SARM1的苯并吡唑抑制剂的制作方法

sarm1的苯并吡唑抑制剂
1.背景
2.轴突变性是几种神经障碍的标志，包括周围神经病变、创伤性脑损伤和神经变性疾病(gerdts等人,sarm1 activation triggers axon degeneration locally via nad(+)destruction.science 348 2016,pp.453-457，通过引用整体并入本文)。神经变性疾病和损伤对患者和护理人员都是破坏性的。仅在美国，与这些疾病相关的成本目前每年就超过几千亿美元。由于许多这些疾病和病症的发病率随着年龄而增加，因此它们的发病率随着人口统计变化而迅速增加。
3.概述
4.本公开提供了尤其可用于治疗和/或预防神经变性(例如用于减少轴突变性)的技术。在一些实施方案中，所提供的技术抑制sarm1。
5.在一些实施方案中，本公开提供了可用于医药、特别是用于治疗神经变性(例如用于减少轴突变性)的某些化合物和/或组合物。
6.在一些实施方案中，本公开提供了具有如式i所示结构的化合物：
[0007][0008]
或其药学上可接受的盐，其中:
[0009]
环a与所稠合的碳原子一起为6-元芳基环或具有1-3个氮原子的6-元杂芳基环；
[0010]
l为任选取代的c
1-4
脂族链，其中该脂族链上的一个碳原子任选地被选自如下的基团替代：
–
o-、-n(r)-、-s-、-c(o)-、-c(o)n(r)-、-n(r)c(o)-、-c(o)o-、-oc(o)-、-s(o)2n(r)-、-n(r)s(o)
2-和具有0-2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选取代的二价3-至6-元单环；
[0011]
r1为任选取代的基团，其选自具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3-至7-元饱和或部分不饱和杂环和具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环；
[0012]
r2为任选取代的基团，其选自c
1-6
脂族基团、具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3-至7-元饱和或部分不饱和杂环、苯基、具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基、8-至10-元双环饱和、部分不饱和或芳基碳环、具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的8-至10-元双环饱和或部分不饱和杂环，和具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的8-至10-元双环杂芳基环；
[0013]ry
各自独立地选自卤素、氰基、or、sr、n(r)2和任选取代的c
1-4
脂族基团；
[0014]
r各自独立地为氢或任选取代的基团，其选自c
1-6
脂族基团、具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3-至7-元饱和或部分不饱和杂环、苯基和具有1-3个独立地选自氧、
氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环；或:
[0015]
两个r基团与它们所连接的氮原子一起形成具有0-2个独立地选自氧、氮和硫的另外的杂原子的任选取代的3-至7-元单环杂环；且
[0016]
n为0、1或2。
[0017]
在一些实施方案中，所提供的化合物具有如下所示的i-a、i-a-i、i-b、i-b-i、i-c、i-c-i、i-d、i-e、i-e-i、i-f、i-f-i、i-g、i-h、i-h-i、i-i、i-j、i-j-i、i-k、i-l、i-m和i-n的结构。
[0018]
在一些实施方案中，式i的一种或多种化合物以固体形式提供和/或使用(例如晶体形式或无定形形式)。
[0019]
在一些实施方案中，本公开提供了包含和/或递送式i化合物(例如为本文所述的形式)、其前药或活性代谢物的组合物。
[0020]
在一些实施方案中，本公开提供了包含和/或递送式i化合物的组合物。在一些实施方案中，这类组合物是包括至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
[0021]
在一些实施方案中，所提供的sarm1抑制剂降低或抑制sarm1与nad+的结合。在一些实施方案中，所提供的sarm1抑制剂与包含一个或多个催化残基的袋(例如sarm1的催化裂)内的sarm1结合。
[0022]
在一些实施方案中，所提供的化合物和/或组合物抑制sarm1的活性。可替代地或另外地，在一些实施方案中，所提供的化合物减轻神经变性的一种或多种属性。在一些实施方案中，本公开提供了治疗与轴突变性相关的神经变性疾病或病症的方法。
[0023]
在一些实施方案中，如本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于例如药物实践中。在一些实施方案中，如本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于例如治疗、预防或改善轴突变性(例如其一种或多种特征或特性)。在一些实施方案中，如本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于例如抑制轴突变性，包括由nad+的减少或耗尽引起的轴突变性。在一些实施方案中，如本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于例如预防轴突损伤远端的轴突变性。
[0024]
在一些实施方案中，如本文所述的一种或多种化合物和/或组合物例如可用于治疗一种或多种选自神经病或轴突病的神经变性疾病、障碍或病症。在一些实施方案中，如本文所述的一种或多种化合物和/或组合物例如可用于治疗与轴突变性相关的神经病和轴突病。在一些实施方案中，与轴突变性相关的神经病变是遗传性或先天性神经病变或轴突病。在一些实施方案中，与轴突变性相关的神经病变由新生(de novo)突变或体细胞(somatic)突变引起。在一些实施方案中，与轴突变性相关的神经病变选自本文包含的列表。在一些实施方案中，神经病变或轴突病与轴突变性相关，包括但不限于帕金森病、帕金森综合征或帕金森加综合征(parkinson’s plus syndromes)，例如多系统萎缩(msa)、进行性核上性麻痹(psp)和皮质基底节变性、阿尔茨海默病、疱疹感染、糖尿病、肌萎缩性侧索硬化(als)、脱髓鞘病例如多发性硬化、缺血或中风、化学性损伤、热损伤和aids。
[0025]
在一些实施方案中，施用本文所述化合物或组合物的受试者可以是或包含患有或易患神经变性疾病、障碍或病症的受试者。在一些实施方案中，神经变性疾病、障碍或病症可以是或包含创伤性神经元损伤。在一些实施方案中，创伤性神经元损伤是钝力创伤、闭合
性头部损伤、开放性头部损伤、暴露于震荡力和/或爆炸力、在身体的脑腔或神经支配区域中或对身体的脑腔或神经支配区域的穿透性损伤。在一些实施方案中，创伤性神经元损伤是导致轴突变形、拉伸、压碎或急转(sheer)的力。
[0026]
在一些实施方案中，所提供的方法包括向有需要的患者施用本文所述的化合物。在一些这样的实施方案中，患者处于发生以轴突变性为特征的病症的风险中。在一些实施方案中，患者患有以轴突变性为特征的病症。在一些实施方案中，患者已被诊断患有以轴突变性为特征的病症。
[0027]
在一些实施方案中，所提供的方法包括将本文所述的组合物施用于有需要的患者群体。在一些实施方案中，所述群体来自参与创伤性神经元损伤的可能性高的活动的个体。在一些实施方案中，所述群体来自参与接触性运动或其他高风险活动的运动员。
[0028]
在一些实施方案中，患者处于发生神经变性疾病的危险中。在一些实施方案中，患者是中老年人(elderly)。在一些实施方案中，已知患者具有神经变性的遗传风险因素。
[0029]
在某些实施方案中，本公开提供了可用作例如分析工具、生物测定中的探针或本公开的治疗剂的化合物。本公开提供的化合物还可以用于研究生物和病理现象中的sarm1功能以及在体外或体内比较评估新的sarm1活性抑制剂。
[0030]
在一些实施方案中，如本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用作例如抑制源自受试者的神经元退化的方法。在一些实施方案中，如本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于抑制体外培养的神经元或其部分的变性。在一些实施方案中，如本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用作稳定剂以促进体外神经元存活。
[0031]
附图简述
[0032]
图1示例sarm1蛋白质的结构。
[0033]
定义
[0034]
脂族基团:术语“脂族基团”是指完全饱和或包含一个或多个不饱和单元的直链(即无支链)或支链、取代或未取代的烃链，或完全饱和或包含一个或多个不饱和单元但不是芳族的单环烃或双环烃(在本文中也称为“碳环”或“环脂族”)，除非另有说明，脂族基团包含1-6个脂族碳原子。在一些实施方案中，脂族基团包含1-5个脂族碳原子。在其他实施方案中，脂族基团包含1-4个脂族碳原子。在其它实施方案中，脂族基团包含1-3个脂族碳原子，并且在其它实施方案中，脂族基团包含1-2个脂族碳原子。在一些实施方案中，“脂环族”(或“碳环”)是指完全饱和的或包含一个或多个不饱和单元但不是芳族的单环c
3-c8烃或双环c
7-c
10
烃。合适的脂族基团包括但不限于直链或支链、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基、亚炔基及其杂化物。
[0035]
烷基:术语“烷基”单独或作为较大部分的组成部分使用是指具有1-12、1-10、1-8、1-6、1-4、1-3或1-2个碳原子的饱和的、任选取代的直链或支链或环状烃基。术语“环烷基”是指约3至约10个环碳原子的任选取代的饱和环系统。示例性单环环烷基环包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
[0036]
亚烷基:术语“亚烷基”是指二价烷基。在一些实施方案中，“亚烷基”为二价直链或支链烷基。在一些实施方案中，“亚烷基链”为聚亚甲基，即-(ch2)
n-‑
，其中n为正整数，例如1-6、1-4、1-3、1-2或2-3。任选取代的亚烷基链为聚亚甲基，其中一个或多个亚甲基氢原子任选地被取代基替代。适合的取代基包括下文对取代的脂族基团所述的那些并且还包括本
文说明书中所述的那些。应当理解，亚烷基的两个取代基可以一起形成环系。在某些实施方案中，两个取代基可以一起形成3-至7-元环。取代基可以在相同或不同的原子上。
[0037]
烯基：术语“烯基”单独或作为较大部分的组成部分使用是指任选取代的直链或支链或环状烃基，其具有至少一个双键并且具有2-12、2-10、2-8、2-6、2-4或2-3个碳原子。术语“环烯基”是指任选取代的非芳族单环或多环环系，其包含至少一个碳-碳双键并且具有约3至约10个碳原子。示例性单环环烯基环包括环戊基、环己烯基和环庚烯基。
[0038]
炔基：术语“炔基”单独或作为较大部分的组成部分使用是指任选取代的直链或支链烃基，其具有至少一个三键并且具有2-12、2-10、2-8、2-6、2-4或2-3个碳原子。
[0039]
芳基：术语“芳基”是指具有总计具有5-14个环成员的单环和双环系统，其中系统中的至少一个环是芳族的，并且其中系统中的每个环包含3-7个环成员。术语“芳基”可与术语“芳基环”互换使用。在本发明的某些实施方案中，“芳基”是指芳族环系统，其包括但不限于苯基、联苯基、萘基、蒽基等，其可带有一个或多个取代基。如本文所用，术语“芳基”的范围内还包括其中芳族环与一个或多个非芳族碳环或杂环稠合的基团，例如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘酰亚胺基、菲啶基、四氢萘基、咪唑烷基、咪唑烷-2-酮等。
[0040]
结合：应当理解，本文所用的术语“结合”通常是指两个或多个实体之间的非共价结合。“直接”结合涉及实体或部分之间的物理接触；间接结合涉及通过与一个或多个中间实体的物理接触的物理相互作用。两个或更多个实体之间的结合通常可以在多种背景中的任一种中评估—包括在分离中或在更复杂系统的背景下(例如当与载体实体共价或以其他方式缔合时和/或在生物系统或细胞中)研究相互作用的实体或部分的情况。
[0041]
生物样品:如本文所用，术语“生物样品”典型地是指从关注的生物来源(例如组织或生物体或细胞培养物)获得或衍生的样品，如本文所述。在一些实施方案中，关注的来源包含生物体，例如动物或人。在一些实施方案中，生物样品是或包含生物组织或流体。在一些实施方案中，生物样品可以是或包含骨髓；血液；血细胞；腹水；组织或细针活检样品；包含细胞的体液；游离漂浮核酸(free floating nucleic acid)；痰；唾液；尿；脑脊液、腹膜液；胸膜液；粪便；淋巴；妇科流体；皮肤拭子；阴道拭子；口腔拭子；鼻拭子；洗涤或灌洗物，例如导管灌洗物或支气管肺泡灌洗物；吸出物；刮屑；骨髓样本；组织活检标本；手术标本；粪便、其他体液、分泌物和/或排泄物；和/或来自其中的细胞。在一些实施方案中，生物样品是或包含得自个体的细胞。在一些实施方案中，获得的细胞是来自获取样品的个体的细胞或包括来自获取样品的个体的细胞。在一些实施方案中，样品是通过任何适当的手段直接从关注的来源获得的“初级样品”。例如，在一些实施方案中，通过选自如下的方法获得初级生物样品：活组织检查(例如细针抽吸或组织活组织检查)、手术、采集体液(例如血液、淋巴、粪便等)等。在一些实施方案中，如从上下文中清楚，术语“样品”是指通过处理(例如通过除去一种或多种成分和/或通过向其添加一种或多种试剂)初级样品获得的制品。例如，使用半透膜过滤。这样的“加工样品”可以包含例如从样品中提取的或通过使初级样品经受例如mrna的扩增或逆转录、某些成分的分离和/或纯化等技术而获得的核酸或蛋白质。
[0042]
生物标志物：术语“生物标志物”在本文中用于指其存在、水平、程度、类型和/或形式与关注的特定生物学事件或状态相关的实体、事件或特征，使得其被认为是该事件或状态的“标志物”。仅给出几个实例，在一些实施方案中，生物标志物可以是或包含特定疾病状态的标志物，或特定疾病、障碍或病症可能发展、发生或再发生的可能性的标志物。在一些
实施方案中，生物标志物可以是或包含特定疾病或治疗结果或其可能性的标志物。因此，在一些实施方案中，生物标志物是相关生物学事件或关注的状态的预测性的，在一些实施方案中，生物标志物是相关生物学事件或关注的状态的预后性的，在一些实施方案中，生物标志物是相关生物学事件或关注的状态的诊断性的。生物标志物可以是或包含任何化学类别的实体，并且可以是或包含实体的组合。例如，在一些实施方案中，生物标志物可以是或包含核酸、多肽、脂质、碳水化合物、小分子、无机试剂(例如金属或离子)或其组合。在一些实施方案中，生物标志物是细胞表面标志物。在一些实施方案中，生物标志物是细胞内的。在一些实施方案中，在细胞外检测生物标志物(例如分泌或以其他方式产生或存在于细胞外，例如在体液如血液、尿液、泪液、唾液、脑脊液等中)。在一些实施方案中，生物标志物可以是或包含遗传或表观遗传特征(epigenetic signature)。在一些实施方案中，生物标志物可以是或包含基因表达特征(gene expression signature)。
