cdr3；和

94、(b8)与(b1)至(b7)中任一项所述的第三抗体可变区具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％序列同一性的第三氨基酸序列，以及与(b1)至(b7)中任一项所述的第四抗体可变区具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％序列同一性的第四氨基酸序列。

95、[21-2]多特异性抗原结合分子，其包含第一抗原结合部分和第二抗原结合部分，

96、其中所述第二抗原结合部分包含以下(b1)至(b8)中的任一项：

97、(b1)第一抗体可变区，其包含seq id no:135的互补决定区(cdr)1，seq id no:136的cdr2，seq id no:137的cdr3；以及第二抗体可变区，其包含seq id no:138的cdr1，seq id no:139的cdr2，seq id no:140的cdr3；

98、(b2)第一抗体可变区，其包含seq id no:135的互补决定区(cdr)1，seq id no:136的cdr2，seq id no:137的cdr3；以及第二抗体可变区，其包含seq id no:141的cdr1，seq id no:142的cdr2，seq id no:143的cdr3；

99、(b3)第一抗体可变区，其包含seq id no:144的互补决定区(cdr)1，seq id no:145的cdr2，seq id no:146的cdr3；以及第二抗体可变区，其包含seq id no:141的cdr1，seq id no:142的cdr2，seq id no:143的cdr3；

100、(b4)第一抗体可变区，其包含seq id no:147的互补决定区(cdr)1，seq id no:148的cdr2，seq id no:149的cdr3；以及第二抗体可变区，其包含seq id no:150的cdr1，seq id no:151的cdr2，seq id no:152的cdr3；

101、(b5)第一抗体可变区，其包含seq id no:153的互补决定区(cdr)1，seq id no:154的cdr2，seq id no:155的cdr3；以及第二抗体可变区，其包含seq id no:150的cdr1，seq id no:151的cdr2，seq id no:152的cdr3；

102、(b6)第一抗体可变区，其包含seq id no:156的互补决定区(cdr)1，seq id no:157的cdr2，seq id no:158的cdr3；以及第二抗体可变区，其包含seq id no:150的cdr1，seq id no:151的cdr2，seq id no:152的cdr3；

103、(b7)第一抗体可变区，其包含seq id no:159的互补决定区(cdr)1，seq id no:160的cdr2，seq id no:161的cdr3；以及第二抗体可变区，其包含seq id no:141的cdr1，seq id no:142的cdr2，seq id no:143的cdr3；和

104、(b8)与(b1)至(b7)中任一项所述的第一抗体可变区具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％序列同一性的第一氨基酸序列，以及与(b1)至(b7)中任一项所述的第二抗体可变区具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％序列同一性的第二氨基酸序列。

105、[22]多特异性抗原结合分子，其包含第一抗原结合部分和第二抗原结合部分；

106、其中所述第一抗原结合部分包含以下(c1)至(c3)中的任一项：

107、(c1)第一抗体可变区，其包含seq id no:129的互补决定区(cdr)1，seq id no:130的cdr2，seq id no:131的cdr3；以及第二抗体可变区，其包含seq id no:132的cdr1，seq id no:133的cdr2，seq id no:134的cdr3；

108、(c2)第一抗体可变区，其包含seq id no:164的互补决定区(cdr)1，seq id no:165的cdr2，seq id no:166的cdr3；以及第二抗体可变区，其包含seq id no:167的cdr1，seq id no:168的cdr2，seq id no:169的cdr3；和

109、(c3)与(c1)或(c2)中所述的第一抗体可变区具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％序列同一性的第一氨基酸序列，和与(c1)或(c2)中所述的第二抗体可变区具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％序列同一性的第二氨基酸序列，

110、其中所述第二抗原结合部分包含以下(d1)至(d8)中的任一项：

111、(d1)第三抗体可变区，其包含seq id no:135的互补决定区(cdr)1，seq id no:136的cdr2，seq id no:137的cdr3；以及第四抗体可变区，其包含seq id no:138的cdr1，seq id no:139的cdr2，seq id no:140的cdr3；

112、(d2)第三抗体可变区，其包含seq id no:135的互补决定区(cdr)1，seq id no:136的cdr2，seq id no:137的cdr3；以及第四抗体可变区，其包含seq id no:141的cdr1，seq id no:142的cdr2，seq id no:143的cdr3；

113、(d3)第三抗体可变区，其包含seq id no:144的互补决定区(cdr)1，seq id no:145的cdr2，seq id no:146的cdr3；以及第四抗体可变区，其包含seq id no:141的cdr1，seq id no:142的cdr2，seq id no:143的cdr3；

