苯并噻唑和喹啉衍生物及其用途的制作方法

本发明涉及具有作为α蛋白激酶1(alpk1)抑制剂的活性的苯并噻唑和喹啉衍生物及其用于治疗的方法。

背景技术：

1、α-激酶与常规蛋白激酶几乎没有序列相似性。已经鉴定了总共六个α激酶成员。这些包括α-蛋白激酶1(alpk1)、alpk2、alpk3、延长因子-2激酶(eef2k)和瞬时受体电位阳离子通道m6和m7(trpm6和trpm7)。参见ryazanov等人，《最新生物学(curr biol)》9:r43-45(1999)和ryazanov等人，《美国国家科学院院刊(proc natl acad sci usa)》94:4884-4889(1997)。

2、alpk1是一种胞质内丝氨酸苏氨酸蛋白激酶，其在通过traf-相互作用蛋白与叉头相关结构域(tifa)依赖性促炎核因子-κ-b(nfkb)信号传导活化对细菌的先天免疫应答中起重要作用。参见zimmermann等人《细胞报告(cell rep.)》20:2384-2395(2017)；milivojevic等人，《公共科学图书馆·病原体(plos pathog.)》13:e1006224-e1006224(2017)；和zhou等人，《自然(nature)》561:122-126(2018)。

3、alpk1信号传导的不适当活化与过度或不适当炎症相关的疾病和病症有关。例如，alpk1与单钠尿酸一水合物(msu)诱导的炎症和痛风有关。lee等人，《科技报告(sci.rep.)》6:25740-25740(2016)。在口腔鳞状细胞癌中，alpk1的升高表达也与淋巴结转移和肿瘤生长相关。chen等人，《美国病理学杂志(am j pathol)》189:190-199(2019)。另外，alpk1中的基因突变与螺腺瘤、螺腺癌、“视网膜营养不良、视神经水肿、脾肿大、无汗症和偏头痛”(“rosah”)综合征和“周期性发热、口疮性口炎、咽炎和腺炎”(“pfapa”)综合征有关。参见例如，rashid等人，《自然通讯(nature communications)》(2019)；williams等人，《医学遗传学(genetics in medicine)》21:2103-2115(2019)；和sangiorgi等人《欧洲人类遗传学杂志(eur.j.human genetics)》(2019)。

技术实现思路

1、本公开提供了作为alpk1激酶活性的抑制剂的本文所述的式i和ii化合物和式i和ii的子实施例，以及相关的组合物和方法。

2、在一些方面，本文提供了具有以下结构的式(i)化合物：

3、或其盐，

4、其中r1、r2、r3、r4、r5、r6和r7如本文所定义。

5、在一些实施例中，式(i)化合物由式(i-a)表示，

6、其中r1、r2、r3、r4、l1、r9、r10.1、r10.2、r10.3和r10.4如本文所定义。

7、在一些实施例中，式(i)化合物由式(i-b)表示，

8、其中r1、r2、r3、r4、l1、r9、r10.1、r10.2、r10.3和r10.4如本文所定义。

9、在一些实施例中，式(i)化合物由式(i-c)表示，

10、其中r1、r2、r3、r4、k、r9、r10.1、r10.2和r10.3如本文所定义。

11、在一些实施例中，式(i)化合物由式(i-d)表示，

12、其中r1、r2、r3和r4如上所述。

13、在一些方面，本文提供了具有以下结构的式(ii)化合物：

14、或其盐，

15、其中r11、r12、r13、r14、r15、r16和r17如本文所定义。

16、在一些实施例中，式(ii)化合物由式(ii-a)或(ii-b)表示，

17、

18、其中r11、r12、r13、r14、l11、r19、r20.1、r20.2、r20.3和r20.4如本文所定义。

19、在一些实施例中，式(ii)化合物由式(ii-c)或(ii-d)表示，

20、

21、其中r11、r12、r13、r14、l11、r19、r20.1、r20.2、r20.3和r20.4如本文所定义。

22、在一些实施例中，式(ii)化合物由式(ii-e)或(ii-f)表示，

23、

24、其中r11、r12、r13、r14、r20.1、r20.2和r20.3如本文所定义。

25、在实施例中，本公开提供了一种药物组合物，其包含如本文所述的式(i)或(ii)化合物或其子实施例，或其药学上可接受的盐。

26、在实施例中，本公开提供了一种用于抑制需要此类治疗的受试者的细胞或组织中的alpk1激酶活性的方法，该方法包含向受试者施用如本文所述的式(i)或(ii)化合物或其子实施例。

27、在实施例中，本公开提供了一种用于抑制或减少需要此类治疗的受试者的靶组织中的炎症的方法，该方法包含向受试者施用如本文所述的式(i)或(ii)化合物或其子实施例。

28、在实施例中，本公开提供了一种用于在需要此类疗法的受试者体内治疗以过度或不适当的alpk1依赖性促炎信号传导为特征的疾病、病症或病状的方法，该方法包含向受试者施用如本文所述的式(i)或(ii)化合物或其子实施例。