[0043]
在一些实施方案中，生物标志物可以是或包含神经变性的标志物，或神经变性疾病、障碍或病症可能发展、发生或再发生的可能性的标志物。在一些实施方案中，生物标志物可以是或包含神经变性、治疗结果或其可能性的标志物。因此，在一些实施方案中，生物标志物是神经变性疾病、障碍或病症的预测性的，在一些实施方案中，生物标志物是神经变性疾病、障碍或病症的预后性的,在一些实施方案中，生物标志物是神经变性疾病、障碍或病症的诊断性的。在一些实施方案中，可以通过脑脊液(csf)、血浆和/或血清检测生物标志物水平的变化。
[0044]
在一些实施方案中，神经变性可以例如通过检测受试者脑脊液中所含的神经丝蛋白轻链(nf-l)和/或神经丝蛋白重链(nf-h)(或其磷酸化形式(pnf-h))浓度的增加和/或减少来评估。在一些实施方案中，神经变性的发生率和/或进展可以通过正电子发射断层摄影术(pet)、用突触囊泡糖蛋白2a(sv2a)配体评估。在一些实施方案中，神经元中组成型nad和/或cadpr水平的可检测变化可以用于评估神经变性。
[0045]
在一些实施方案中，受试者中一种或多种神经变性相关蛋白相对于健康参考群体的可检测变化可用作神经变性的生物标志物。此类蛋白质包括但不限于白蛋白、淀粉样蛋白-β(aβ)38、aβ40、aβ42、胶质纤维酸性蛋白(gfap)、心脏型脂肪酸结合蛋白(hfabp)、单核细胞趋化蛋白(mcp)-1、神经颗粒素、神经元特异性烯醇化酶(nse)、可溶性淀粉样蛋白前体蛋白(sapp)α、sappβ、骨髓细胞上表达的可溶性触发受体(strem)2、磷酸-tau和/或总-tau。在一些实施方案中，细胞因子和/或趋化因子(包括但不限于ccl2、ccl7、ccl12、csf1和/或il66)的增加可用作神经变性的生物标志物。
[0046]
载体：如本文所用，术语“载体”是指与组合物一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物。在一些示例性实施方案中，载体可包括无菌液体，例如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。在一些实施方案中，载体是或包括一种或多种固体成分。
[0047]
联合疗法：如本文所用，术语“联合疗法”是指其中受试者同时暴露于两种或更多种治疗方案(例如两种或更多种治疗剂)的那些情况。在一些实施方案中，两种或更多种方案可以同时施用；在一些实施方案中，此类方案可以依次施用(例如第一方案的所有“剂量”在施用第二方案的任何剂量之前施用)；在一些实施方案中，此类药剂以重叠给药方案施用。在一些实施方案中，组合疗法的“施用”可涉及向接受组合中的其他一种或多种药剂或
方式的受试者施用一种或多种药剂或方式。为清楚起见，联合疗法不要求各个药剂在单一组合物中一起施用(乃至必须同时施用)，不过，在一些实施方案中，两种或多种药剂或其活性部分可以在组合组合物中、乃至在组合化合物中一起施用(例如作为单一化学复合物或共价实体的一部分)。
[0048]
组合物:本领域技术人员将理解，术语“组合物”可以用于指包含一种或多种指定成分的离散物理实体。通常，除非另有说明，否则组合物可以是任何形式，例如气体、凝胶、液体、固体等。
[0049]
结构域(domain)：如本文所用，术语“结构域”是指实体的区段或部分。在一些实施方案中，“结构域”与实体的特定结构和/或功能特征相关联，使得当结构域与其亲本实体的其余部分物理分离时，其基本上或完全保留特定结构和/或功能特征。可替代地或另外地，结构域可以是或包括实体的一部分，当与该(亲代)实体分离并与不同的(接收者)实体链接时，基本上保留和/或赋予接收者实体在亲本实体中作为特征的它的一个或多个结构和/或功能特征。在一些实施方案中，结构域是分子(例如小分子、碳水化合物、脂质、核酸或多肽)的区段或部分。在一些实施方案中，结构域是多肽的一部分；在一些这样的实施方案中，结构域的特征在于特定的结构元件(例如特定的氨基酸序列或序列基元、α-螺旋特征、β-折叠特征、卷曲螺旋特征、无规卷曲特征等)和/或特定的功能特征(例如结合活性、酶活性、折叠活性、信号传导活性等)。
[0050]
剂型或单位剂型：本领域技术人员将理解，术语“剂型”可以用于指用于施用于受试者的活性剂(例如治疗剂或诊断剂)的物理离散单位。通常，每个这样的单位含有预定量的活性剂。在一些实施方案中，这样的量是适合于根据给药方案施用的单位剂量(或其全部部分)，所述给药方案已经确定当施用于相关群体时与期望或有益的结果相关(即治疗性给药方案)。本领域普通技术人员理解，施用于特定受试者的治疗组合物或药剂的总量由一位或多位主治医师确定，并且可以涉及施用多种剂型。
[0051]
给药方案或治疗方案：本领域技术人员将理解，术语“给药方案”和“治疗方案”可以用于指一组单位剂量(通常多于一个)，其通常通过时间段分别单独施用于受试者。在一些实施方案中，给定的治疗剂具有推荐的给药方案，其可涉及一个或多个剂量。在一些实施方案中，给药方案包括多个剂量，每个剂量在时间上与其他剂量分开。在一些实施方案中，各个剂量彼此分开相同长度的时间段；在一些实施方案中，给药方案包括多个剂量和分隔各个剂量的至少两个不同时间段。在一些实施方案中，给药方案内的所有剂量具有相同的单位剂量。在一些实施方案中，给药方案内的不同剂量具有不同的量。在一些实施方案中，给药方案包括第一给药量的第一剂量，然后是不同于第一给药量的第二给药量的一个或多个另外的剂量。在一些实施方案中，给药方案包括以第一给药量的第一剂量，然后是以与第一给药量相同的第二给药量的一个或多个另外的剂量。在一些实施方案中，当在相关群体中施用时，给药方案与期望的或有益的结果相关(即治疗性给药方案)。
[0052]
赋形剂:如本文所用，是指可以包括在药物组合物中的非治疗剂，例如以提供或有助于所需的稠度或稳定效果。合适的药物赋形剂包括例如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石粉、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、二元醇、水、乙醇等。
[0053]
杂芳基：单独使用或作为较大部分例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”的一部分使用
的术语“杂芳基”和“杂芳
‑”
是指具有5-10个环原子，优选5、6、9或10个环原子的基团；具有6、10或14个以环状阵列共享的π-电子；并且除碳原子外还具有一至五个杂原子。术语“杂原子”是指氮、氧或硫且包括氮或硫的任何氧化形式，以及碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。如本文所用，术语“杂芳基”和“杂芳
‑”
还包括其中杂芳族环与一个或多个芳基、脂环族或杂环基环稠合的基团。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4h-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4h)-酮。杂芳基可以是单环或双环的。术语“杂芳基”可与术语“杂芳基环”、“杂芳基基团”或“杂芳族基团”互换使用，所述术语中的任一个包括任选取代的环。术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地任选地被取代。
[0054]
杂环：如本文所用，术语“杂环”、“杂环基”、“杂环残基”和“杂环”可以互换使用，并且是指定的3-至8-元单环或7-10-元双环杂环部分，其是饱和或部分不饱和的，并且除碳原子外还具有一个或多个，例如一至四个如上定义的杂原子。当关于杂环的环原子使用时，术语“氮”包括取代的氮。作为实例，在具有0-3个选自氧、硫和氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可以是n(如在3,4-二氢-2h-吡咯基中)、nh(如在吡咯烷基中)或nr
+
(如在n-取代的吡咯烷基中)。杂环可以在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处与其侧基连接，并且任何环原子可以任选地被取代。此类饱和或部分不饱和杂环基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、二氮杂基、氧氮杂基、硫氮杂基、吗啉基和硫代吗啉基。杂环基可以是单环、双环、三环或多环的，优选单环、双环或三环的，更优选单环或双环的。术语“杂环基烷基”是指被杂环基团取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地任选地被取代。另外，杂环还包括其中杂环与一个或多个芳基环稠合的基团(例如2,3-二氢苯并呋喃、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英等)。
[0055]
抑制剂:如本文所用，术语“抑制剂”是指其存在、水平或程度与靶标的水平或活性降低相关的实体、病症或事件。在一些实施方案中，抑制剂可以直接作用(在这种情况下，它直接对其靶标施加其影响，例如通过结合靶标)；在一些实施方案中，抑制剂可以间接起作用(在这种情况下，它通过与靶标的调节剂相互作用和/或以其他方式改变靶标的调节剂来发挥其影响，使得靶标的水平和/或活性降低)。在一些实施方案中，抑制剂是其存在或水平与降低的靶标水平或活性相关的抑制剂，所述降低的靶标水平或活性是相对于特定参照水平或活性而言(例如在适当参照条件下观察到的，例如存在已知抑制剂，或不存在所讨论的抑制剂等)。
[0056]
神经变性:如本文所用，术语“神经变性”是指神经元或神经元组织的一种或多种特征、结构、功能或特性的减少。在一些实施方案中，神经变性被观察为生物体中的病理减少。本领域技术人员将理解，神经变性与某些疾病、病症和病况相关，包括影响人类的那些疾病、病症和病况。在一些实施方案中，神经变性可以是瞬时的(例如有时与某些感染和/或化学或机械破坏相关联地发生)；在一些实施方案中，神经变性可以是慢性的和/或进行性
的(例如通常与某些疾病、障碍或病症相关，例如但不限于帕金森病、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、亨廷顿病或阿尔茨海默病)。在一些实施方案中，可以例如通过在受试者中检测与神经变性相关的生物标志物的增加来评估神经变性。在一些实施方案中，可以例如通过在受试者中检测与神经变性相关的生物标志物的减少来评估神经变性。可选地或另外地，在一些实施方案中，可以通过磁共振成像(mri)、脑脊液中包含的生物标志物或在患者中观察到的其他生物标志物来评估神经变性。在一些实施方案中，将神经变性定义为在简易精神状况检查(mini-mental state examination)中低于24的评分。在一些实施方案中，神经变性是指突触的丧失。在一些实施方案中，神经变性是指与创伤性损伤(例如暴露于破坏神经组织完整性的外力)相关的神经组织的减少。在一些实施方案中，神经变性是指外周神经组织的减少。在一些实施方案中，神经变性是指中枢神经组织的减少。
[0057]
口服：如本文所用，措词“口服施用”和“通过口服施用”具有本领域理解的含义，是指通过口腔施用化合物或组合物。
[0058]
胃肠外：如本文所用，措词“胃肠外施用”和“通过胃肠外施用”具有其本领域理解的含义，是指除肠内和局部施用以外的施用方式，通常通过注射进行，包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。
[0059]
部分不饱和：如本文所用，术语“部分不饱和”是指包括环原子之间的至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”意欲包括具有多个不饱和位点的环，但不意欲包括本文所定义的芳族部分(例如芳基或杂芳基)。
[0060]
患者：如本文所用，术语“患者”是指例如为了实验、诊断、预防、美容和/或治疗目的而施用或可以施用所提供的组合物的任何生物体。典型的患者包括动物(例如哺乳动物，例如小鼠、大鼠、家兔、非人灵长类动物和/或人)。在一些实施方案中，患者是人。在一些实施方案中，患者患有或易患一种或多种病症或病况。在一些实施方案中，患者显示病症或病状的一种或多种症状。在一些实施方案中，患者已被诊断患有一种或多种病症或病况。在一些实施方案中，患者正在接受或已经接受某些治疗以诊断和/或治疗疾病、障碍或病症。
[0061]
药物组合物：如本文所用，术语“药物组合物”是指与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的活性剂。在一些实施方案中，活性剂以单位剂量存在，适合于在治疗或给药方案中施用，所述治疗或给药方案在施用于相关群体时显示出实现预定治疗效果的统计学上显著的概率。在一些实施方案中，药物组合物可以特别配制用于以固体或液体形式施用，包括适于以下的那些：口服施用，例如浸液(水性或非水性溶液或悬浮液)，片剂，例如用于口腔、舌下和全身吸收的那些，大丸剂、粉末、颗粒、用于应用于舌的糊剂；肠胃外施用，例如通过皮下、肌内、静脉内或硬膜外注射，作为例如无菌溶液或悬浮液或持续释放制剂；局部施用，例如作为施用于皮肤、肺或口腔的乳膏、软膏或控释贴剂或喷雾剂；阴道内或直肠内，例如作为阴道栓、乳膏或泡沫；舌下；眼部；经皮；或鼻、肺和其它粘膜表面。
[0062]
药学上可接受的：如本文所用，措词“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内，适合用于与人类和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症、与合理的利益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
[0063]
药学上可接受的载体：如本文所用，术语“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂或溶剂包封材料，其参
与将主题化合物从身体的一个器官或部分携带或运输到身体的另一个器官或部分。每种载体在与制剂的其他成分相容并且对患者无害的意义上必须是“可接受的”。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；ph缓冲溶液；聚酯、聚碳酸酯和/或聚酐；和药物制剂中使用的其他无毒相容物质。
[0064]
