[11C]标记非环式类视黄醇、中枢神经系统激活剂和它们的制造方法与流程

本发明涉及[11c]标记非环式类视黄醇、中枢神经系统激活剂和它们的制造方法。本发明的[11c]标记非环式类视黄醇由于具有脑内转移性，因此可以适当作为用于研究非环式类视黄醇的脑内动态的pet探针使用。另外，本发明的中枢神经系统激活剂含有本发明的[11c]标记非环式类视黄醇的非标记物即非环式类视黄醇，具有脑内转移而激活中枢神经系统的效果。因此，可以用作中枢神经变性疾病的治疗剂、用于其开发的先导化合物。这里，“中枢神经变性疾病”是指由中枢神经的变性引起的所有疾病(例如阿尔茨海默症、额颞叶痴呆症、路易体痴呆、帕金森病、进行性核上性麻痹、亨廷顿舞蹈病、嗜银颗粒痴呆、神经原纤维缠结型老年性痴呆、脑肿瘤等)，该概念还包含由脑内出血所致的中枢神经的变性等脑血管系统疾病。

背景技术：

1、已知全反式视黄酸(atra)为具有六元环碳骨架的环式类视黄醇的一种，是核内的视黄酸受体的配体，表现出抗癌活性。此外，报道了atra及其人工类似物表现出对阿尔茨海默病(ad)的改善效果，并引起了广泛关注。

2、

3、为了开发ad等脑靶向治疗药，重要的在于对创新药候补化合物的脑内动态进行分析，作为用于该解析的方法，正电子断层成像法(pet)是极其有效的。因此，本发明人等发表了合成用11c标记的atra并将其作为pet用探针的研究(非专利文献1)。

4、但是，已经表明为了将11c标记atra用作pet用探针，存在如下的许多问题。

5、1)用于合成标记前体的工序数较多。2)11c标记atra在光、标记反应条件下不稳定。3)11c标记过程中生成多个几何异构体，其分离纯化繁琐。4)在体内生成大量代谢产物，脑内动态分析变得复杂。

6、为了解决这样的问题，合成出了一些具有类似于atra的结构、化学上比较稳定的11c标记人工类视黄醇。例如，非专利文献2中合成了作为11c标记人工类视黄醇的11c标记am80。然而，将11c标记am80作为pet探针使用，结果看不到脑内转移性，无法进行脑内动态分析。另外，非专利文献3中，合成作为11c标记人工类视黄醇的11c标记cbt-pmn，将其作为pet探针使用，结果观测到高于11c标记贝沙罗汀的脑内转移性。但是，对11c标记cbt-pmn进行全合成时的最终收率为0.33％，极其低，因此基于pet的成像仅能够用于小动物，也无法阐明动力学、脑内分布分析等脑内动态。

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8、此外，专利文献1中记载了作为非环式类视黄醇的一种的培瑞维a酸(peretinoin)可以用作抗癌剂。但是，到目前为止完全不知道培瑞维a酸具有脑内转移性，也尚不知晓其激活中枢神经系统(cns)、可以作为中枢神经变性疾病用药剂利用。另外，以往已知的培瑞维a酸的合成的工序数较多，耗时耗力。

9、现有技术文献

10、专利文献

11、专利文献1：日本特开昭56－140949号公报

12、非专利文献

13、非专利文献1：suzuki m,takashima-hirano m,ishii h,watanabe c,sumi k,koyama h,doi h.bioorg med chem lett.2014；243:3622-3625.

14、非专利文献2:takashima-hirano m,ishii h,suzuki m.acs med chemlett.2012；3:804-807.

15、非专利文献3：o.shibahara,m.watanabe,s.yamada,m.akehi,t.sasaki,a.akahoshi,t.hanada,h.hirano,s.nakatani,h.nishioka,y.takeuchi,h.kakuta,j.med.chem.2017,60,7139-7145.