114、(d4)第三抗体可变区，其包含seq id no:147的互补决定区(cdr)1，seq id no:148的cdr2，seq id no:149的cdr3；以及第四抗体可变区，其包含seq id no:150的cdr1，seq id no:151的cdr2，seq id no:152的cdr3；

115、(d5)第三抗体可变区，其包含seq id no:153的互补决定区(cdr)1，seq id no:154的cdr2，seq id no:155的cdr3；以及第四抗体可变区，其包含seq id no:150的cdr1，seq id no:151的cdr2，seq id no:152的cdr3；

116、(d6)第三抗体可变区，其包含seq id no:156的互补决定区(cdr)1，seq id no:157的cdr2，seq id no:158的cdr3；以及第四抗体可变区，其包含seq id no:150的cdr1，seq id no:151的cdr2，seq id no:152的cdr3；

117、(d7)第三抗体可变区，其包含seq id no:159的互补决定区(cdr)1，seq id no:160的cdr2，seq id no:161的cdr3；以及第四抗体可变区，其包含seq id no:141的cdr1，seq id no:142的cdr2，seq id no:143的cdr3；和

118、(d8)与(d1)至(d7)中任一项所述的第三抗体可变区具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％序列同一性的第三氨基酸序列，以及与(d1)至(d7)中任一项所述的第四抗体可变区具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％序列同一性的第四氨基酸序列。

119、[22-2]多特异性抗原结合，其包含含有第一和第二抗体可变区的第一抗原结合部分和含有第三和第四抗体可变区的第二抗原结合部分，其中所述多特异性抗原结合分子包含以下(1)至(15)的任一个：

120、(1)第一抗体可变区，其包括seq id no:129的互补决定区(cdr)1，seq id no:130的cdr2，seq id no:131的cdr3；第二抗体可变区，其包含seq id no:132的cdr1，seq idno:133的cdr2，seq id no:134的cdr3；第三抗体可变区，其包含seq id no:135的互补决定区(cdr)1，seq id no:136的cdr2，seq id no:137的cdr3；和第四抗体可变区，其包含seqid no:138的cdr1，seq id no:139的cdr2，seq id no:140的cdr3；

121、(2)第一抗体可变区，其包含seq id no:129的互补决定区(cdr)1，seq id no:130的cdr2，seq id no:131的cdr3；第二抗体可变区，其包含seq id no:132的cdr1，seq idno:133的cdr2，seq id no:134的cdr3；第三抗体可变区，其包含seq id no:135的互补决定区(cdr)1，seq id no:136的cdr2，seq id no:137的cdr3；和第四抗体可变区，其包含seqid no:141的cdr1，seq id no:142的cdr2，seq id no:143的cdr3；

122、(3)第一抗体可变区，其包含seq id no:129的互补决定区(cdr)1，seq id no:130的cdr2，seq id no:131的cdr3；第二抗体可变区，其包含seq id no:132的cdr1，seq idno:133的cdr2，seq id no:134的cdr3；第三抗体可变区，其包含seq id no:144的互补决定区(cdr)1，seq id no:145的cdr2，seq id no:146的cdr3；和第四抗体可变区，其包含seqid no:141的cdr1，seq id no:142的cdr2，seq id no:143的cdr3；

123、(4)第一抗体可变区，其包含seq id no:129的互补决定区(cdr)1，seq id no:130的cdr2，seq id no:131的cdr3；第二抗体可变区，其包含seq id no:132的cdr1，seq idno:133的cdr2，seq id no:134的cdr3；第三抗体可变区，其包含seq id no:147的互补决定区(cdr)1，seq id no:148的cdr2，seq id no:149的cdr3；和第四抗体可变区，其包含seqid no:150的cdr1，seq id no:151的cdr2，seq id no:152的cdr3；

124、(5)第一抗体可变区，其包含seq id no:129的互补决定区(cdr)1，seq id no:130的cdr2，seq id no:131的cdr3；第二抗体可变区，其包含seq id no:132的cdr1，seq idno:133的cdr2，seq id no:134的cdr3；第三抗体可变区，其包含seq id no:153的互补决定区(cdr)1，seq id no:154的cdr2，seq id no:155的cdr3；和第四抗体可变区，其包含seqid no:150的cdr1，seq id no:151的cdr2，seq id no:152的cdr3；

125、(6)第一抗体可变区，其包含seq id no:129的互补决定区(cdr)1，seq id no:130的cdr2，seq id no:131的cdr3；第二抗体可变区，其包含seq id no:132的cdr1，seq idno:133的cdr2，seq id no:134的cdr3；第三抗体可变区，其包含seq id no:156的互补决定区(cdr)1，seq id no:157的cdr2，seq id no:158的cdr3；和第四抗体可变区，其包含seqid no:150的cdr1，seq id no:151的cdr2，seq id no:152的cdr3；

