作为单一疗法给药和施用非岩藻糖基化抗CTLA-4抗体的制作方法

本技术公开了作为单一疗法给药和施用非岩藻糖基化抗ctla-4抗体用于治疗癌症的方法。

背景技术：

1、免疫系统能够控制肿瘤发展并介导肿瘤消退。这需要产生和激活肿瘤抗原特异性t细胞。多种t细胞共刺激受体和t细胞负调节剂或共抑制受体协同作用以控制t细胞激活、增殖以及效应子功能的获得或丧失。最早且最佳表征的t细胞共刺激和共抑制分子包括cd28和ctla-4。rudd等人(2009)immunol.229:12。cd28通过与抗原呈递细胞上的b7-1和b7-2配体结合而向t细胞受体接合提供共刺激信号，而ctla-4提供下调t细胞增殖和功能的负信号。ctla-4(其也结合b7-1(cd80)和b7-2(cd86)配体，但亲和力高于cd28)通过细胞自主(或内在)和细胞非自主(或外在)两种途径充当t细胞功能的负调节剂。cd8+和cd4+t效应子(teff)功能的内在控制是由ctla-4的可诱导表面表达介导的，这是由于通过对抗细胞上b7配体的多价接合所致的t细胞激活以及t细胞增殖和细胞因子增殖的抑制。(2008)immunol.224:141。

2、抗ctla-4抗体在交联时在体外抑制t细胞功能。krummel和allison(1995)j.182:459；walunas等人(1994)immunity 1:405。组成性表达ctla-4的调节性t细胞(treg)以非细胞自主方式控制teff的功能。缺乏ctla-4的treg的抑制能力受损(wing等人(2008)science322:271)，并且阻断ctla-4与b7相互作用的抗体可以抑制treg功能(read等人192:295；quezada等人(2006)j.clin.invest.116:1935)。最近，还已表明teff可通过外在途径控制t细胞功能(corse和allison(2012)j.immunol.189:1123；wang等人(2012)j.immunol.189:1118)。treg和teff对t细胞功能的外在控制是通过ctla-4阳性细胞去除抗原呈递细胞上的b7配体从而限制它们的共刺激潜力的能力进行的。qureshi等人(2011)science 332:600；onishi等人(2008)(usa)105:10113。抗体对ctla-4/b7相互作用的阻断被认为通过干扰由ctla-4接合传递的负信号来促进teff激活；这种对t细胞激活和增殖的内在控制可以促进teff和treg两者增殖(krummel和allison(1995)j.med.182:459；quezada等人(2006)j.clin.invest.116:1935)。在采用动物模型的早期研究中，已表明抗体对ctla-4的阻断可加剧自身免疫。perrin等人(1996)j.157:1333；hurwitz等人(1997)j.neuroimmunol.73:57。通过扩展到肿瘤免疫，抗ctla-4使得已建立的肿瘤消退的能力提供了ctla-4阻断的治疗潜力的引人注目的例子。leach等人(1996)science 271:1734。

3、选择针对人ctla-4的人抗体(伊匹单抗和曲美木单抗)以抑制ctla-4-b7相互作用(keler等人(2003)j.immunol 171:6251；ribas等人(2007)oncologist 12:873)，并且已在对多种恶性肿瘤的多项临床试验中对其进行了测试。hoos等人(2010)semin.oncol.37:533；ascierto等人(2011)j.transl.med.9:196。伊匹单抗(其最初被批准用于治疗转移性黑色素瘤)此后已被批准用于在其他癌症中使用，并且正处于又其他癌症的临床试验中。hoos等人(2010)semin.oncol.37:533；hodi等人(2010)n.engl.j.med.363:711；pardoll(2012)nat.immunol.13(12):1129。在2011年，基于在先前治疗过的患有晚期黑色素瘤的患者的iii期试验中总存活期的改善，具有igg1恒定区的伊匹单抗在美国和欧盟被批准用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤。hodi等人(2010)n.engl.med.363:711。经常观察到肿瘤消退和疾病稳定，但是用这些抗体治疗已伴随能够影响多种器官系统的炎性浸润不良事件。