药学上可接受的盐：如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指适合用于药物背景的此类化合物的盐，即在合理的医学判断范围内，适合用于与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的利益/风险比相称的盐。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，s.m.berge等人在j.pharmaceutical sciences,66:1-19(1977)中详细描述了药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐包括但不限于无毒酸加成盐，其是氨基与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有机酸(例如乙酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)或通过使用本领域中使用的其他方法(例如离子交换)形成的盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐包括但不限于己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。在一些实施方案中，药学上可接受的盐在适当时包括使用抗衡离子形成的无毒性铵、季铵和胺阳离子，所述抗衡离子例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、具有1至6个碳原子的烷基、磺酸根和芳基磺酸根。
[0065]
预防或防止：如本文所用，术语“预防”或“防止”在与疾病、障碍或病症的发生结合使用时是指减少疾病、障碍或病症的发生的风险和/或延迟疾病、障碍或病症的一种或多种特征或症状的发作。当疾病、障碍或病症的发作已经延迟预定义的时间期限时，可以认为预防是完全的。
[0066]
特异性：术语“特异性”当在本文中涉及具有活性的试剂时，本领域技术人员将其理解为意指该试剂区分潜在的靶实体或状态。例如，在一些实施方案中，如果试剂在一种或多种竞争性替代靶标存在下优先与该靶标结合，则称该试剂“特异性地”结合其靶标。在许多实施方案中，特异性相互作用取决于靶实体的特定结构特征(例如表位、裂缝、结合位点)的存在。应当理解，特异性不需要是绝对的。在一些实施方案中，可以相对于结合剂对一种或多种其他潜在靶标实体(例如竞争者)的特异性来评估特异性。在一些实施方案中，相对于参考特异性结合剂的特异性来评估特异性。在一些实施方案中，相对于参考非特异性结合剂的特异性评估特异性。在一些实施方案中，试剂或实体在与其靶标实体结合的条件下
不可检测地结合竞争性替代靶标。在一些实施方案中，与竞争性替代靶标相比，结合剂以更高的结合速率、更低的解离速率、增加的亲和力、降低的解离和/或增加的稳定性与其靶标实体结合。
[0067]
受试者：如本文所用，术语“受试者”是指生物体，典型地为哺乳动物(例如人，在一些实施方案中包括出生前人形式)。在一些实施方案中，受试者患有相关疾病、障碍或病症。在一些实施方案中，受试者易患疾病、障碍或病症。在一些实施方案中，受试者显示疾病、障碍或病症的一种或多种症状或特征。在一些实施方案中，受试者不显示疾病、障碍或病症的任何症状或特征。在一些实施方案中，受试者是具有疾病、障碍或病症的易感性或风险的一个或多个特征的人。在一些实施方案中，受试者是患者。在一些实施方案中，受试者是施用和/或已经施用诊断和/或疗法的个体。
[0068]
取代或任选取代的：如本文所述，本发明的化合物可以包含“任选取代的”部分。通常，术语“取代的”，无论前面是否有术语“任选地”，意指指定部分的一个或多个氢被合适的取代基替代。“取代的”适用于从结构中明确或隐含的一个或多个氢(例如是指至少且是指至少是指至少除非另有指示，否则“任选取代的”基团可以在该基团各自可取代的位置上具有稳定的取代基，并且当任意指定结构中的一个以上位置可以被一个以上选自指定基团的取代基取代时，所述取代基在每一个位置上可以相同或不同。本发明设想的取代基组合优选为导致形成稳定或化学上切实可行的化合物的那些。如本文所用，术语“稳定的”是指当经受允许其生产、检测以及在某些实施方案中其回收、纯化和用于本文公开的一个或多个目的的条件时基本上不改变的化合物。
[0069]“任选取代的”基团的可取代碳原子上的适合的一价取代基独立地为卤素；
–
(ch2)0–4ro；
–
(ch2)0–4oro；-o(ch2)
0-4ro
、
–o–
(ch2)0–4c(o)oro；
–
(ch2)0–4ch(oro)2；
–
(ch2)0–4sro；
–
(ch2)0–4ph，其可以被ro取代；
–
(ch2)0–4o(ch2)0–1ph，其可以被ro取代；
–
ch＝chph，其可以被ro取代；
–
(ch2)0–4o(ch2)0–
1-吡啶基，其可以被ro取代；
–
no2；
–
cn；
–
n3；-(ch2)0–4n(ro)2；
–
(ch2)0–4n(ro)c(o)ro；
–
n(ro)c(s)ro；
–
(ch2)0–4n(ro)c(o)nr
o2
；-n(ro)c(s)nr
o2
；
–
(ch2)0–4n(ro)c(o)oro；
–
n(ro)n(ro)c(o)ro；-n(ro)n(ro)c(o)nr
o2
；-n(ro)n(ro)c(o)oro；
–
(ch2)0–4c(o)ro；
–
c(s)ro；
–
(ch2)0–4c(o)oro；
–
(ch2)0–4c(o)sro；-(ch2)0–4c(o)osir
o3
；
–
(ch2)0–4oc(o)ro；
–
oc(o)(ch2)0–4sro；
–
(ch2)0–4sc(o)ro；
–
(ch2)0–4c(o)nr
o2
；
–
c(s)nr
o2
；
–
c(s)sro；
–
sc(s)sro、-(ch2)0–4oc(o)nr
o2
；-c(o)n(oro)ro；
–
c(o)c(o)ro；
–
c(o)ch2c(o)ro；
–
c(noro)ro；-(ch2)0–4ssro；
–
(ch2)0–4s(o)2ro；
–
(ch2)0–4s(o)(nh)ro；
–
(ch2)0–4s(o)2oro；
–
(ch2)0–4os(o)2ro；
–
s(o)2nr
o2
；-(ch2)0–4s(o)ro；-n(ro)s(o)2nr
o2
；
–
n(ro)s(o)2ro；
–
n(oro)ro；
–
c(nh)nr
o2
；
–
p(o)2ro；-p(o)r
o2
；-op(o)r
o2
；
–
op(o)(oro)2；sir
o3
；
–
(c1–4直链或支链亚烷基)o
–
n(ro)2；或
–
(c1–4直链或支链亚烷基)c(o)o
–
n(ro)2，其中ro各自可以如下所定义地被取代且独立地为氢、c1–6脂族基团、
–
ch2ph、
–
o(ch2)0–1ph、-ch
2-(5-至6-元杂芳基环)、具有0-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-至6-元饱和、部分不饱和或芳基环，或具有0-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子
的8-至10-元双环芳基环，或，尽管如上述所定义，但是两个独立出现的ro与其居间原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-至12-元饱和、部分不饱和或芳基单-或双环，其可以如下所定义地被取代。
[0070]ro
(或两个独立出现的ro与其居间原子形成的环)上的合适的一价取代基独立地为卤素、
–
(ch2)0–2r
·
、
–
(卤代r
·
)、
–
(ch2)0–2oh、
–
(ch2)0–2or
·
、
–
(ch2)0–2ch(or
·
)2；-o(卤代r
·
)、
–
cn、
–
n3、
–
(ch2)0–2c(o)r
·
、
–
(ch2)0–2c(o)oh、
–
(ch2)0–2c(o)or
·
、
–
(ch2)0–2sr
·
、
–
(ch2)0–2sh、
–
(ch2)0–2nh2、
–
(ch2)0–2nhr
·
、
–
(ch2)0–2nr
·2、
–
no2、
–
sir
·3、
–
osir
·3、-c(o)sr
·
、
–
(c1–4直链或支链亚烷基)c(o)or
·
或
–
ssr
·
，其中r
·
各自未被取代或如果以“卤代”在先则仅被一个或多个卤素取代，且独立地选自c1–4脂族基团、
–
ch2ph、
–
o(ch2)0–1ph或具有0-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-至6-元饱和、部分不饱和或芳基环。ro的饱和碳原子上的合适的二价取代基包括＝o和＝s。
[0071]“任选取代的”基团的饱和碳原子上的合适的二价取代基包括如下：＝o(“氧代”)、＝s、＝nnr
*2
、＝nnhc(o)r
*
、＝nnhc(o)or
*
、＝nnhs(o)2r
*
、＝nr
*
、＝nor
*
、
–
o(c(r
*2
))2–3o
–
或
–
s(c(r
*2
))2–3s
–
，其中每个独立出现的r
*
选自氢、可以如下所定义地被取代的c1–6脂族基团，或具有0-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的未取代的、5-至6-元饱和、部分不饱和或芳基环。与“任选取代的”基团的邻位可取代碳的合适的二价取代基包括：
–
o(cr
*2
)2–3o
–
，其中每个独立出现的r
*
选自氢、可以如下所定义地被取代的c1–6脂族基团，或具有0-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的未取代的5
–
6元饱和、部分不饱和或芳基环。
[0072]r*
的脂族基团上的合适的取代基包括卤素、
–r·
、-(卤代r
·
)、-oh、
–
or
·
、
–
o(卤代r
·
)、
–
cn、
–
c(o)oh、
–
c(o)or
·
、
–
nh2、
–
nhr
·
、
–
nr
·2或
–
no2，其中r
·
各自未被取代或如果以“卤代”在先则仅被一个或多个卤素取代，且独立地为c1–4脂族基团、
–
ch2ph、
–
o(ch2)0–1ph或具有0-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-至6-元饱和、部分不饱和或芳基环。
[0073]“任选取代的”基团的可取代氮上的合适的取代基包括基团的可取代氮上的合适的取代基包括基团的可取代氮上的合适的取代基包括其中各自独立地为氢、可以如下所定义地被取代的c1–6脂族基团、未取代的
–
oph，或具有0-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的未取代的5-至6-元饱和、部分不饱和或芳基环，或，尽管上述定义，但是两个独立量出现的于其居间原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的未取代的3-至12-元饱和、部分不饱和或芳基单-或双环。
[0074]
的脂族基团上合适的取代基独立地为卤素、
–r·
、-(卤代r
·
)、
–
oh、
–
or
·
、
–
o(卤代r
·
)、
–
cn、
–
c(o)oh、
–
c(o)or
·
、
–
nh2、
–
nhr
·
、
–
nr
·2或-no2，其中r
·
各自未被取代或如果以“卤代”在先则仅被一个或多个卤素取代，且独立地为c1–4脂族基团、
–
ch2ph、
–
o(ch2)0–1ph或具有0-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-至6-元饱和、部分不饱和或芳基环。
[0075]
治疗剂：如本文所用，措词“治疗剂”通常是指当施用于生物体时引发所需药理学作用的任何药剂。其中在一些实施方案中，如果药剂在适当的群体中表现出统计学上显著的效果，则认为该药剂是治疗剂。在一些实施方案中，适当的群体可以是模式生物体的群体。在一些实施方案中，适当的群体可以通过各种标准来定义，例如某一年龄组、性别、遗传背景、预先存在的临床状况等。在一些实施方案中，治疗剂是可以用于缓解、改善、缓解、抑
制、预防、延迟疾病、障碍或病症的一种或多种症状或特征的发作、降低其严重程度和/或降低其发生率的物质。在一些实施方案中，“治疗剂”是在其可以销售用于施用于人之前已经或需要由政府机构批准的药剂。在一些实施方案中，“治疗剂”是向人施用需要医学处方的药剂。
[0076]
治疗：如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指用于部分或完全缓解、改善、缓解、抑制、预防疾病、障碍或病症的一种或多种症状或特征、延迟其发作、降低其严重程度和/或降低其发生率的任何方法。可以向未表现出疾病、障碍或病症的体征的受试者施用治疗。在一些实施方案中，可以向仅表现出疾病、障碍或病症的早期体征的受试者施用治疗，例如，为了降低发生与疾病、障碍或病症相关的病理学情况的风险的目的。
[0077]
此外，除非另有说明，否则在一些实施方案中，本文所述的结构还包括仅在存在一个或多个同位素富集或同位素标记的原子时不同的化合物。同位素标记的化合物可以具有一个或多个被具有通常在自然界中发现的原子量或质量数的原子替代的原子。存在于式i化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如但不限于2h、3h、
13
c、
14
c、
15
n、
18
o、
17
o、
35
s和
18
f。某些同位素标记的式i化合物除了可用作治疗剂外，还可用于药物和/或底物组织分布测定，用作分析工具或其他生物测定中的探针。在本发明的一个方面，氚代(例如3h)和碳-14(例如
14
c)同位素由于其易于检测而是有用的。在本发明的另一个方面，用较重的同位素如氘(例如2h)替代一个或多个氢原子可以提供某些治疗优势。
[0078]
某些实施方案的详细描述
[0079]
程序性轴突变性和sarm1
[0080]
轴突变性是神经系统疾病的主要病理学特征，所述神经系统疾病例如但不限于阿尔茨海默病、帕金森病、als、多发性硬化、糖尿病性周围神经病、化疗诱导的周围神经病、遗传性神经病、创伤性脑损伤和/或青光眼。受损或不健康的轴突通过固有的自我破坏程序消除，该程序不同于传统的细胞死亡途径，如称为wallerian变性的细胞凋亡。(gerdts,j.等人,neuron,2016,89,449-460；whitmore,a.v.等人,cell death differ.,2003,10,260-261)。在wallerian变性中，外周神经经历损伤远端的轴突段的选择性破坏，而近端轴突段和细胞体保持完整。这种变性的特征在于，首先是烟酰胺单核苷酸腺苷转移酶(nmnat)的耗竭，然后是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nad+)损失，三磷酸腺苷(atp)损失，神经丝蛋白水解，且最终是损伤后约8至24小时的轴突降解。(gerdts,j.,等人,neuron,2016,89,449-460)。
[0081]
nad+是普遍存在的代谢物，其在能量代谢和细胞信号传导中起关键作用(belenkey等人,trends biochem.,2007,32,12-19；chiarugi等人,nat.rev.cancer,2012,12,741-752)。nad+水平的稳态调节也负责维持轴突稳定性和完整性。因此，增加nmnat1的轴突定位的操作赋予轴突保护(babetto等人,cell rep.,2010,3,1422-1429；sasaki等人,j.neurosci.,2009)。
[0082]