126、(7)第一抗体可变区，其包含seq id no:129的互补决定区(cdr)1，seq id no:130的cdr2，seq id no:131的cdr3；第二抗体可变区，其包含seq id no:132的cdr1，seq idno:133的cdr2，seq id no:134的cdr3；第三抗体可变区，其包含seq id no:159的互补决定区(cdr)1，seq id no:160的cdr2，seq id no:161的cdr3；和第四抗体可变区，其包含seqid no:141的cdr1，seq id no:142的cdr2，seq id no:143的cdr3；和

127、(8)第一抗体可变区，其包含seq id no:164的互补决定区(cdr)1，seq id no:165的cdr2，seq id no:166的cdr3；第二抗体可变区，其包含seq id no:167的cdr1，seq idno:168的cdr2，seq id no:169的cdr3；第三抗体可变区，其包含seq id no:135的互补决定区(cdr)1，seq id no:136的cdr2，seq id no:137的cdr3；和第四抗体可变区，其包含seqid no:138的cdr1，seq id no:139的cdr2，seq id no:140的cdr3；

128、(9)第一抗体可变区，其包含seq id no:164的互补决定区(cdr)1，seq id no:165的cdr2，seq id no:166的cdr3；第二抗体可变区，其包含seq id no:167的cdr1，seq idno:168的cdr2，seq id no:169的cdr3；第三抗体可变区，其包含seq id no:135的互补决定区(cdr)1，seq id no:136的cdr2，seq id no:137的cdr3；和第四抗体可变区，其包含seqid no:141的cdr1，seq id no:142的cdr2，seq id no:143的cdr3；

129、(10)第一抗体可变区，其包含seq id no:164的互补决定区(cdr)1，seq id no:165的cdr2，seq id no:166的cdr3；第二抗体可变区，其包含seq id no:167的cdr1，seq idno:168的cdr2，seq id no:169的cdr3；第三抗体可变区，其包含seq id no:144的互补决定区(cdr)1，seq id no:145的cdr2，seq id no:146的cdr3；和第四抗体可变区，其包含seqid no:141的cdr1，seq id no:142的cdr2，seq id no:143的cdr3；

130、(11)第一抗体可变区，其包含seq id no:164的互补决定区(cdr)1，seq id no:165的cdr2，seq id no:166的cdr3；第二抗体可变区，其包含seq id no:167的cdr1，seq idno:168的cdr2，seq id no:169的cdr3；第三抗体可变区，其包含seq id no:147的互补决定区(cdr)1，seq id no:148的cdr2，seq id no:149的cdr3；和第四抗体可变区，其包含seqid no:150的cdr1，seq id no:151的cdr2，seq id no:152的cdr3；

131、(12)第一抗体可变区，其包括seq id no:164的互补决定区(cdr)1，seq id no:165的cdr2，seq id no:166的cdr3；第二抗体可变区，其包含seq id no:167的cdr1，seq idno:168的cdr2，seq id no:169的cdr3；第三抗体可变区，其包含seq id no:153的互补决定区(cdr)1，seq id no:154的cdr2，seq id no:155的cdr3；和第四抗体可变区，其包含seqid no:150的cdr1，seq id no:151的cdr2，seq id no:152的cdr3；

132、(13)第一抗体可变区，其包含seq id no:164的互补决定区(cdr)1，seq id no:165的cdr2，seq id no:166的cdr3；第二抗体可变区，其包含seq id no:167的cdr1，seq idno:168的cdr2，seq id no:169的cdr3；第三抗体可变区，其包含seq id no:156的互补决定区(cdr)1，seq id no:157的cdr2，seq id no:158的cdr3；和第四抗体可变区，其包含seqid no:150的cdr1，seq id no:151的cdr2，seq id no:152的cdr3；

133、(14)第一抗体可变区，其包含seq id no:164的互补决定区(cdr)1，seq id no:165的cdr2，seq id no:166的cdr3；第二抗体可变区，其包含seq id no:167的cdr1，seq idno:168的cdr2，seq id no:169的cdr3；第三抗体可变区，其包含seq id no:159的互补决定区(cdr)1，seq id no:160的cdr2，seq id no:161的cdr3；和第四抗体可变区，其包含seqid no:141的cdr1，seq id no:142的cdr2，seq id no:143的cdr3；和

134、(15)与(1)至(14)中任一项所述的第一抗体可变区具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％序列同一性的第一氨基酸序列；与(1)至(14)中任一项所述的第二抗体可变区具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％序列同一性的第二氨基酸序列；与(1)至(14)中任一项所述的第三抗体可变区具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％序列同一性的第三氨基酸序列；与(1)至(14)中任一项所述的第四抗体可变区具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％序列同一性的第四氨基酸序列。