29、在实施例中，疾病、病症或病状选自系统性红斑狼疮(sle)、脓毒症、癌症、螺腺瘤、螺腺癌、“视网膜营养不良、视神经水肿、脾肿大、无汗症和偏头痛”(“rosah”)综合征和“周期性发热、口疮性口炎、咽炎和腺炎”(“pfapa”)综合征。

30、在实施例中，癌症选自肺癌、结肠癌和口腔鳞状细胞癌。

31、在实施例中，疾病或病症选自rosah和pfapa。

32、在实施例中，疾病或病症是系统性红斑狼疮(sle)。

33、在实施例中，疾病或病症是脓毒症。

34、在实施例中，疾病或病症是汗腺腺瘤或螺腺癌。

35、在实施例中，需要此类疗法或治疗的受试者是携带alpk1中的一个或多个基因突变的受试者。在实施例中，至少一个突变是alpk1活化突变。

1.一种具有以下结构的化合物：

2.根据权利要求1所述的化合物，其中：

3.根据权利要求2所述的化合物，其具有以下结构：

4.根据权利要求2至3中任一项所述的化合物，其中：

5.根据权利要求2至3所述的化合物，其中：

6.根据权利要求3至5中任一项所述的化合物，每个r10.1、r10.2、r10.3和r10.4独立地为氢、氧代或未取代的c1-c4烷基、-c(o)oh或-ch2oh。

7.根据权利要求3所述的化合物，其具有以下结构：

8.根据权利要求7所述的化合物，其中r1为氢、卤素、未取代的c1-c4烷基、未取代的c3-c6环烷基、-ocx3、-och2x、-ochx2或-or1a；且r1a为氢或未取代的c1-c4烷基。

9.根据权利要求8所述的化合物，其中r1为氢、甲基、乙基、-c≡ch、-c≡ch-ch3、-oh、-och3、-ochf2、-och2f、-ocf3、-f、-cl或-br。

10.根据权利要求7至9中任一项所述的化合物，其中r2为氢、-f、-cl或-br。

11.根据权利要求7所述的化合物，其中所述化合物为

12.根据权利要求7所述的化合物，其具有以下结构：

13.根据权利要求12所述的化合物，每个r3和r4独立地为-f、-cl、-br或甲基。

14.根据权利要求12所述的化合物，其中所述化合物为

15.根据权利要求3所述的化合物，其中r5为

16.根据权利要求1所述的化合物，其中：

17.根据权利要求16所述的化合物，其具有以下结构：

18.根据权利要求17所述的化合物，其中r9、r10.1、r10.2、r10.3和r10.4为氢。

19.根据权利要求17所述的化合物，其中r9为甲基、乙基、丙基、-c(o)nh2、

20.根据权利要求1所述的化合物，其中：

21.根据权利要求20所述的化合物，其具有以下结构：

22.根据权利要求21所述的化合物，其中每个r10.1、r10.2和r10.3独立地为氢、-c(o)oh、-c(o)och3、-nh2、-oh或-(ch2)oh。

23.根据权利要求22所述的化合物，其中r10.1独立地为氢、-c(o)oh、-c(o)och3、-nh2、-oh或-(ch2)oh，且r10.2和r10.3为氢。

24.根据权利要求1所述的化合物，其中r6和r7为氢，且r5为取代或未取代的吗啉基。

25.根据权利要求24所述的化合物，其具有以下结构：

26.根据权利要求1所述的化合物，其中：

27.根据权利要求26所述的化合物，其中：

28.根据权利要求2至27中任一项所述的化合物，其中r1为氢、卤素、未取代的c1-c4烷基、未取代的c3-c6环烷基、-ocx3、-och2x、-ochx2或-or1a；且r1a为氢或未取代的c1-c4烷基。

29.根据权利要求2至28中任一项所述的化合物，其中r1为氢、甲基、乙基、-c≡ch、-c≡ch-ch3、-oh、-och3、-ochf2、-och2f、-ocf3、-f、-cl或-br。

30.根据权利要求20至29中任一项所述的化合物，其中r1为-och3。

31.根据权利要求26至27中任一项所述的化合物，其中r1为-och3、环丙基或-br。

32.根据权利要求2至31中任一项所述的化合物，其中r2为氢或卤素。

33.根据权利要求2至32中任一项所述的化合物，其中每个r3和r4独立地为卤素或未取代的c1-c4烷基。

34.根据权利要求33所述的化合物，其中每个r3和r4独立地为-f、-cl或甲基。

35.根据权利要求2至34中任一项所述的化合物，其中所述化合物是表1中的化合物。

36.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为

37.一种具有以下结构的化合物：

38.根据权利要求37所述的化合物，其中：

39.根据权利要求38所述的化合物，其具有以下结构：

40.根据权利要求37所述的化合物，其中：

41.根据权利要求38所述的化合物，其具有以下结构：

42.根据权利要求39和41中任一项所述的化合物，其中：

43.根据权利要求39、41和42中任一项所述的化合物，其中r20.1、r20.2、r20.3和r20.4为氢。

44.根据权利要求37所述的化合物，其具有以下结构：

45.根据权利要求44所述的化合物，其中每个r20.1、r20.2和r20.3独立地为氢、-c(o)oh、-c(o)och3、-nh2、-oh或-(ch2)oh。