在原代小鼠神经元的全基因组rnai筛选中，鉴定了含有无菌α和tir基元1(sarm1)，其中sarm1的敲除导致感觉神经元针对损伤诱导的轴突变性的持久保护(gerdts等人,j neurosci,2013,33,13569-13580)。sarm1属于胞质衔接子蛋白家族，但在其成员中是独特的，因为它是最进化的古老衔接子，反常地抑制tlr信号传导，并且已被鉴定为损伤诱导的轴突死亡途径的中心执行者(o'neill,l.a.&bowie,a.g.,nat.rev.immunol.,2007,
7,353-364；osterloh,j.m.等人,science,2012,337,481-484；gerdts,j.等人,j.neurosci.33,2013,13569-13580)。通过轴突损伤或sarm1-tir结构域的强制二聚化激活sarm1，促进烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nad+)的快速和灾难性消耗，随后不久轴突降解，因此突出了nad+稳态在轴突完整性中的中心作用。(gerdts,j.等人,science,2015,348,453-457)。sarm1是体外和体内这种损伤诱导的nad+消耗所必需的，并且sarm1激活通过nad(+)破坏而局部触发轴突变性(gerdts等人,science,2015 348,452-457；sasaki等人,j.biol.chem.2015,290,17228-17238；两篇文献通过引用整体并入本文)。
[0083]
从遗传功能丧失研究可以清楚地看出，sarml作为损伤后轴突变性途径的中心执行者。sarm1的基因敲除允许在神经横切后保留轴突14天或更长时间(osterloh,j.m.等人,science,2012,337,481-484；gerdts,j.等人，j.neurosci.,2013,33,13569-13580)并且还改善创伤性脑损伤后小鼠的功能结果(henninger,n.等人,brain 139,2016,1094-1105)。除了sarm1在直接轴突损伤中的作用之外，sarm1也是在化学疗法诱导的周围神经病变中观察到的轴突变性所必需的。sarm1的丧失阻断化学疗法诱导的周围神经病变，抑制轴突变性和化学疗法长春新碱治疗后发展的提高的疼痛敏感性(geisler等人,brain,2016,139,3092-3108)。
[0084]
sarm1包含介导寡聚化和蛋白质-蛋白质相互作用的多个保守基元，包括sam结构域、arm/heat基元和tir结构域(图1)(o'neill,l.a.&bowie,a.g.,nat.rev.immunol.,2007,7,353-364；tewari,r.等人,trends cell biol.,2010,20,470-481；qiao,f.&bowie,j.u.,sci.stke 2005、re7,2005)。tir结构域通常存在于在先天免疫途径中起作用的信号传导蛋白中，其中它们用作蛋白质复合物的支架(o'neill,l.a.&bowie,a.g.,nat.rev.immunol.,2007,7,353-364)。有意义地，sarm1-tir结构域的二聚化足以诱导轴突变性并通过充当nad+切割酶而快速触发nad+的降解(milbrandt等人,wo 2018/057989；gerdts,j.等人,science,2015,348,453-457)。鉴于sarm1在轴突变性途径中的核心作用及其鉴定的nad酶活性，已经尝试鉴定可以调节sarm1的药剂，并且潜在地充当有用的治疗剂，例如以保护免受神经变性疾病、包括周围神经病变、创伤性脑损伤和/或神经变性疾病。
[0085]
其中，本公开提供了作为sarm1抑制剂的某些化合物和/或组合物(例如作为sarm1抑制剂)，以及与其相关的技术。
[0086]
化合物
[0087]
在一些实施方案中，本公开提供了具有如式i中所示结构的化合物:
[0088][0089]
或其药学上可接受的盐，其中：
[0090]
环a与所稠合的碳原子一起为6-元芳基环或具有1-3个氮原子的6-元杂芳基环；
[0091]
l为任选取代的c
1-4
脂族链，其中该脂族链上的一个碳原子任选地被选自如下的基团替代：
–
o-、-n(r)-、-s-、-c(o)-、-c(o)n(r)-、-n(r)c(o)-、-c(o)o-、-oc(o)-、-s(o)2n
(r)-、-n(r)s(o)
2-和具有0-2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选取代的二价3-至6-元单环；
[0092]
r1为任选取代的基团，其选自具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3-至7-元饱和或部分不饱和杂环和具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环；
[0093]
r2为任选取代的基团，其选自c
1-6
脂族基团、具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3-至7-元饱和或部分不饱和杂环、苯基、具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基、8-至10-元双环饱和、部分不饱和或芳基碳环、具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的8-至10-元双环饱和或部分不饱和杂环，和具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的8-至10-元双环杂芳基环；
[0094]ry
各自独立地选自卤素、氰基、or、sr、n(r)2和任选取代的c
1-4
脂族基团；
[0095]
r各自独立地为氢或任选取代的基团，其选自c
1-6
脂族基团、具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3-至7-元饱和或部分不饱和杂环、苯基、具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基；或:
[0096]
两个r基团与它们所连接的氮原子一起形成具有0-2个独立地选自氧、氮和硫的另外的杂原子的任选取代的3-至7-元单环杂环；且
[0097]
n为0、1或2。
[0098]
如上述一般所定义，环a与所稠合的碳原子一起为具有1-3个氮原子的6-元芳基环或6-元杂芳基环。在一些实施方案中，环a为6-元芳基环。在一些实施方案中，环a为具有1-3个氮原子的6-元杂芳基环。在一些实施方案中，环a为具有1-2个氮原子的6-元杂芳基环。在一些实施方案中，环a为具有1个氮原子的6-元杂芳基环。在一些实施方案中，环a为具有2个氮原子的6-元杂芳基环。在一些这样的实施方案中，环a选自嘧啶基和哒嗪基。
[0099]
在一些实施方案中，本公开提供了式i-a、i-b、i-c、i-d、i-e、i-f、i-g、i-h、i-i、i-j、i-k、i-l、i-m和i-n的化合物：
[0100][0101]
或其药学上可接受的盐，其中l、r1、r2、ry和n各自如上述所定义并且如本文所述。
[0102]
如上述一般所定义的，l为任选取代的c
1-4
脂族链，其中该脂族链上的一个碳原子任选地被选自如下的基团替代：
–
o-、-n(r)-、-s-、-c(o)-、-c(o)n(r)-、-n(r)c(o)-、-c(o)o-、-oc(o)-、-s(o)2n(r)-、-n(r)s(o)
2-和具有0-2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选取代的二价3-至6-元单环。在一些实施方案中，l为任选取代的c
1-4
脂族链，其中该脂族链上的一个碳原子任选地被选自如下的基团替代：
–
o-和-n(r)-。在一些实施方案中，l为任选取代的c
1-4
脂族链，其中脂族链上的一个碳原子任选地被具有0-2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选取代的二价3-至6-元单环替代。在一些实施方案中，l为任选取代的c2脂族链，其中该脂族链上的一个碳原子任选地被选自如下的基团替代：
–
o-和-n(r)-。在一些实施方案中，l为任选取代的c2脂族链，其中脂族链上的一个碳原子任选地被具有0-2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选取代的二价3-至6-元单环替代。
[0103]
在一些实施方案中，l选自
[0104][0105]
在一些实施方案中，l为
[0106]
如上述一般所定义的，r1为任选取代的基团，其选自具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3-至7-元饱和或部分不饱和杂环和具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环。
[0107]
在一些实施方案中，r1为具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选取代的3-至7-元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施方案中，r1为具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选取代的5-至6-元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施方案中，r1为任选取代的基团，其选自吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基。
[0108]
在一些实施方案中，r1为具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选取代的5-至6-元杂芳基环。
[0109]
在一些实施方案中，r1为具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选取代的5-元杂芳基环。在一些实施方案中，r1为具有1-2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选取代的5-元杂芳基环。在一些实施方案中，r1为任选取代的基团，其选自吡唑基、咪唑基、异噻唑基、噻唑基、噁唑基和噻吩基环。
[0110]
在一些实施方案中，r1为具有1-3个氮原子的任选取代的6-元杂芳基环。在一些实施方案中，r1为具有1-2个氮原子的任选取代的6-元杂芳基环。在一些实施方案中，r1为任选取代的基团，其选自吡啶基、嘧啶基和哒嗪基。
[0111]
在一些实施方案中，r1选自
[0112][0113]
在某些特别优选的实施方案中，r1选自
[0114]
如上述一般所定义的，r2为任选取代的基团，其选自c
1-6
脂族基团、具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3-至7-元饱和或部分不饱和杂环、苯基、具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基、8-至10-元双环饱和、部分不饱和或芳基碳环、具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的8-至10-元双环饱和或部分不饱和杂环，和具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的8-至10-元双环杂芳基环。
[0115]
在一些实施方案中，r2为任选取代的c
1-6
脂族基团。在一些这样的实施方案中，r2为任选取代的基团，其选自环戊基或环己基。在一些实施方案中，r2为c
1-6
脂族基团。在一些实施方案中，r2为甲基。在一些实施方案中，r2为乙基。在一些实施方案中，r2为环己基。
[0116]
在一些实施方案中，r2为任选取代的苯基
[0117]
在一些实施方案中，r2为任选取代的、具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3-至7-元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施方案中，r2为具有1个选自氧、氮和硫的杂原子的任选取代的3-元饱和杂环。在一些实施方案中，r2为具有1个选自氧、氮和硫的杂原子的任选取代4-元饱和杂环。在一些实施方案中，r2为具有1-2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选取代5-元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施方案中，r2为具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选取代6-元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施方案中，r2为任选取代的基团，其选自吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基。
[0118]
在一些实施方案中，r2为具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选取代的5-至6-元杂芳基环。在一些实施方案中，r2为具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-元杂芳基环。在一些实施方案中，r2为任选取代的、具有1-2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-元杂芳基环。在一些这样的实施方案中，r2为任选取代的基团，其选自噻吩基、吡唑基和咪唑基。
[0119]
在一些实施方案中，r2为任选取代的、具有1-3个氮原子的6-元杂芳基环。在一些实施方案中，r2为任选取代的、具有1-2个氮原子的6-元杂芳基环。在一些这样的实施方案中，r2为任选取代的基团，其选自吡啶基和嘧啶基。
[0120]
在一些实施方案中，r2为任选取代的8-至10-元双环饱和、部分不饱和或芳基碳环。在一些实施方案中，r2为任选取代的9-元双环饱和、部分不饱和或芳基碳环。在一些这样的实施方案中，r2为任选取代的2,3-二氢-1h-茚基。在一些实施方案中，r2为任选取代的10-元双环饱和、部分不饱和或芳基碳环。在一些这样的实施方案中，r2为任选取代的选自1,2,3,4-四氢萘基和萘基的基团。
[0121]
在一些实施方案中，r2为具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选取代的8-至10-元双环饱和或部分不饱和杂环。在一些实施方案中，r2为具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选取代的9-元双环饱和或部分不饱和杂环。在一些实施方案中，r2为具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选取代的10-元双环饱和或部分不饱和杂环。在一些这样的实施方案中，r2为任选取代的基团，其选自色满基、异色满基、1,2,3,4-四氢喹啉基、3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]噁嗪基和2h-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4h)-酮基。