135、[23][20]至[22-2]中任一项所述的多特异性抗原结合分子，其中，所述第一和/或第二抗原结合部分中包含的抗体可变区包含人抗体框架或人源化抗体框架。

136、[24]多特异性抗原结合分子，其包含第一抗原结合部分和第二抗原结合部分；

137、其中所述第一抗原结合部分包含以下(e1)至(e3)中的任一项：

138、(e1)包含seq id no:88的氨基酸序列的第一抗体可变区，和包含seq id no:90的氨基酸序列的第二抗体可变区；

139、(e2)包含seq id no:89的氨基酸序列的第一抗体可变区，和包含seq id no:91的氨基酸序列的第二抗体可变区；和

140、(e3)与(e1)或(e2)中所述的第一抗体可变区具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％序列同一性的第一氨基酸序列，和与(e1)或(e2)中所述的第二抗体可变区具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％序列同一性的第二氨基酸序列。

141、[25][24]所述的多特异性抗原结合分子，其中所述第二抗原结合部分包含以下(f1)至(f8)中的任一项：

142、(f1)包含seq id no:92的氨基酸序列的第三抗体可变区，和包含seq id no:98的氨基酸序列的第四抗体可变区；

143、(f2)包含seq id no:92的氨基酸序列的第三抗体可变区，和包含seq id no:99的氨基酸序列的第四抗体可变区；

144、(f3)包含seq id no:93的氨基酸序列的第三抗体可变区，和包含seq id no:99的氨基酸序列的第四抗体可变区；

145、(f4)包含seq id no:94的氨基酸序列的第三抗体可变区，和包含seq id no:100的氨基酸序列的第四抗体可变区；

146、(f5)包含seq id no:95的氨基酸序列的第三抗体可变区，和包含seq id no:100的氨基酸序列的第四抗体可变区；

147、(f6)包含seq id no:96的氨基酸序列的第三抗体可变区，和包含seq id no:100的氨基酸序列的第四抗体可变区；

148、(f7)包含seq id no:97的氨基酸序列的第三抗体可变区，和包含seq id no:99的氨基酸序列的第四抗体可变区；和

149、(f8)与(f1)至(f7)中任一项所述的第三抗体可变区具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％序列同一性的第三氨基酸序列，以及与(f1)至(f7)中任一项所述的第四抗体可变区具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％序列同一性的第四氨基酸序列。

150、[26]多特异性抗原结合分子，其包含第一抗原结合部分和第二抗原结合部分；

151、其中所述第一抗原结合部分包含以下(e1)至(e3)中的任一项：

152、(e1)包含seq id no:88的氨基酸序列的第一抗体可变区，和包含seq id no:90的氨基酸序列的第二抗体可变区；

153、(e2)包含seq id no:89的氨基酸序列的第一抗体可变区，和包含seq id no:91的氨基酸序列的第二抗体可变区；和

154、(e3)与(e1)或(e2)中所述的第一抗体可变区具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％序列同一性的第一氨基酸序列，和与(e1)或(e2)中所述的第二抗体可变区具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％序列同一性的第二氨基酸序列，和

155、其中所述第二抗原结合部分包含以下(f1)至(f8)中的任一项：

156、(f1)包含seq id no:92的氨基酸序列的第三抗体可变区，和包含seq id no:98的氨基酸序列的第四抗体可变区；

157、(f2)包含seq id no:92的氨基酸序列的第三抗体可变区，和包含seq id no:99的氨基酸序列的第四抗体可变区；

158、(f3)包含seq id no:93的氨基酸序列的第三抗体可变区，和包含seq id no:99的氨基酸序列的第四抗体可变区；

159、(f4)包含seq id no:94的氨基酸序列的第三抗体可变区，和包含seq id no:100的氨基酸序列的第四抗体可变区；

160、(f5)包含seq id no:95的氨基酸序列的第三抗体可变区，和包含seq id no:100的氨基酸序列的第四抗体可变区；

161、(f6)包含seq id no:96的氨基酸序列的第三抗体可变区，和包含seq id no:100的氨基酸序列的第四抗体可变区；

162、(f7)包含seq id no:97的氨基酸序列的第三抗体可变区，和包含seq id no:99的氨基酸序列的第四抗体可变区；和

163、(f8)与(f1)至(f7)中任一项所述的第三抗体可变区具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％序列同一性的第三氨基酸序列，以及与(f1)至(f7)中任一项所述的第四抗体可变区具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％序列同一性的第四氨基酸序列。