46.根据权利要求45所述的化合物，其中r20.1独立地为氢、-c(o)oh、-c(o)och3、-nh2、-oh或-(ch2)oh，且r20.2和r20.3为氢。

47.根据权利要求37至46中任一项所述的化合物，其中r11为氢、卤素、未取代的c2-c4炔基、未取代的c1-c4烷基、未取代的c3-c6烷基、-ocx'3、-och2x'、-ochx'2或-or11a；且r11a为氢或未取代的c1-c4烷基。

48.根据权利要求47所述的化合物，其中r11为氢、-och3或-br。

49.根据权利要求37至48中任一项所述的化合物，其中r12为氢、卤素或-or12a，且r12a为氢或未取代的c1-c4烷基。

50.根据权利要求49所述的化合物，其中r12为氢、-och3或卤素。

51.根据权利要求37至49中任一项所述的化合物，其中每个r13和r14独立地为氢、卤素或未取代的c1-c4烷基。

52.根据权利要求51所述的化合物，其中r13和r14为-f。

53.根据权利要求37至52中任一项所述的化合物，其中r18为氢或甲基。

54.根据权利要求37至53中任一项所述的化合物，其中所述化合物是表2中的化合物。

55.根据权利要求37所述的化合物，其中所述化合物为

56.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至55中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。

57.一种用于抑制需要此类疗法的受试者的细胞或组织中的alpk1激酶活性的方法，所述方法包含向所述受试者施用根据权利要求1至55中任一项所述的化合物。

58.一种用于抑制或减少需要此类治疗的受试者的靶组织中的炎症的方法，所述方法包含向所述受试者施用根据权利要求1至55中任一项所述的化合物。

59.一种用于在需要此类疗法的受试者体内治疗以过度或不适当的alpk1依赖性促炎信号传导为特征的疾病、病症或病状的方法，所述方法包含向所述受试者施用根据权利要求1至55中任一项所述的化合物。

60.根据权利要求59所述的方法，其中所述疾病、病症或病状选自系统性红斑狼疮(sle)、脓毒症、癌症、螺腺瘤、螺腺癌、“视网膜营养不良、视神经水肿、脾肿大、无汗症和偏头痛”(“rosah”)综合征和“周期性发热、口疮性口炎、咽炎和腺炎”(“pfapa”)综合征。

61.根据权利要求60所述的方法，其中所述癌症选自肺癌、结肠癌和口腔鳞状细胞癌。

62.根据权利要求60所述的方法，其中所述疾病或病症是rosah。

63.根据权利要求60所述的方法，其中所述疾病或病症是pfapa。

64.根据权利要求60所述的方法，其中所述疾病或病症是汗腺腺瘤或螺腺癌。

65.根据权利要求60所述的方法，其中所述疾病或病症是系统性红斑狼疮(sle)。

66.根据权利要求60所述的方法，其中所述疾病或病症是脓毒症。

67.根据权利要求59至66中任一项所述的方法，其中所述需要此类疗法的受试者是携带alpk1中的一个或多个基因突变的受试者。

68.一种用于抑制需要此类疗法的受试者的细胞或组织中的alpk1激酶活性的方法，所述方法包含向所述受试者施用根据权利要求1至55中任一项所述的化合物。

69.一种用于抑制或减少需要此类治疗的受试者的靶组织中的炎症的方法，所述方法包含向所述受试者施用根据权利要求7至14中任一项所述的化合物。

70.一种用于在需要此类疗法的受试者体内治疗以过度或不适当的alpk1依赖性促炎信号传导为特征的疾病、病症或病状的方法，所述方法包含向所述受试者施用根据权利要求7至14中任一项所述的化合物。

71.根据权利要求70所述的方法，其中所述疾病、病症或病状选自系统性红斑狼疮(sle)、脓毒症、癌症、螺腺瘤、螺腺癌、“视网膜营养不良、视神经水肿、脾肿大、无汗症和偏头痛”(“rosah”)综合征和“周期性发热、口疮性口炎、咽炎和腺炎”(“pfapa”)综合征。

72.根据权利要求71所述的方法，其中所述癌症选自肺癌、结肠癌和口腔鳞状细胞癌。

73.根据权利要求71所述的方法，其中所述疾病或病症是rosah。

74.根据权利要求71所述的方法，其中所述疾病或病症是pfapa。

75.根据权利要求71所述的方法，其中所述疾病或病症是汗腺腺瘤或螺腺癌。

76.根据权利要求71所述的方法，其中所述疾病或病症是系统性红斑狼疮(sle)。

77.根据权利要求71所述的方法，其中所述疾病或病症是脓毒症。

78.根据权利要求70至77中任一项所述的方法，其中所述需要此类疗法的受试者是携带alpk1中的一个或多个基因突变的受试者。