技术实现思路

1、本发明是鉴于上述以往的问题而完成的，其课题在于实现以下的1)、2)中的任一者。

2、1)提供能够在短时间内以良好的收率合成、能够适合作为pet探针用于阐明脑内动态的11c标记非环式类视黄醇、和使用11c标记非环式类视黄醇所得的pet探针、以及它们的制造方法。

3、2)提供非环式类视黄醇的新的制造方法、和含有非环式类视黄醇的中枢神经系统激活剂。

4、本发明人等为了解决上述以往的问题而关注了具有链状碳骨架的非环式类视黄醇。作为非环式类视黄醇的一种的培瑞维a酸(peretinoin)已知为周围型肝癌的治疗药，但没有非环式类视黄醇转移至脑内的报告例，也没有11c标记的例子。然而，非环式类视黄醇具有环式类视黄醇开环的结构，化学结构上具有相关性。因此，尝试了将非环式类视黄醇进行11c标记而作为pet探针使用，以代替环式类视黄醇。

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6、其结果，令人惊讶地表明非环式类视黄醇转移至脑内，适合用于阐明脑内动态。而且，这些11c标记非环式类视黄醇比环式类视黄醇更容易合成，还具有化学上稳定的优点。

7、即，本发明的11c标记非环式类视黄醇由下述化学式(a)表示的化合物(即3位的甲基由11c标记的培瑞维a酸)或者其酯或盐构成。

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9、本发明的pet探针的特征在于：含有上述本发明的11c标记非环式类视黄醇。根据本发明人等的试验结果，由于该pet探针具有脑内转移性，因此能够作为阐明脑内动态的pet探针使用。具有羧基的化学式(a)的11c标记非环式类视黄醇与将其酯化后的11c标记非环式类视黄醇相比脑内转移速度更快，特别作为pet探针是优异的。

10、本发明的11c标记非环式类视黄醇可以通过以下方式来制造：在非质子性溶剂中，使11c标记的碘甲烷与下述有机锡化合物(b)(其中，式中的－coor1表示酯基，r2表示可以具有支链的烷基。)在钯络合物、膦配体和卤化亚铜的存在下进行交叉偶联。进而，通过连续地在同一反应容器内将偶联产物的酯基水解而能够容易地变为羧酸。水解中可以使用氢氧化钾、氢氧化钠等强碱，水解后加入甲酸等酸而变为游离的羧酸。

11、

12、该制造方法中，膦配体在空间上不饱和地配位于钯络合物而制造出活性反应场，进而，由11c标记的碘甲烷与配位有该膦配体的钯络合物进行氧化加成而形成[11c]ch3pdi配位有膦配体的钯络合物。

13、另一方面，有机锡化合物(b)与卤化亚铜进行金属交换反应，成为富有亲核性的有机铜化合物。

14、然后，[11c]ch3pdi配位有膦配体的钯络合物与有机铜化合物进行取代反应，进一步发生还原性脱离，与[11c]ch3的偶联反应结束。

15、作为钯络合物，没有特别限定，例如可以使用将pd(oac)2还原而得到的钯0价络合物、pd2(dba)3等。

16、另外，本说明书中，膦配体是指三价磷原子上键合有3个有机取代基、进而具有非共用电子对的化合物。具体而言，例如可举出三甲基膦、三辛基膦、三丁基膦、二甲基辛基膦等三烷基膦、三邻甲苯基膦、三环己基膦、三(二甲苯基)膦、三均三甲苯基膦、三(四甲基苯基)膦、二苯基-对氯苯基膦、三(对甲氧基苯基)膦、二苯基乙基膦、二甲基苯基膦、双(二苯基膦基)甲烷、1,2-双(二苯基膦基)乙烷、二辛基辛氧基膦、二丁基丁氧基膦、二苯基苯氧基膦、二甲苯基甲苯氧基膦、二(二甲苯基)二甲苯氧基膦、二苯基乙氧基膦、二乙基苯氧基膦、辛基二辛氧基膦、丁基丁氧基膦、苯基-二(苯氧基)膦、甲苯基-二(甲苯氧基)膦、二甲苯基-二(二甲苯氧基)膦、苯基二乙氧基膦、乙基二苯氧基膦、三辛基亚磷酸酯、三丁基亚磷酸酯、二甲基辛基亚磷酸酯、三环己基亚磷酸酯、三苯基亚磷酸酯、三甲苯基亚磷酸酯、三(二甲苯基)亚磷酸酯、二苯基乙基亚磷酸酯、二甲基苯基亚磷酸酯、1,3-双(二苯基膦基)丙烷(dppp)、(2-联苯基)二环己基膦、三(1-萘基)膦等。