164、[26-2]多特异性抗原结合分子，其包含含有第一和第二抗体可变区的第一抗原结合部分和含有第三和第四抗体可变区的第二抗原结合部分，其中所述多特异性抗原结合分子包含以下(1)至(15)的任一个：

165、(1)包含seq id no:88的氨基酸序列的第一抗体可变区；包含seq id no:90的氨基酸序列的第二抗体可变区；包含seq id no:92的氨基酸序列的第三抗体可变区；和包含seq id no:98的氨基酸序列的第四抗体可变区；

166、(2)包含seq id no:88的氨基酸序列的第一抗体可变区；和包含seq id no:90的氨基酸序列的第二抗体可变区；包含seq id no:92的氨基酸序列的第三抗体可变区；和包含seq id no:99的氨基酸序列的第四抗体可变区；

167、(3)包含seq id no:88的氨基酸序列的第一抗体可变区；包含seq id no:90的氨基酸序列的第二抗体可变区；包含seq id no:93的氨基酸序列的第三抗体可变区；和包含seq id no:99的氨基酸序列的第四抗体可变区；

168、(4)包含seq id no:88的氨基酸序列的第一抗体可变区；包含seq id no:90的氨基酸序列的第二抗体可变区；包含seq id no:94的氨基酸序列的第三抗体可变区；和包含seq id no:100的氨基酸序列的第四抗体可变区；

169、(5)包含seq id no:88的氨基酸序列的第一抗体可变区；包含seq id no:90的氨基酸序列的第二抗体可变区；包含seq id no:95的氨基酸序列的第三抗体可变区；和包含seq id no:100的氨基酸序列的第四抗体可变区；

170、(6)包含seq id no:88的氨基酸序列的第一抗体可变区；包含seq id no:90的氨基酸序列的第二抗体可变区；包含seq id no:96的氨基酸序列的第三抗体可变区；包含seqid no:100的氨基酸序列的第四抗体可变区；

171、(7)包含seq id no:88的氨基酸序列的第一抗体可变区；包含seq id no:90的氨基酸序列的第二抗体可变区；包含seq id no:97的氨基酸序列的第三抗体可变区；和包含seq id no:99的氨基酸序列的第四抗体可变区；

172、(8)包含seq id no:89的氨基酸序列的第一抗体可变区；包含seq id no:91的氨基酸序列的第二抗体可变区；包含seq id no:92的氨基酸序列的第三抗体可变区；和包含seq id no:98的氨基酸序列的第四抗体可变区；

173、(9)包含seq id no:89的氨基酸序列的第一抗体可变区；和包含seq id no:91的氨基酸序列的第二抗体可变区；包含seq id no:92的氨基酸序列的第三抗体可变区；和包含seq id no:99的氨基酸序列的第四抗体可变区；

174、(10)包含seq id no:89的氨基酸序列的第一抗体可变区；包含seq id no:91的氨基酸序列的第二抗体可变区；包含seq id no:93的氨基酸序列的第三抗体可变区；和包含seq id no:99的氨基酸序列的第四抗体可变区；

175、(11)包含seq id no:89的氨基酸序列的第一抗体可变区；包含seq id no:91的氨基酸序列的第二抗体可变区；包含seq id no:94的氨基酸序列的第三抗体可变区；和包含seq id no:100的氨基酸序列的第四抗体可变区；

176、(12)包含seq id no:89的氨基酸序列的第一抗体可变区；包含seq id no:91的氨基酸序列的第二抗体可变区；包含seq id no:95的氨基酸序列的第三抗体可变区；和包含seq id no:100的氨基酸序列的第四抗体可变区；

177、(13)包含seq id no:89的氨基酸序列的第一抗体可变区；包含seq id no:91的氨基酸序列的第二抗体可变区；包含seq id no:96的氨基酸序列的第三抗体可变区；和包含seq id no:100的氨基酸序列的第四抗体可变区；

178、(14)包含seq id no:89的氨基酸序列的第一抗体可变区；包含seq id no:91的氨基酸序列的第二抗体可变区；包含seq id no:97的氨基酸序列的第三抗体可变区；和包含seq id no:99的氨基酸序列的第四抗体可变区；

179、(15)与(1)或(14)所述的第一抗体可变区具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％序列同一性的第一氨基酸序列；与(1)或(14)所述的第二抗体可变区具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％序列同一性的第二氨基酸序列；与(1)至(14)中任一项所述的第三抗体可变区具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％序列同一性的第三氨基酸序列；与(1)至(14)中任一项所述的第四抗体可变区具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％序列同一性的第四氨基酸序列。