[0122]
在一些实施方案中，r2为具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选取代的8-至10-元双环杂芳基环。在一些实施方案中，r2为具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选取代的9-元双环杂芳基环。在一些这样的实施方案中，r2为任选取代的基团，其选自吲哚基、苯并吡唑基、苯并咪唑基和咪唑并[1,2-a]吡啶基。
[0123]
在一些实施方案中，r2选自
[0124][0125]
在一些实施方案中，
–
l-r2选自：
[0126][0127]
如上述一般所定义的，各个ry独立地选自卤素、氰基、or、sr、n(r)2和任选取代的c
1-4
脂族基团。
[0128]
在一些实施方案中，ry为卤素。在一些这样的实施方案中，ry为氯或溴。
[0129]
在一些实施方案中，ry为氰基。
[0130]
在一些实施方案中，ry为or。在一些实施方案中，ry为or，其中r选自氢或任选取代的c
1-6
脂族基团。在一些实施方案中，ry为or，其中r选自氢或任选取代的c
1-4
脂族基团。在一些实施方案中，ry选自oh、och3和och2ch3。
[0131]
在一些实施方案中，ry为sr。在一些实施方案中，ry为sr，其中r选自氢或任选取代的c
1-6
脂族基团。在一些实施方案中，ry为sr，其中r选自氢或任选取代的c
1-4
脂族基团。在一些实施方案中，ry选自sh、sch3和sch2ch3。
[0132]
在一些实施方案中，ry为n(r)2。在一些实施方案中，ry为n(r)2，其中r选自氢或任选取代的c
1-6
脂族基团。在一些实施方案中，ry为n(r)2，其中r选自氢或任选取代的c
1-4
脂族基团。在一些实施方案中，ry选自nh2、nhch3、nhch2ch3、n(ch3)2和n(ch2ch3)2。
[0133]
在一些实施方案中，ry为任选取代的c
1-4
脂族基团。在一些实施方案中，ry为甲基、乙基或异丙基。在一些实施方案中，ry为任选取代的c
3-4
脂族基团。在一些这样的实施方案中，ry选自叔丁基、
[0134]
在一些实施方案中，ry为c
1-4
脂族基团，其任选地被选自卤素、
–
(ch2)0–4ro、
–
(ch2)0–4oro、-(ch2)0–4n(ro)2、
–
(ch2)0–4c(o)oro和
–
(ch2)0–4c(o)nr
o2
的基团取代。在一些这样的实施方案中，ro选自氢、c1–6脂族基团、
–
ch2ph、
–
o(ch2)0–1ph、-ch
2-(5-至6-元杂芳基环)、具有0-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-至6-元饱和、部分不饱和或芳基环和具有0-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-至10-元双环芳基环，或：两个独立出现的ro与其居间原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-至12-元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。
[0135]
在一些实施方案中，ry为任选被选自卤素、
–ro
、
–
oro、-n(ro)2、
–
c(o)oro和
–
c(o)nr
o2
的基团取代的c
1-4
脂族基团。在一些实施方案中，ry为任选被卤素取代的c
1-4
脂族基团。在一些这样的实施方案中，ry选自
–
ch3、
–
cf3、-chf2和ch2f。
[0136]
在一些实施方案中，ry选自
–
ch2ro、
–
ch2oro、
–
ch2n(ro)2、
–
ch2c(o)oro和
–
ch2c(o)n(ro)2。在一些这样的实施方案中，ry选自
–
ch2oh、-ch2och3、-ch2c(o)nh2、-ch2c(o)nhch3和-ch2c(o)n(ch3)2。
[0137]
如上述一般所定义的，r各自独立地为氢或任选取代的基团，其选自c
1-6
脂族基团、具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3-至7-元饱和或部分不饱和杂环、苯基和具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基；或两个r基团与它们所连接的氮原子一起形成具有0-2个独立地选自氧、氮和硫的另外的杂原子的任选取代的3-至7-元单环。在一些实施方案中，r为氢。在一些实施方案中，r为任选取代的基团，其选自c
1-6
脂族基团、具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3-至7-元饱和或部分不饱和杂环、苯基和具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基；或两个r基团与它们所连接的氮原子一起形成具有0-2个独立地选自氧、氮和硫的另外的杂原子的任选取代的3-至7-元单环杂环。
[0138]
在一些实施方案中，r为任选取代的c
1-6
脂族基团。在一些实施方案中，r为任选被氧代和oro取代的c
1-6
脂族基团，其中ro为c
1-6
脂族基团。在一些这样的实施方案中，r为
–
c(o)otbu。
[0139]
在一些实施方案中，r为c
1-6
脂族基团。在一些这样的实施方案中，r为甲基或乙基。
[0140]
在一些实施方案中，r选自氢或任选取代的c
1-6
脂族基团。在一些这样的实施方案中，r选自氢、甲基和乙基。
[0141]
在一些实施方案中，本公开提供了式i-a-i、i-b-i、i-c-i、i-e-i、i-f-i、i-h-i和i-j-i的化合物：
[0142][0143]
或其药学上可接受的盐，其中l、r1、r2、ry和n各自如上述所定义并且如本文所述。
[0144]
在一些实施方案中，本公开提供了选自如下的化合物：
[0145][0146]
或其药学上可接受的盐。
[0147]
在一些方案，本公开提供了如下实施方案的化合物：
[0148]
实施方案1.式i的化合物：
[0149][0150]
或其药学上可接受的盐，其中：
[0151]
环a与所稠合的碳原子一起为6-元芳基环或具有1-3个氮原子的6-元杂芳基环；
[0152]
l为任选取代的c
1-4
脂族链，其中该脂族链上的一个碳原子任选地被选自如下的基团替代：
–
o-、-n(r)-、-s-、-c(o)-、-c(o)n(r)-、-n(r)c(o)-、-c(o)o-、-oc(o)-、-s(o)2n
(r)-、-n(r)s(o)
2-和具有0-2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选取代的二价3-至6-元单环；
[0153]
r1为任选取代的基团，其选自具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3-至7-元饱和或部分不饱和杂环和具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基；
[0154]
r2为任选取代的基团，其选自c
1-6
脂族基团、具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3-至7-元饱和或部分不饱和杂环、苯基、具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基、8-至10-元双环饱和、部分不饱和或芳基碳环、具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的8-至10-元双环饱和或部分不饱和杂环和具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的8-至10-元双环杂芳基环；
[0155]ry
各自独立地选自卤素、氰基、or、sr、n(r)2和任选取代的c
1-4
脂族基团；
[0156]
r各自独立地为氢或任选取代的基团，其选自c
1-6
脂族基团、具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3-至7-元饱和或部分不饱和杂环、苯基和具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基；或:
[0157]
两个r基团与它们所连接的氮原子一起形成具有0-2个独立地选自氧、氮和硫的另外的杂原子的任选取代的3-至7-元单环杂环；且
[0158]
n为0、1或2。
[0159]
实施方案2.实施方案1的化合物，其中环a为6-元芳基环.
[0160]
实施方案3.实施方案1的化合物，其中环a为具有1-3个氮原子的6-元杂芳基环。
[0161]
实施方案4.实施方案1的化合物，其中环a为具有1个氮原子的6-元杂芳基环。
[0162]
实施方案5.实施方案1的化合物，其中环a为具有2个氮原子的6-元杂芳基环。
[0163]
实施方案6.实施方案1的化合物，其中该化合物为式i-a、i-b、i-c、i-d、i-e、i-f、i-g、i-h、i-i、i-j、i-k、i-l、i-m和i-n的化合物：
[0164][0165]
或其药学上可接受的盐。
[0166]
实施方案7.实施方案1-6任一项的化合物，其中r1为具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选取代的5-至6-元杂芳基环。
[0167]
实施方案8.实施方案7的化合物，其中r1为具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选取代的5-元杂芳基环。
[0168]
实施方案9.实施方案8的化合物，其中r1为具有1-2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选取代的5-元杂芳基环。
[0169]
实施方案10.实施方案7的化合物，其中r1为具有个1-3氮原子的任选取代的6-元杂芳基环。
[0170]
实施方案11.实施方案10的化合物，其中r1为任选取代的具有1-2个氮原子的6-元杂芳基环。
[0171]
实施方案12.实施方案7的化合物，其中r1选自
[0172][0173]
实施方案13.实施方案12的化合物，其中r1选自
[0174]
实施方案14.实施方案1-13任一项的化合物，其中l为任选取代的c
1-4
脂族链，其中该脂族链上的一个碳原子任选地被选自如下的基团替代：
–
o-、-n(r)-、-s-、-c(o)-、-c(o)n(r)-、-n(r)c(o)-、-c(o)o-、-oc(o)-、-s(o)2n(r)-、-n(r)s(o)
2-和具有0-2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选取代的二价3-至6-元单环。
[0175]
实施方案15.实施方案14的化合物，其中l为任选取代的c
1-2
脂族链，其中脂族链上的一个碳原子被选自-o-或-n(r)-的基团替代。
[0176]
实施方案16.实施方案14或15的化合物，其中l为任选取代的c
1-2
脂族链，其中脂族链上的一个碳原子被选自-o-或-n(h)-的基团替代。
[0177]
实施方案17.实施方案14或15的化合物，其中l为任选取代的c
1-2
脂族链，其中脂族链上的一个碳原子被
–
o-替代。
[0178]
实施方案18.实施方案16的化合物，其中l为任选取代的c
1-2
脂族链，其中脂族链上的一个碳原子被-n(h)-替代。
[0179]
实施方案19.实施方案1-13任一项的化合物，其中l选自
[0180][0181]
实施方案20.实施方案1-15或19任一项的化合物，其中r为氢。
[0182]
实施方案21.实施方案1-15或19任一项的化合物，其中r为任选取代的c
1-6
脂族基团。
[0183]
实施方案22.实施方案21的化合物，其中r为甲基或乙基。
[0184]
实施方案23.实施方案1-22任一项的化合物，其中r2为任选取代的基团，其选自c1-6
脂族基团、具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3-至7-元饱和或部分不饱和杂环、苯基、具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基、8-至10-元双环饱和、部分不饱和或芳基碳环、具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的8-至10-元双环饱和或部分不饱和杂环和具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的8-至10-元双环杂芳基环。
[0185]
实施方案24.实施方案23的化合物，其中r2为任选取代的c
1-6
脂族基团。
[0186]
实施方案25.实施方案24的化合物，其中r2为甲基或乙基。
[0187]
实施方案26.实施方案24的化合物，其中r2为任选取代的环己基。
[0188]
实施方案27.实施方案23的化合物，其中r2为任选取代的苯基。
[0189]
实施方案28.实施方案23的化合物，其中r2为具有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选取代的5-至6-元杂芳基环。
[0190]
实施方案29.实施方案的化合物28，其中r2为具有1-2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选取代的5-元杂芳基环。
[0191]
实施方案30.实施方案28或29的化合物，其中r2为任选取代的基团，其选自噻吩基、吡唑基和咪唑基。
[0192]
实施方案31.实施方案28的化合物，其中r2为任选取代的具有1-3个氮原子的6-元杂芳基环。
[0193]
实施方案32.实施方案31的化合物，其中r2为具有1-2个氮原子的任选取代的6-元杂芳基环。
[0194]
实施方案33.实施方案32的化合物，其中r2为任选取代的基团，其选自吡啶基或嘧啶基。
[0195]
实施方案34.实施方案23的化合物，其中r2选自
[0196][0197]
实施方案35.实施方案1-34任一项的化合物，其中ry为卤素。
[0198]
实施方案36.实施方案1-34任一项的化合物，其中ry为氰基。
[0199]
实施方案37.实施方案1-34任一项的化合物，其中ry为or。
[0200]
实施方案38.实施方案1-34任一项的化合物，其中ry为sr。
[0201]
实施方案39.实施方案1-34任一项的化合物，其中ry为n(r)2。
[0202]
实施方案40.实施方案37-39任一项的化合物，其中r选自氢或任选取代的c
1-6
脂族基团。
[0203]
实施方案41.实施方案40的化合物，其中r选自氢或任选取代的c
1-4
脂族基团。