17、作为非质子性溶剂，可以使用n,n－二甲基甲酰胺、n,n－二乙基甲酰胺等甲酰胺系溶剂、n,n－二甲基乙酰胺、n,n－二乙基乙酰胺等乙酰胺系溶剂、n－甲基－2－吡咯烷酮、n－乙烯基－2－吡咯烷酮等吡咯烷酮系溶剂、二甲基亚砜、二乙基亚砜等亚砜系溶剂、六甲基磺酰胺、γ－丁内酯等。其中，优选甲酰胺系溶剂、乙酰胺系溶剂、吡咯烷酮系极性溶剂。

18、另外，优选在偶联工序中添加碳酸盐、碱金属的氟化物和抗坏血酸的碱金属盐中的至少1种。如果这样的话，在偶联工序中副生成的三烷基锡卤化物与碳酸盐、碱金属的氟化物和抗坏血酸的碱金属盐中的至少1种反应，通过中和或沉淀(为碳酸盐的情况下以三烷基锡烷碳酸盐的形式沉淀，为碱金属的氟化物的情况下以三烷基氟化锡烷的形式沉淀，为抗坏血酸的碱金属盐的情况下以抗坏血酸盐的形式沉淀)而从反应体系中除去。因此，也能够促进从sn到cu的金属交换反应，提高收率。

19、本发明的中枢神经系统激活剂含有下述化学式(c)表示的非环式类视黄醇(惯用名：培瑞维a酸)，或者其酯或盐作为有效成分。

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21、由于本发明的11c标记非环式类视黄醇具有脑内转移性，因此未进行11c标记的培瑞维a酸或者其酯或盐也同样具有脑内转移性。此外，根据本发明人等的试验结果可知：作为上述化学式(c)表示的非环式类视黄醇的培瑞维a酸及其酯使脑出血后的小鼠的运动机能提高，或者抑制血肿周围的小胶质细胞的活性。根据这些事实表明：作为上述化学式(c)表示的非环式类视黄醇的培瑞维a酸或者其酯或盐可以用作中枢神经系统(cns)激活剂。进而，能够用于中枢神经变性疾病治疗药剂，或者作为用于开发中枢神经变性疾病治疗药剂的先导化合物而促进新的诊断和治疗药的开发。

22、本发明的非环式类视黄醇的制造方法的特征在于：将下述化学式(d)表示的膦酸酯(式中的r1为烷基)和下述化学式(e)表示的羧酸酯通过霍纳尔－沃兹沃思－埃蒙斯(horner-wadsworth-emmons)反应而生成化学式(f)的非环式类视黄醇(式中的－coor2为酯基)。

23、

24、该制造方法中使用的化学式(d)的膦酸酯可以通过以反式,反式-金合欢醇为起始物质，将其羟基转化为氯化物，进一步使用酸三甲酯的米歇尔–阿尔布佐夫反应而容易且以高收率得到。另外，可以通过由羟基丙酮利用wittig烯烃合成变为e异构体的羟基酯，并将其氧化而在保持e构型的状态下得到化学式(e)表示的羧酸酯。然后，利用本发明的制造方法，通过使下述化学式(d)的膦酸酯与化学式(e)的醛利用hwe反应以碳碳双键键合，从而能够由比专利文献1所记载的制造方法更少的工序制造化学式(f)的非环式类视黄醇。

25、进而，将由此得到的化学式(f)的非环式类视黄醇水解，由此能够以高立体选择性收率得到培瑞维a酸(peretinoin)。水解中可以使用氢氧化钾、氢氧化钠等强碱。水解后加入甲酸等酸而变为游离的羧酸。

26、由本发明的制造方法得到的11c标记非环式类视黄醇具有足以得到pet图像的放射性活度，能够作为pet探针利用。另外，本发明的11c标记非环式类视黄醇由于11c标记位置代谢稳定，因此提供重现性高、高品质的pet探针。进而，由于偶联工序后的酯基的水解迅速且容易进行，因此可以使用一般的放射性药物自动合成装置进行合成。另外，由于具有脑转移性，因此成为促进作为中枢神经系统癌症的神经胶质瘤(glioma)靶向的非环式类视黄醇类的新的脑内癌诊断和治疗药的开发等中枢神经变性疾病治疗药剂的开发过程中的有用的辅助分子工具。

27、另外，本发明的中枢神经系统激活剂由于具有脑内转移激活中枢神经系统的效果，因此能够用作中枢神经变性疾病的治疗剂、用于其开发的先导化合物。