180、[27]多特异性抗原结合分子，其包含选自由以下(a1)至(a3)组成的组的两条多肽链的组合：

181、(a1)包含seq id no:42的氨基酸序列的第一重链和包含seq id no:43的氨基酸序列的第一轻链；

182、(a2)包含seq id no:45的氨基酸序列的第一重链和包含seq id no:46的氨基酸序列的第一轻链；和

183、(a3)与(a1)或(a2)所述的第一重链序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％序列同一性的第一氨基酸序列，和与(a1)或(a2)所述的第一轻链序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％序列同一性的第二氨基酸序列。

184、[27-2]多特异性抗原结合分子，其包含选自由以下(a1)至(a3)组成的组的两条多肽链的组合：

185、(a1)包含seq id no:41的氨基酸序列的第一重链和包含seq id no:43的氨基酸序列的第一轻链；

186、(a2)包含seq id no:44的氨基酸序列的第一重链和包含seq id no:46的氨基酸序列的第一轻链；和

187、(a3)与(a1)或(a2)所述的第一重链序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％序列同一性的第一氨基酸序列，和与(a1)或(a2)所述的第一轻链序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％序列同一性的第二氨基酸序列。

188、[28][27]或[27-2]所述的多特异性抗原结合分子，其进一步包含选自由以下(b1)至(b8)组成的组的两条多肽链的组合：

189、(b1)包含seq id no:54的氨基酸序列的第二重链和包含seq id no:55的氨基酸序列的第二轻链；

190、(b2)包含seq id no:54的氨基酸序列的第二重链和包含seq id no:56的氨基酸序列的第二轻链；

191、(b3)包含seq id no:58的氨基酸序列的第二重链和包含seq id no:56的氨基酸序列的第二轻链；

192、(b4)包含seq id no:60的氨基酸序列的第二重链和包含seq id no:61的氨基酸序列的第二轻链；

193、(b5)包含seq id no:63的氨基酸序列的第二重链和包含seq id no:61的氨基酸序列的第二轻链；

194、(b6)包含seq id no:65的氨基酸序列的第二重链和包含seq id no:61的氨基酸序列的第二轻链；

195、(b7)包含seq id no:67的氨基酸序列的第二重链和包含seq id no:56的氨基酸序列的第二轻链；和

196、(b8)与(b1)至(b7)中任一项所述的第二重链序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％序列同一性的第三氨基酸序列，以及与(b1)至(b7)中任一项所述的第二轻链序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％序列同一性的第四氨基酸序列。

197、[28-2][27]或[27-2]所述的多特异性抗原结合分子，其进一步包含选自由以下(b1)至(b8)组成的组的两条多肽链的组合：

198、(b1)包含seq id no:53的氨基酸序列的第二重链和包含seq id no:55的氨基酸序列的第二轻链；

199、(b2)包含seq id no:53的氨基酸序列的第二重链和包含seq id no:56的氨基酸序列的第二轻链；

200、(b3)包含seq id no:57的氨基酸序列的第二重链和包含seq id no:56的氨基酸序列的第二轻链；

201、(b4)包含seq id no:59的氨基酸序列的第二重链和包含seq id no:61的氨基酸序列的第二轻链；

202、(b5)包含seq id no:62的氨基酸序列的第二重链和包含seq id no:61的氨基酸序列的第二轻链；

203、(b6)包含seq id no:64的氨基酸序列的第二重链和包含seq id no:61的氨基酸序列的第二轻链；

204、(b7)包含seq id no:66的氨基酸序列的第二重链和包含seq id no:56的氨基酸序列的第二轻链；和

205、(b8)与(b1)至(b7)中任一项所述的第二重链序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％序列同一性的第三氨基酸序列，以及与(b1)至(b7)中任一项所述的第二轻链序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％序列同一性的第四氨基酸序列。

206、[29]多特异性抗原结合分子，其包含选自由以下(1)至(15)组成的组的四条多肽链的组合：

207、(1)包含seq id no:42的氨基酸序列的第一重链，和包含seq id no:43的氨基酸序列的第一轻链，以及包含seq id no:54的氨基酸序列的第二重链，和包含seq id no:55的氨基酸序列的第二轻链；

208、(2)包含seq id no:42的氨基酸序列的第一重链，和包含seq id no:43的氨基酸序列的第一轻链，以及包含seq id no:54的氨基酸序列的第二重链，和包含seq id no:56的氨基酸序列的第二轻链；

209、(3)包含seq id no:42的氨基酸序列的第一重链，和包含seq id no:43的氨基酸序列的第一轻链，以及包含seq id no:58的氨基酸序列的第二重链，和包含seq id no:56的氨基酸序列的第二轻链；