[0204]
实施方案42.实施方案37、40和41任一项的化合物，其中ry为oh、och3和och2ch3。
[0205]
实施方案43.实施方案38、40和41任一项的化合物，其中ry为sh、sch3和sch2ch3。
[0206]
实施方案44.实施方案39-41任一项的化合物，其中ry选自nh2、nhch3、nhch2ch3、n(ch3)2和n(ch2ch3)2。
[0207]
实施方案45.实施方案1-34任一项的化合物，其中ry为任选取代的c
1-4
脂族基团。
[0208]
实施方案46.实施方案45的化合物，其中ry为任选取代的c
3-4
脂族基团。
[0209]
实施方案47.实施方案46的化合物，其中ry选自叔丁基、选自叔丁基、
[0210]
实施方案48.实施方案45的化合物，其中ry为c
1-4
脂族基团，其任选地被选自卤素、
–
(ch2)0–4ro、
–
(ch2)0–4oro、-(ch2)0–4n(ro)2、
–
(ch2)0–4c(o)oro和
–
(ch2)0–4c(o)nr
o2
的基团取代。
[0211]
实施方案49.实施方案48的化合物，其中ro选自氢、c1–6脂族基团、
–
ch2ph、
–
o(ch2)0–1ph、-ch
2-(5-至6-元杂芳基环)、具有0-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-至6-元饱和、部分不饱和或芳基环和具有0-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-至10-元双环芳基环，或：两个独立出现的ro与其居间原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-至12-元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。
[0212]
实施方案50.实施方案45的化合物，其中ry为任选被选自卤素、
–ro
、
–
oro、-n(ro)2、
–
c(o)oro和
–
c(o)nr
o2
的基团取代的c
1-4
脂族基团。
[0213]
实施方案51.实施方案45的化合物，其中ry为任选被卤素取代的c
1-4
脂族基团。
[0214]
实施方案52.实施方案51的化合物，其中ry选自
–
ch3、
–
cf3、-chf2和ch2f。
[0215]
实施方案53.实施方案50的化合物，其中ry选自
–
ch2ro、
–
ch2oro、
–
ch2n(ro)2、
–
ch2c(o)oro和
–
ch2c(o)n(ro)2。
[0216]
实施方案54.实施方案53的化合物，其中ry选自
–
ch2oh、-ch2och3、-ch2c(o)nh2、-ch2c(o)nhch3和-ch2c(o)n(ch3)2。
[0217]
实施方案55.实施方案1的化合物，其中该化合物为式i-a-i、i-b-i、i-c-i、i-e-i、i-f-i、i-h-i和i-j-i的化合物：
[0218][0219]
或其药学上可接受的盐。
[0220]
实施方案56.药物组合物，包含实施方案1-55任一项的化合物和药学上可接受的载体。
[0221]
实施方案57.方法，包括下列步骤：向受试者施用实施方案1-55任一项的化合物，所述受试者(i)具有以轴突变性为特征的病症或(ii)处于发生以轴突变性为特征的病症的
风险中。
[0222]
实施方案58.治疗或预防轴突变性的方法，包括向有此需要的受试者施用实施方案1-55任一项的化合物。
[0223]
实施方案59.抑制sarm1的方法，包括使生物样品接触实施方案1-55任一项的化合物的化合物。
[0224]
实施方案60.实施方案1-55任一项的化合物，用于药物。
[0225]
实施方案61.实施方案1-55任一项的化合物，用于治疗一种或多种由sarm1介导的疾病、障碍或病症。
[0226]
实施方案62.实施方案1-55任一项的化合物，用于治疗或预防轴突变性。
[0227]
组合物
[0228]
在一些实施方案中，可以将式i的化合物提供在组合物中，例如与一种或多种其他成分的组合(例如混合物)中。
[0229]
在一些实施方案中，本公开提供了包含和/或递送式i化合物或其活性代谢物的组合物，例如，当与系统或环境接触或以其他方式施用于所述系统或环境时，例如，所述系统或环境可以包括sarm1 nad酶活性；在一些实施方案中，将这样的组合物施用于系统或环境实现了如本文所述的sarm1活性的抑制。
[0230]
在一些实施方案中，如本文所述的提供的组合物可以为药物组合物，因为其包含活性剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂；在一些这类实施方案中，所提供的药物组合物包含和/或递送式i的化合物或其活性代谢物至如本文所述的相关系统或环境(例如至有此需要的受试者)。
[0231]
在一些实施方案中，以药学上可接受的盐形式提供和/或利用式i的一种或多种化合物。
[0232]
其中，本公开提供了包含式i的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物的组合物。所提供的组合物中的化合物的量使得有效地可测量地抑制生物样品或患者中的轴突变性。在某些实施方案中，所提供的化合物或组合物被配制用于向需要这种组合物的患者施用。本公开的方法的化合物和组合物可以使用有效治疗或减轻本文所述的任何疾病或病症的严重程度的任何量和任何施用途径施用。所提供的化合物优选配制成剂量单位形式，以便于施用和剂量均匀。如本文所用的表述“剂量单位形式”是指适合于待治疗患者的药剂的物理离散单位。然而，应当理解，所提供的化合物和组合物的总日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任何特定患者或生物体的具体有效剂量水平将因受试者而异，这取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；所用具体化合物的活性；所用具体组合物及其给药途径；患者的物种、年龄、体重、性别和膳食；受试者的一般状况；施用时间；所用特定化合物的排泄速率；治疗持续时间；与所用具体化合物组合或同时使用的药物等。
[0233]
所提供的组合物可以口服、肠胃外、通过吸入或鼻喷雾、局部(例如通过粉末、软膏或滴剂)、直肠、口腔、阴道内、腹膜内、脑池内或通过植入的储库施用，这取决于所治疗病症的严重程度。优选地，组合物口服、腹膜内或静脉内施用。在某些实施方案中，所提供的化合物以每天约0.01mg/kg-约50mg/kg受试者体重的剂量水平口服或肠胃外施用，每天一次或多次，以获得期望的治疗效果。
[0234]
本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。所提供的组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性悬浮液。这些悬浮液可以根据本领域已知的技术、使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的非挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。
[0235]
为此目的，可以使用任何温和的非挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸如油酸及其甘油酯衍生物可以用于制备注射剂，天然的药学上可接受的油如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙基化形式也是如此。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或通常用于配制药学上可接受的剂型(包括乳液和悬浮液)的类似分散剂。其他常用的表面活性剂，例如吐温、司盘和其他常用于制备药学上可接受的固体、液体或其他剂型的乳化剂或生物利用度增强剂也可以用于配制目的。
[0236]
可注射制剂可以例如通过细菌截留过滤器过滤，或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，所述无菌固体组合物可以在使用前溶解或分散在无菌水或其它无菌可注射介质中。
[0237]
为了延长所提供的化合物的作用，通常需要减缓化合物从皮下或肌内注射的吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或无定形材料的液体悬浮液来实现。然后，化合物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率又可取决于晶体尺寸和结晶形式。或者，通过将化合物溶解或悬浮在油媒介物中来实现肠胃外施用的化合物形式的延迟吸收。通过在可生物降解的聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成化合物的微胶囊基质来制备可注射的储库形式。根据化合物与聚合物的比例和所用特定聚合物的性质，可以控制化合物释放的速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将化合物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备储库可注射制剂。
[0238]
本文所述的药学上可接受的组合物可以以任何口服可接受的剂型口服施用，包括但不限于胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。在这样的固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。如正常实践，此类剂型还可以包含除惰性稀释剂以外的其他物质，例如润滑剂和其他压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。当口服使用需要水性悬浮液时，将活性成分与乳化剂和助悬剂组合。如果需要，还可以加入某些甜味剂、矫味剂或着色剂。
[0239]
用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体(如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或如下成分混合：a)填充剂或增充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，例如甘油；d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂，例如石蜡；f)吸收促进剂，例如季铵化合物；g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，例如高岭土和膨润土；和/或i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。活性化合物也可以是具有一种或多种如上所述的赋形剂的微胶囊化形式。
[0240]
相似类型的固体组合物也可用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂，所述胶囊使用例如乳糖或奶糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣衣料和壳制备，例如肠溶包衣衣料(即缓冲剂)和药物配制领域众所周知的其他包衣衣料。它们可以任选地含有遮光剂，并且还可以是仅在或优先在肠道的某一部分、任选地以延迟方式释放活性成分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
[0241]
用于口服施用的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除活性化合物之外，液体剂型还可以包含本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包括佐剂，例如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。
[0242]
或者，本文所述的药学上可接受的组合物可以以用于直肠或阴道施用的栓剂形式给药。这些可以是通过将本公开的化合物与合适的无刺激性赋形剂或载体混合来制备，所述赋形剂或载体在室温下为固体，但在身体(例如直肠或阴道)温度下为液体，因此将在直肠或阴道腔中融化以释放活性化合物。这类材料包括可可脂、栓剂蜡(例如蜂蜡)和聚乙二醇。
[0243]
本文所述的药学上可接受的组合物也可以局部施用，特别是当治疗目标包括局部施用容易接近的区域或器官时，包括眼、皮肤或下肠道疾病。用于下肠道的局部施用可以以直肠栓剂制剂(参见上文)或以合适的灌肠剂制剂实现。
[0244]
用于局部或透皮施用所提供的化合物的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、粉末、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。将活性成分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何所需的防腐剂或可能需要的缓冲剂混合。眼用制剂、滴耳剂和滴眼剂也被认为在本公开的范围内。另外，本公开考虑使用透皮贴剂，其具有提供化合物向身体的受控递送的附加优点。这样的剂型可以通过将化合物溶解或分配在适当的介质中来制备。吸收促进剂也可以用于增加化合物穿过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。
[0245]
对于局部施用，所提供的药学上可接受的组合物可以配制成包含悬浮或溶于一种或多种载体中的活性组分的合适的软膏。用于局部施用本公开化合物的载体包括但不限于矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，可以将所提供的药学上可接受的组合物配制成含有悬浮或溶于一种或多种药学上可接受的载体中的活性成分的合适的洗剂或乳膏。合适的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
[0246]
对于眼科使用，所提供的药学上可接受的组合物可以配制成在等渗的ph调节的无菌盐水中的微粉化混悬液，或者优选地，配制成在等渗的ph调节的无菌盐水中的溶液，有或没有防腐剂，例如苯扎氯铵。或者，对于眼科使用，可以将药学上可接受的组合物配制在软膏如凡士林中。
[0247]
本公开的药学上可接受的组合物也可以通过鼻气雾剂或吸入给药。此类组合物根
据药物制剂领域熟知的技术制备，并且可以制备为盐水中的溶液，使用苄醇或其他合适的防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物(fluorocarbon)和/或其他常规增溶剂或分散剂。
[0248]
最优选地，将本公开的药学上可接受的组合物配制用于口服施用。
[0249]
化合物和/或组合物的鉴定和/或表征
[0250]
其中，本公开提供了用于鉴定和/或表征本文所述的化合物和/或组合物的各种技术。例如，本公开提供了用于评估sarm1抑制活性、特别是用于评估sarm1抑制活性的各种测定法。
[0251]