4、具有增强的抗体依赖性细胞毒性(adcc)活性的抗ctla-4抗体(诸如非岩藻糖基化抗ctla-4抗体)已被提议作为通过耗尽treg治疗癌症的治疗剂。国际专利申请公开号wo 14/089113。然而，由抗ctla-4抗体的非岩藻糖基化引入的增强的adcc活性也可能耗尽表达ctla-4的其他细胞(诸如抗肿瘤cd8+t细胞)。需要最大化抗肿瘤活性的给药和施用非岩藻糖基化抗ctla-4抗体(诸如非岩藻糖基化伊匹单抗)的方法。

技术实现思路

1、本发明提供了用非岩藻糖基化抗ctla-4抗体治疗癌症的方法，其中将所述抗体以以下平剂量每两周一次(q2w)或每四周一次(q4w)作为单一疗法施用：4mg、5mg、6mg、7mg、10mg、20mg、40mg、70mg、100mg或200mg。在一些实施方案中，施用是q2w，并且所述剂量是4mg、5mg、6mg、7mg或10mg。在其他实施方案中，施用是q4w，并且所述剂量是20mg、40mg、70mg、100mg或200mg。

2、在一个实施方案中，所述非岩藻糖基化抗ctla-4抗体分别包含seq id no:3-8的cdrh1、cdrh2、cdrh3、cdrl1、cdrl2和cdrl3序列。在另一个实施方案中，具有增强的adcc活性的所述非岩藻糖基化抗ctla-4抗体分别包含seq id no:9和10的vh和vl序列。在另一实施方案中，所述非岩藻糖基化抗ctla-4抗体是包含seq id no:11或12的hc序列和seq id no:13的lc序列的伊匹单抗。

3、在一个替代实施方案中，所述非岩藻糖基化抗ctla-4抗体分别包含seq id no:14-19的cdrh1、cdrh2、cdrh3、cdrl1、cdrl2和cdrl3序列。在另一个实施方案中，所述非岩藻糖基化抗ctla-4抗体分别包含seq id no:20和21的vh和vl序列。在另一实施方案中，所述非岩藻糖基化抗ctla-4抗体是包含seq id no:22或23的hc序列和seq id no:24的lc序列的曲美木单抗。

4、在各种实施方案中，上文概述的本发明的治疗癌症的方法用于治疗选自treg生物学在癌症生长中可能起重要作用的那些的癌症。这些癌症包括但不限于：非小细胞肺癌(nsclc)(鳞状和非鳞状)、胃癌、三阴性乳腺癌(tnbc)、结直肠癌(crc)、头颈部鳞状细胞癌(scchn)、胰腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌(mcrpc)和移行细胞癌(膀胱)(tcc)。在一些此类实施方案中，将非岩藻糖基化抗ctla-4抗体(诸如非岩藻糖基化伊匹单抗)以7mg、20mg、70mg或100mg的固定剂量施用。

5、在另一个实施方案中，上文概述的本发明的治疗癌症的方法用于在用抗pd-1抗体或抗pd-l1抗体治疗失败后治疗黑色素瘤患者，所述患者在本文中被称为“pd(l)1进展性黑色素瘤”(“pd(l)1-progressed melanoma”)患者。在一些此类实施方案中，将非岩藻糖基化抗ctla-4抗体(诸如非岩藻糖基化伊匹单抗)以4mg、5mg、6mg、7mg、10mg或20mg的固定剂量施用。在各种实施方案中，在前一轮疗法中的最后一剂抗pd-1抗体或抗pd-l1抗体后二至六周(例如，两周)开始单一疗法。在所选的实施方案中，q2w施用5mg至7mg，或者q6w施用20mg。

6、在另一方面，本发明提供了选自以下的固定剂量的非岩藻糖基化抗ctla-4抗体(诸如非岩藻糖基化伊匹单抗)在制造用于治疗癌症的药剂中的用途：4mg、5mg、6mg、7mg、10mg、20mg、40mg、70mg、100mg和200mg。在一些实施方案中，所述药剂以单位剂量形式(例如，小瓶、载药注射器和自动注射器)提供；和/或所述药剂与施用选自以下的固定剂量的说明书一起提供：4mg、5mg、6mg、7mg、10mg、20mg、40mg、70mg、100mg和200mg。

7、在另一方面，本发明提供了单位剂量的非岩藻糖基化抗ctla-4抗体，其中所述单位剂量选自4mg、5mg、6mg、7mg、10mg、20mg、40mg、70mg、100mg和200mg。在各种实施方案中，本发明的单位剂量在小瓶、载药注射器和自动注射器中提供。