210、(4)包含seq id no:42的氨基酸序列的第一重链，和包含seq id no:43的氨基酸序列的第一轻链，以及包含seq id no:60的氨基酸序列的第二重链，和包含seq id no:61的氨基酸序列的第二轻链；

211、(5)包含seq id no:42的氨基酸序列的第一重链，和包含seq id no:43的氨基酸序列的第一轻链，以及包含seq id no:63的氨基酸序列的第二重链，和包含seq id no:61的氨基酸序列的第二轻链；

212、(6)包含seq id no:45的氨基酸序列的第一重链，和包含seq id no:46的氨基酸序列的第一轻链，以及包含seq id no:54的氨基酸序列的第二重链，和包含seq id no:55的氨基酸序列的第二轻链；

213、(7)包含seq id no:45的氨基酸序列的第一重链，和包含seq id no:46的氨基酸序列的第一轻链，以及包含seq id no:65的氨基酸序列的第二重链，和包含seq id no:61的氨基酸序列的第二轻链；

214、(8)包含seq id no:45的氨基酸序列的第一重链，和包含seq id no:46的氨基酸序列的第一轻链，以及包含seq id no:54的氨基酸序列的第二重链，和包含seq id no:56的氨基酸序列的第二轻链；

215、(9)包含seq id no:45的氨基酸序列的第一重链，和包含seq id no:46的氨基酸序列的第一轻链，以及包含seq id no:58的氨基酸序列的第二重链，和包含seq id no:56的氨基酸序列的第二轻链；

216、(10)包含seq id no:45的氨基酸序列的第一重链，和包含seq id no:46的氨基酸序列的第一轻链，以及包含seq id no:67的氨基酸序列的第二重链，和包含seq id no:56的氨基酸序列的第二轻链；

217、(11)包含seq id no:42的氨基酸序列的第一重链，和包含seq id no:43的氨基酸序列的第一轻链，以及包含seq id no:65的氨基酸序列的第二重链，和包含seq id no:61的氨基酸序列的第二轻链；

218、(12)包含seq id no:42的氨基酸序列的第一重链，和包含seq id no:43的氨基酸序列的第一轻链，以及包含seq id no:67的氨基酸序列的第二重链，和包含seq id no:56的氨基酸序列的第二轻链；

219、(13)包含seq id no:45的氨基酸序列的第一重链，和包含seq id no:46的氨基酸序列的第一轻链，以及包含seq id no:63的氨基酸序列的第二重链，和包含seq id no:61的氨基酸序列的第二轻链；

220、(14)包含seq id no:45的氨基酸序列的第一重链，和包含seq id no:46的氨基酸序列的第一轻链，以及包含seq id no:60的氨基酸序列的第二重链，和包含seq id no:61的氨基酸序列的第二轻链；和

221、(15)与(1)至(14)中任一项所述的第一重链序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％序列同一性的第一氨基酸序列；与(1)至(14)中任一项所述的第一轻链序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％序列同一性的第二氨基酸序列；与(1)至(14)中任一项所述的第二重链序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％序列同一性的第三氨基酸序列；和与(1)至(14)中任一项所述的第二轻链序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％序列同一性的第四氨基酸序列。

222、[29-2]多特异性抗原结合分子，其包含选自由以下(1)至(15)组成的组的四条多肽链的组合：

223、(1)包含seq id no:41的氨基酸序列的第一重链，和包含seq id no:43的氨基酸序列的第一轻链，以及包含seq id no:53的氨基酸序列的第二重链，和包含seq id no:55的氨基酸序列的第二轻链；

224、(2)包含seq id no:41的氨基酸序列的第一重链，和包含seq id no:43的氨基酸序列的第一轻链，以及包含seq id no:53的氨基酸序列的第二重链，和包含seq id no:56的氨基酸序列的第二轻链；

225、(3)包含seq id no:41的氨基酸序列的第一重链，和包含seq id no:43的氨基酸序列的第一轻链，以及包含seq id no:57的氨基酸序列的第二重链，和包含seq id no:56的氨基酸序列的第二轻链；

226、(4)包含seq id no:41的氨基酸序列的第一重链，和包含seq id no:43的氨基酸序列的第一轻链，以及包含seq id no:59的氨基酸序列的第二重链，和包含seq id no:61的氨基酸序列的第二轻链；

227、(5)包含seq id no:41的氨基酸序列的第一重链，和包含seq id no:43的氨基酸序列的第一轻链，以及包含seq id no:62的氨基酸序列的第二重链，和包含seq id no:61的氨基酸序列的第二轻链；