在一些实施方案中，将一种或多种关注的化合物或组合物在如本文所述的测定中的性能与合适的参比物的性能进行比较。例如，在一些实施方案中，参比物可能不存在相关化合物或组合物。或者或另外，在一些实施方案中，参比物可以存在替代化合物或组合物，例如，该替代化合物或组合物在相关测定中具有已知性能(例如作为阳性对照或阴性对照，如本领域所理解的)。在一些实施方案中，参比物可以是替代但相当的一组条件(例如温度、ph、盐浓度等)。在一些实施方案中，参比物可以是所述化合物或组合物关于sarm1变体的性能。
[0252]
更进一步可选地或另外地，在一些实施方案中，在本文所述的测定中一种或多种关注的化合物或组合物的性能可以在适当的参比化合物或组合物存在下评估，例如使得确定化合物或组合物与参比物竞争的能力。
[0253]
在一些实施方案中，多种关注的化合物或组合物可以在特定的测定中进行分析和/或与相同的参比物进行比较。在一些实施方案中，这样的多种化合物或组合物可以是或包括被认为是“文库”的一组化合物或组合物，因为多个成员共享一个或多个特征(例如结构单元、来源身份、合成相似性等)。
[0254]
在下面的实施例中示例了可以用于实施本公开的某些示例性测定法。阅读本公开内容的本领域技术人员将意识到，用于鉴定和/或表征根据本公开的化合物和/或组合物的有用的或相关的系统不限于实施例中包括的或下面以其他方式讨论的那些。
[0255]
在一些实施方案中，化合物和/或组合物可以基于一种或多种活性或特征来鉴定和/或表征，例如：促进轴突完整性、细胞骨架稳定性和/或神经元存活。在一些实施方案中，所提供的sarm1抑制剂抑制sarm1对nad+的分解代谢。在一些实施方案中，所提供的sarm1抑制剂减缓nad+分解代谢的速率。
[0256]
在一些实施方案中，所提供的sarm1抑制剂降低或抑制与nad+通过sarm1的结合。在一些实施方案中，所提供的sarm1抑制剂与包含一个或多个催化残基的袋(例如sarm1的催化裂缝)内的sarm1结合。这类催化残基的实例包括位置642处的谷氨酸(e642)。
[0257]
在一些实施方案中，所提供的sarm1抑制剂破坏和/或阻止sarm1的tir1结构域的多聚化。在一些实施方案中，所提供的sarm1抑制剂破坏sam结构域的多聚化。在一些实施方案中，所提供的sarm1抑制剂破坏导致nad+耗尽的轴突信号级联。
[0258]
在一些实施方案中，本公开提供了可以用于鉴定和/或表征关注的化合物和/或组合物的一种或多种活性和/或特征的测定法。例如，在一些实施方案中，本公开提供了用于评估一种或多种此类活性和/或特征的体外、细胞和/或体内系统。
[0259]
sarm1活性测定
[0260]
在一些实施方案中，鉴定sarm1抑制剂的方法包括：a)提供混合物，所述混合物包含i)sarm1的突变体或片段，ii)nad+和iii)候选抑制剂，其中所述突变体或片段具有组成型活性；b)孵育所述混合物；c)在所述孵育后定量所述混合物中的nad+；和d)如果nad+的量大于不含所述候选抑制剂的对照混合物的nad+的量，则将所述候选抑制剂化合物鉴定为抑制剂。
[0261]
在一些实施方案中，提供了鉴定sarm1抑制剂的方法，其包括：a)提供混合物，所述混合物包含i)全长sarm1、ii)nad+和iii)候选抑制剂，其中所述全长sarm1具有组成型活性；b)孵育所述混合物；c)在所述孵育后定量所述混合物中的nad+和adpr(或cadpr)；d)测定nad+:adpr(或cadpr)的摩尔比；和e)如果所述摩尔比大于不含所述候选抑制剂的对照混合物的摩尔比，则将所述候选抑制剂化合物鉴定为抑制剂。
[0262]
在一些实施方案中，提供了鉴定sarm1抑制剂的方法，所述方法包括：a)提供包含固体支持物的混合物，所述固体支持物结合有i)全长sarm1和至少一种标签，ii)nad+，和iii)候选抑制剂；b)孵育所述混合物；c)在所述孵育后定量所述nad+；和d)如果nad+的浓度大于对照的浓度，则将所述候选抑制剂化合物鉴定为sarm1抑制剂。
[0263]
sarm1结合测定
[0264]
在一些实施方案中，所提供的sarm1抑制剂的功效可以根据例如2018年3月29日公开的wo 2018/057989中描述的测定法来确定，其通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，所提供的sarm1抑制剂可以施用于含有sarm1或其片段的溶液。在一些实施方案中，所提供的sarm1抑制剂可以应用于体外系统。在一些实施方案中，所提供的sarm1抑制剂可以应用于体内。在一些实施方案中，所提供的sarm1抑制剂可以施用于患者。在一些实施方案中，可以将sarm1抑制剂与已经用表位标签标记的sarm1或其片段混合。在一些实施方案中，可以将结合的sarm1抑制剂的量与未结合的sarm1抑制剂的量进行比较，得到对sarm1抑制剂的亲和力。
[0265]
在一些实施方案中，sarm1的突变体或片段是具有组成型活性的sam-tir片段。具有组成型活性的sarm1片段包括、例如但不限于缺失自身抑制结构域的sarm1；使所述自身抑制结构域失活的sarm1的至少一个点突变；包含tir结构域的sarm1片段；或由sam和tir结构域组成的sarm1片段。在一些实施方案中，sarml多肽可包括一个或多个可充当标签的另外的氨基酸序列，例如his标签、链霉亲和素标签或其组合。在一些实施方案中，sarml多肽可在氨基末端、羧基末端或其组合处包括标签。在一些实施方案中，用表位标签标记的sarml或其片段可用于测量所提供的sarml抑制剂的结合功效。sarm1-tir结构域的纯化
[0266]
在一些实施方案中，sarm1-tir结构域可以用可用于例如纯化的各种蛋白质或表位标签改造。在一些实施方案中，本公开还提供了nrk1-hek293t细胞系，其包含用烟酰胺核苷激酶1(nrk1)转化的hek293t细胞。在一些实施方案中，用编码烟酰胺核苷激酶1(nrk1)的dna序列转化或转染hek293t细胞。在一些实施方案中，编码nrk1的dna可以是基因组dna或cdna。在一些实施方案中，用编码来自宿主细胞外源来源的nrk1的dna稳定或瞬时转染hek293t细胞。在一些实施方案中，用编码nrk1的dna稳定或瞬时转染hek293t细胞，使得与对照细胞相比，细胞以升高的水平表达nrk1。在一些实施方案中，编码nrk1的dna处于一种或多种外源调节dna序列如启动子、增强子或其组合的控制下。在一些实施方案中，编码nrk1的dna序列和调控序列的组合是非天然存在的组合。在一些实施方案中，编码nrk1的
dna(基因组或cdna)包含表达载体，例如fciv表达载体。在一些实施方案中，编码nrk1的dna衍生自来自脊椎动物或无脊椎动物物种(例如但不限于人、小鼠、斑马鱼或果蝇)的cdna或基因组dna。在一些配置中，所述nrk1 dna为人nrk1dna。
[0267]
应用和用途
[0268]
本公开提供了如本文所述的化合物和/或组合物的多种用途和应用，例如根据其如本文所述的活性和/或特征。在一些实施方案中，这类用途可以包括治疗和/或诊断用途。或者，在一些实施方案中，这类用途可以包括研究、生产和/或其他技术用途。
[0269]
在一个方面，本发明提供了方法，其包括将一种或多种式i的化合物施用于受试者，例如以治疗、预防或降低发生一种或多种以轴突变性为特征的病症的风险。在一些这样的实施方案中，式i的化合物是sarm1抑制剂。
[0270]
本公开的另一个实施方案涉及一种抑制患者中sarm1活性的方法，包括向所述患者施用所提供的化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。
[0271]
抑制生物样品中的酶可用于本领域技术人员已知的各种目的。这类目的的实例包括但不限于生物学测定、基因表达研究和生物靶标鉴定。
[0272]
在某些实施方案中，本公开涉及一种治疗生物样品中轴突变性的方法，包括使所述生物样品与式i的化合物或组合物接触的步骤。在一些实施方案中，如本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用作例如抑制源自受试者的神经元降解的方法。在一些实施方案中，如本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于抑制体外培养的神经元或其部分的变性。在一些实施方案中，如本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用作稳定剂以促进体外神经元存活。
[0273]
在一些实施方案中，提供的化合物和/或组合物抑制sarm1的nad酶活性。可选地或另外地，在一些实施方案中，提供了化合物减轻神经变性的一种或多种属性。在一些实施方案中，本公开提供了治疗与轴突变性相关的神经变性疾病或病症的方法。
[0274]
在一些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于例如医学实践。在一些实施方案中，如本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于例如治疗、预防或改善轴突变性(例如其一种或多种特征或特性)。在一些实施方案中，如本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于例如抑制轴突变性，包括由nad+的减少或消耗引起的轴突变性。在一些实施方案中，如本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于例如防止轴突损伤远端的轴突变性。
[0275]
在一些实施方案中，如本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用作例如抑制外周神经系统神经元或其部分的降解的方法。在一些实施方案中，如本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用作例如抑制或预防中枢神经系统(神经元)或其部分的变性的方法。在一些实施方案中，如本文所述的一种或多种化合物或组合物的特征在于，当施用于受试者群体时，减轻神经变性的一种或多种症状或特征。例如，在一些实施方案中，相关症状或特征可以选自神经元破坏的程度、速率和/或时间。
[0276]
在某些实施方案中，本公开提供了可用作例如分析工具、生物测定中的探针或根据本公开的治疗剂的化合物。本公开提供的化合物还可用于研究生物学和病理学现象中的sarm1活性，以及在体外或体内比较评估新的sarm1活性抑制剂。在某些实施方案中，本公开提供了用于鉴定和/或表征本文提供的化合物和/或组合物的测定法。在一些实施方案中，
提供的测定利用可用于测定sarm1活性的特定试剂和/或系统(例如某些载体构建体和/或多肽)。例如，在一些实施方案中，所提供的测定可以利用：例如sam-tir，其中sarm1 n-末端自身抑制结构域缺失；和/或一种和/或多种标记形式的tir结构域。
[0277]
在一些实施方案中，如本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用作例如抑制源自受试者的神经元降解的方法。在一些实施方案中，如本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于抑制体外培养的神经元或其部分的变性。在一些实施方案中，如本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用作稳定剂以促进体外神经元存活。
[0278]
在一些实施方案中，如本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于例如影响与神经变性相关的生物标志物。在一些实施方案中，可以全身地或用来自受试者的脑脊液(csf)、血浆、血清和/或组织的样品检测生物标志物的变化。在一些实施方案中，一种或多种化合物和/或组合物可用于影响受试者的脑脊液中包含的神经丝蛋白轻链(nf-l)和/或神经丝蛋白重链(nf-h)的浓度的变化。在一些实施方案中，如本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可影响神经元和/或轴突中的组成型nad和/或cadpr水平。
[0279]
在一些实施方案中，神经变性的一种或多种生物标志物包含：来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血样和血浆样品中的一种或多种的神经丝轻链蛋白(nf-l)的浓度；来自受试者的脑脊髓液(csf)样品、血样和血浆样品中的一种或多种的神经丝重链蛋白(nf-h)的浓度；来自受试者的脑脊液(csf)样品、血液样品和血浆样品中的一种或多种的泛素c末端水解酶l1(uch-l1)的浓度；来自受试者的脑脊液(csf)样品、血样和血浆样品中的一种或多种的α-突触核蛋白的浓度；受试者的神经元和/或轴突中的组成型nad+水平；受试者的神经元和/或轴突中的组成型cadpr水平；来自受试者的脑脊液(csf)样品、血样、血浆样品、皮肤活检样品、神经活检样品和脑活检样品的一种或多种中的白蛋白、淀粉样蛋白-β(aβ)38、aβ40、aβ42、胶质纤维酸性蛋白(gfap)、心脏型脂肪酸结合蛋白(hfabp)、单核细胞趋化因子蛋白(mcp)-1、神经颗粒素、神经元特异性烯醇化酶(nse)、可溶性淀粉样蛋白前体蛋白(sapp)α、sappβ、骨髓细胞上表达的可溶性触发受体(strem)2、磷酸-tau或总-tau或总-tau的水平；以及来自受试者的脑脊液(csf)样品、血样、血浆样品、皮肤活检样品、神经活检样品和脑活检样品中的一种或多种中的c-c基元趋化因子配体(ccl)2、ccl7、ccl12、集落刺激因子(csf)1或白细胞介素(il)6的水平。
[0280]
在一些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可影响受试者中一种或更多种神经变性相关蛋白水平的可检测变化。这类蛋白质包括但不限于白蛋白、淀粉样蛋白-β(aβ)38、aβ40、aβ42、胶质纤维酸性蛋白(gfap)、心脏型脂肪酸结合蛋白(hfabp)、单核细胞趋化因子蛋白(mcp)-1、神经颗粒素、神经元特异性烯醇化酶(nse)、可溶性淀粉样蛋白前体蛋白(sapp)α、sappβ、在髓系细胞上表达的溶性触发受体(strem)2、磷酸-tau和/或总-tau。在一些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可以影响细胞因子和/或趋化因子的变化，包括但不限于ccl2、ccl7、ccl12、csf1和/或il6。
[0281]
疾病、障碍和病症
[0282]
在一些实施方案中，本文所述的化合物和/或组合物可以施用于患有一种或多种疾病、障碍或病症的受试者。在一些实施方案中，所述一种或多种疾病、障碍或病症由sarm1介导。在一些实施方案中，本公开提供了式i的化合物或其药学上可接受的盐，用于药物。在一些实施方案中，本公开提供了式i的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗和/或预防