228、(6)包含seq id no:44的氨基酸序列的第一重链，和包含seq id no:46的氨基酸序列的第一轻链，以及包含seq id no:53的氨基酸序列的第二重链，和包含seq id no:55的氨基酸序列的第二轻链；

229、(7)包含seq id no:44的氨基酸序列的第一重链，和包含seq id no:46的氨基酸序列的第一轻链，以及包含seq id no:64的氨基酸序列的第二重链，和包含seq id no:61的氨基酸序列的第二轻链；

230、(8)包含seq id no:44的氨基酸序列的第一重链，和包含seq id no:46的氨基酸序列的第一轻链，以及包含seq id no:53的氨基酸序列的第二重链，和包含seq id no:56的氨基酸序列的第二轻链；

231、(9)包含seq id no:44的氨基酸序列的第一重链，和包含seq id no:46的氨基酸序列的第一轻链，以及包含seq id no:57的氨基酸序列的第二重链，和包含seq id no:56的氨基酸序列的第二轻链；

232、(10)包含seq id no:44的氨基酸序列的第一重链，和包含seq id no:46的氨基酸序列的第一轻链，以及包含seq id no:66的氨基酸序列的第二重链，和包含seq id no:56的氨基酸序列的第二轻链；

233、(11)包含seq id no:41的氨基酸序列的第一重链，和包含seq id no:43的氨基酸序列的第一轻链，以及包含seq id no:64的氨基酸序列的第二重链，和包含seq id no:61的氨基酸序列的第二轻链；

234、(12)包含seq id no:41的氨基酸序列的第一重链，和包含seq id no:43的氨基酸序列的第一轻链，以及包含seq id no:66的氨基酸序列的第二重链，和包含seq id no:56的氨基酸序列的第二轻链；

235、(13)包含seq id no:44的氨基酸序列的第一重链，和包含seq id no:46的氨基酸序列的第一轻链，以及包含seq id no:62的氨基酸序列的第二重链，和包含seq id no:61的氨基酸序列的第二轻链；

236、(14)包含seq id no:44的氨基酸序列的第一重链，和包含seq id no:46的氨基酸序列的第一轻链，以及包含seq id no:59的氨基酸序列的第二重链，和包含seq id no:61的氨基酸序列的第二轻链；和

237、(15)与(1)至(14)中任一项所述的第一重链序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％序列同一性的第一氨基酸序列；与(1)至(14)中任一项所述的第一轻链序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％序列同一性的第二氨基酸序列；与(1)至(14)中任一项所述的第二重链序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％序列同一性的第三氨基酸序列；和与(1)至(14)中任一项所述的第二轻链序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％序列同一性的第四氨基酸序列。

238、[29a]以下(i)至(iii)中任一项的组合：

239、(i)含有[20]的(a1)至(a3)中任一项所述的序列的多特异性抗原结合分子，以及含有[21]的(b1)至(b8)中任一项所述的序列的多特异性抗原结合分子；

240、(ii)含有[24]的(e1)至(e3)中任一项所述的序列的多特异性抗原结合分子，以及含有[25]的(f1)至(f8)中任一项所述的序列的多特异性抗原结合分子；和

241、(iii)含有[27]或[27-2]的(a1)至(a3)中任一项所述的序列的多特异性抗原结合分子，以及含有[28]或[28-2]的(b1)至(b8)中任一项所述的序列的多特异性抗原结合分子。

242、[30]核酸，其编码[1]至[29]中任一项所述的多特异性抗原结合分子。

243、[31]载体，其包含[30]所述的核酸。

244、[32]细胞，其包含[30]所述的核酸或[31]所述的载体。

245、[33]制备多特异性抗原结合分子的方法，其包括培养[32]所述的细胞以便制备多特异性抗原结合分子。

246、[34][33]所述的方法，其还包括从所述细胞的培养物中回收所述多特异性抗原结合分子。

247、[35]药物组合物，其包含[1]至[29]中任一项所述的多特异性抗原结合分子或[29a]所述的组合，以及药学上可接受的载体。

248、[36][35]所述的组合物，其是用于治疗和/或预防乳糜泻的药物组合物。

249、[37][1]至[29]中任一项所述的多特异性抗原结合分子或[29a]所述的组合在制备药物中的用途。

250、[38][37]所述的用途，其中所述药物是用于治疗和/或预防乳糜泻的药物。

251、[39]治疗患有乳糜泻的个体的方法，其包括向所述个体施用有效量的[1]至[29]中任一项所述的多特异性抗原结合分子或[29a]所述的组合。

252、[40]用于治疗和/或预防乳糜泻的试剂盒，其至少包含[1]至[29]中任一项所述的多特异性抗原结合分子或[29a]所述的组合，以及使用说明。