由sarm1介导的一种或多种疾病、障碍或病症。在一些实施方案中，本公开提供了式i的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗和/或预防神经变性。在一些实施方案中，本公开提供了式i的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗和/或预防神经变性疾病或障碍。
[0283]
在一些实施方案中，神经变性疾病或病症包括外周神经系统(pns)的急性或慢性疾病或病症、中枢神经系统(cns)的急性或慢性疾病或病症，或与神经变性相关的疾病。
[0284]
在一些实施方案中，神经变性疾病或病症包括pns的急性疾病或病症。在一些实施方案中，pns的急性疾病或病症是机械损伤、热损伤或来自化学剂或化学疗法的损伤的结果。在一些实施方案中，机械损伤包含压迫或神经挤压伤(entrapment injury)或压力性损伤。在一些实施方案中，压迫或神经挤压伤包含腕管综合征(carpal tunnel syndrome)、直接创伤、穿透性损伤、挫伤、骨折或脱位骨。在一些实施方案中，压力性损伤包含涉及浅表神经(superficial nerves)的压力、来自肿瘤或眼内压升高的压力。在一些实施方案中，化学剂或化学疗法包含细胞毒性抗癌剂、沙利度胺、埃坡霉素、紫杉烷、长春花生物碱、蛋白酶体抑制剂、基于铂的药物或奥立他汀。在一些实施方案中，埃坡霉素是伊沙匹隆(ixabepilone)。在一些实施方案中，紫杉烷是紫杉醇或多西他赛。在一些实施方案中，长春花生物碱是长春碱、长春瑞滨、长春新碱或长春地辛。在一些实施方案中，蛋白酶体抑制剂是硼替佐米。在一些实施方案中，基于铂的药物是顺铂、奥沙利铂或卡铂。在一些实施方案中，奥立他汀是缀合的单甲基奥立他汀e。
[0285]
在一些实施方案中，神经变性疾病或病症包括pns的慢性疾病或病症。在一些实施方案中，pns的慢性疾病或病症包含全身性病症、疼痛障碍或代谢疾病或病症。
[0286]
在一些实施方案中，pns的慢性疾病或病症包含遗传性神经病、夏-马-图三氏病(charcot-marie-tooth disease)、遗传性感觉和自主神经病(hsan)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(cidp)、特发性神经病或其他外周神经病。
[0287]
在一些实施方案中，全身性疾病包含糖尿病、尿毒症、aids、麻风病(leprosy)、营养缺乏、动脉粥样硬化、肠神经病、轴突病、格-巴二氏综合征、严重急性运动轴突神经病(aman)、系统性红斑狼疮、硬皮病、结节病(sarcoidosis)、类风湿性关节炎或结节性多发性动脉炎。
[0288]
在一些实施方案中，疼痛障碍包含慢性痛、纤维肌痛、脊柱痛、腕管综合征、癌症疼痛、关节炎、坐骨神经痛、头痛、手术疼痛、肌痉挛、背痛、内脏痛、损伤疼痛、牙痛、神经源性疼痛、神经病理性疼痛、神经炎症、神经损伤、带状疱疹、椎间盘脱出、韧带撕裂或糖尿病。
[0289]
在一些实施方案中，代谢疾病或病症包含糖尿病、低血糖症、尿毒症、甲状腺功能减退、肝衰竭、红细胞增多症、淀粉样变性、肢端肥大症、卟啉症、非酒精性脂肪肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、脂质/糖脂代谢病紊乱、营养缺乏、维生素缺乏或线粒体(mitochondrial)病症。
[0290]
在一些实施方案中，神经变性疾病或病症包含cns的急性疾病或病症。在一些实施方案中，cns的急性疾病或病症包含缺血、创伤性cns损伤、来自化学剂的损伤、热损伤或病毒性脑炎。
[0291]
在一些实施方案中，缺血包含脑缺血、缺氧性脱髓鞘、缺血性脱髓鞘、缺血性视神经病变或非动脉炎性前部(anterior)缺血性视神经病变。
[0292]
在一些实施方案中，创伤性cns损伤包含脊髓损伤、创伤性脑损伤(tbi)、头部和/
或脊柱的机械损伤、头部和/或脊柱的创伤性损伤、钝力创伤、闭合性头部损伤、开放性头部损伤、暴露于震荡力和/或爆炸力、cns的穿透性损伤、眼内压增加或来自导致轴突变形、拉伸、压碎或急转的力的损伤。
[0293]
在一些实施方案中，病毒性脑炎包含肠道病毒脑炎、虫媒病毒脑炎(arbovirus encephalitis)、单纯疱疹病毒(hsv)脑炎、西尼罗病毒脑炎(west nile virus encephalitis)、大地病毒脑炎(la crosse encephalitis)、布尼亚病毒脑炎(bunyavirus encephalitis)、小儿病毒性脑炎或hiv脑病(hiv相关痴呆)。
[0294]
在一些实施方案中，神经变性疾病或病症包含cns的慢性疾病或病症。
[0295]
在一些实施方案中，cns的慢性疾病或病症包含阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化(als、卢
·
格里格病)、多发性硬化(ms)、亨廷顿舞蹈病(hd)、老年性痴呆、皮克病(pick’s disease)、戈谢病(gaucher's disease)、赫尔勒综合征(hurler syndrome)、进行性多病灶脑白质病(progressive multifocal leukoencephalopathy)、亚历山大病(alexander's disease)、先天性髓鞘形成不足(congenital hypomyelination)、脑脊髓炎(encephalomyelitis)、急性播散性脑脊髓炎、脑桥中央髓鞘溶解症(central pontine myelolysis)、渗透性低钠血症(osmotic hyponatremia)、泰-萨克斯病(tay-sachs disease)、运动神经元病、共济失调、脊髓性肌萎缩(sma)、尼曼-皮克二氏病(niemann-pick disease)、急性出血性白质脑炎(acute hemorrhagic leukoencephalitis)、三叉神经痛、贝尔麻痹(bell's palsy)、脑缺血、多系统萎缩、佩-梅二氏病(pelizaeus merzbacher disease)、脑室周围白质软化病(periventricular leukomalacia)、遗传性共济失调、噪音诱导的听力损失、先天性听力损失、年龄相关性听力损失、克雅病(creutzfeldt-jakob disease)、传递性海绵状脑病(transmissible spongiform encephalopathy)、路易体痴呆、额颞痴呆(rontotemporal dementia)、淀粉样变性、糖尿病性神经病变、球样细胞脑白质营养不良(globoid cell leukodystrophy)(克拉伯病/krabbe's disease)、巴-科综合征(bassen-kornzweig syndrome)、横贯性脊髓炎(transverse myelitis)、运动神经元病、脊髓小脑性共济失调、先兆子痫(pre-eclampsia)、遗传性痉挛性截瘫(hereditary spastic paraplegias)、痉挛性轻截瘫(spastic paraparesis)、家族性痉挛性截瘫、法国居留地病(french settlement disease)、strumpell-lorrain病、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、肾上腺脊髓神经病(adrenomyeloneuropathy)、进行性核上麻痹(psp)、弗里德里希氏共济失调(friedrich’s ataxia)或脊髓损伤。
[0296]
在一些实施方案中，cns的慢性疾病或病症包含视神经病症、创伤性cns损伤或代谢疾病或病症。
[0297]
在一些实施方案中，视神经疾病包含急性视神经病变、遗传性或特发性视网膜病症、莱伯先天性黑矇(lca)(leber congenital amaurosis)、莱伯遗传性视神经病(lhon)、原发性开角型青光眼(poag)、急性闭角型青光眼(aacg)、常染色体显性视神经萎缩(autosomal dominant optic atrophy)、视网膜神经节变性(retinal ganglion degeneration)、色素性视网膜炎(retinitis pigmentosa)、外部视网膜神经病变(outer retinal neuropathy)、视神经炎(optic nerve neuritis)、与多发性硬化相关的视神经变性、kjer视神经病变(kjer's optic neuropathy)、缺血性视神经病变、维生素b12缺乏、叶酸(维生素b9)缺乏、孤立性维生素e缺乏综合征、非动脉炎性前部缺血性视神经病、暴露于
乙胺丁醇或暴露于氰化物。
[0298]
在一些实施方案中，创伤性cns损伤包含创伤性脑损伤、脊髓损伤、创伤性轴突损伤或慢性创伤性脑病(cte)。
[0299]
在一些实施方案中，代谢疾病或病症包含糖尿病、低血糖症、巴-科综合征、尿毒症、甲状腺功能减退、肝衰竭、红细胞增多症、淀粉样变性、肢端肥大症、卟啉症、脂质/糖脂代谢病症、营养/维生素缺乏和线粒体病症。
[0300]
在一些实施方案中，神经变性疾病或病症包含与神经变性相关的疾病。在一些实施方案中，神经变性疾病或病症由凝血问题、炎症、肥胖、衰老、应激、癌症或糖尿病引起。
[0301]
在一些实施方案中，所述病症为急性外周神经病。化疗诱导的周围神经病变(cipn)是急性周围神经病变的实例。cipn可以与各种药物相关，例如但不限于沙利度胺、埃坡霉素(例如伊沙匹隆)、紫杉烷(例如紫杉醇和多西他赛)、长春花生物碱(例如长春碱、长春瑞滨、长春新碱和长春地辛)、蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米)、基于铂的药物(例如顺铂、奥沙利铂和卡铂)。
[0302]
在一些实施方案中，如本文所述的一种或多种化合物和/或组合物例如用于治疗一种或多种选自神经病和轴突病的神经变性疾病、障碍或病症。在一些实施方案中，如本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于例如治疗与轴突变性相关的神经病变或轴突病变。在一些实施方案中，与轴突变性相关的神经病变是遗传性或先天性神经病变或轴突病。在一些实施方案中，与轴突变性相关的神经病变由新生(de novo)突变或体细胞突变引起。在一些实施方案中，与轴突变性相关的神经病变选自本文包含的列表。在一些实施方案中，神经病变或轴突病与轴突变性相关，包括但不限于帕金森病、非帕金森病、阿尔茨海默病、疱疹感染、糖尿病、肌萎缩性侧索硬化、脱髓鞘疾病、缺血或中风、化学损伤、热损伤和aids。
[0303]
在一些实施方案中，如本文所述的一种或多种化合物或组合物的特征在于，当施用于受试者群体时，减轻神经变性的一种或多种症状或特征。例如，在一些实施方案中，相关症状或特征可以选自神经元破坏的程度、速率和/或时间。在一些实施方案中，神经元破坏可以是或包含轴突降解、突触损失、树突损失、突触密度损失、树突树枝化(dendritic arborization)损失、轴突分支损失、神经元密度损失、髓鞘形成损失、神经元细胞体损失、突触增强损失、动作电位增强损失、细胞骨架稳定性损失、轴突运输损失、离子通道合成和周转损失、神经递质合成损失、神经递质释放和再摄取能力损失、轴突电位传播损失、神经元过度兴奋和/或神经元低兴奋性。在一些实施方案中，神经元破坏的特征在于不能维持适当的静息神经元膜电位。在一些实施方案中，神经元破坏的特征在于出现包涵体、斑块和/或神经原纤维缠结。在一些实施方案中，神经元破坏的特征在于应激颗粒的出现。在一些实施方案中，神经元破坏的特征在于半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶(胱天蛋白酶)家族的一个或多个成员的细胞内活化。在一些实施方案中，神经元破坏的特征在于神经元经历程序性细胞死亡(例如细胞凋亡、细胞焦亡、铁凋亡和/或坏死)和/或炎症。
[0304]
在一些实施方案中，神经变性或神经性疾病或病症与轴突变性、轴突损伤、轴突病、脱髓鞘疾病、脑桥中央髓鞘溶解、神经损伤疾病或病症、代谢性疾病、线粒体疾病、代谢性轴突变性、由脑白质病(leukoencephalopathy)或脑白质营养不良(leukodystrophy)引起的轴突损伤有关。在一些实施方案中，神经变性或神经性疾病或病症选自脊髓损伤、中
风、多发性硬化、进行性多灶性脑白质病、先天性髓鞘形成减少(congenital hypomyelination)、脑脊髓炎、急性播散性脑脊髓炎、脑桥中央髓鞘溶解、渗透性低钠血症、缺氧性脱髓鞘、缺血性脱髓鞘、肾上腺脑白质营养不良、亚历山大病、尼曼-皮克二氏病、佩-梅二氏病、脑室周围白质软化病、球样细胞脑白质营养不良(克拉伯病)、wallerian变性、视神经炎、横贯性脊髓炎、肌萎缩性侧索硬化(als、lou gehrig病)、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默病、帕金森病、泰-沙二氏病、戈谢病、赫尔勒综合征、创伤性脑损伤、辐射后损伤、化学疗法的神经系统并发症(化疗诱导的神经病；cipn)、神经病、急性缺血性视神经病变、维生素b
12
缺乏、孤立性维生素e缺乏综合征、巴-科综合征、青光眼、leber遗传性视神经萎缩(神经病)、莱伯先天性黑矒、视神经脊髓炎、异染性脑白质营养不良(metachromatic leukodystrophy)、急性出血性脑白质炎、三叉神经痛、贝尔麻痹、脑缺血、多系统萎缩、创伤性青光眼、热带痉挛性下肢轻瘫(tropical spastic paraparesis)、人嗜t淋巴细胞病毒1(htlv-1)相关脊髓病、西尼罗病毒脑病、大地病毒脑炎、布尼亚病毒脑炎、小儿病毒性脑炎、特发性震颤、夏-马-图三氏病、运动神经元病、脊髓肌肉萎缩(sma)、遗传性感觉和自主神经病(hsan)、肾上腺脊髓神经病、进行性核上性麻痹(psp)、弗里德里希氏共济失调、遗传性共济失调、噪声诱导的听力损失、先天性听力损失、路易体痴呆、额颞痴呆、淀粉样变性、糖尿病性神经病变、hiv神经病变、肠神经病变和轴突病、格-巴二氏综合征、重度急性运动轴索性神经病(aman)、克-雅病、传染性海绵状脑病、脊髓小脑共济失调、先兆子痫、遗传性痉挛性截瘫、痉挛性轻截瘫、家族性痉挛性截瘫、法国居留地病、strumpell-lorrain病和非酒精性脂肪性肝炎(nash)。
[0305]
在一些实施方案中，本公开提供了sarm1活性抑制剂，其用于治疗涉及轴突变性或轴突病的神经变性或神经性疾病或病症。本公开还提供了使用sarm1活性抑制剂治疗、预防或改善轴突变性、轴突病和涉及轴突变性的神经变性或神经性疾病或病症的方法。
[0306]
在一些实施方案中，本公开提供了治疗神经变性或神经学疾病或病症的方法，所述神经变性或神经学疾病或病症与轴突变性、轴突损伤、轴突病、脱髓鞘疾病、脑桥中央髓鞘溶解、神经损伤疾病或病症、代谢性疾病、线粒体疾病、代谢性轴突变性、由脑白质病或脑白质营养不良引起的轴突损伤有关。
[0307]
在一些实施方案中，神经病和轴突病包括涉及神经元和/或支持细胞、例如神经胶质、肌细胞或成纤维细胞的任何疾病或病症，特别是涉及轴突损伤的那些疾病或病症。轴突损伤可以由创伤性损伤或由疾病、病症或暴露于毒性分子或药物引起的非机械性损伤引起。这种损伤的结果可以是轴突的变性或功能障碍以及功能性神经元活性的丧失。产生这种轴突损伤或与其相关的疾病和病症有大量神经性疾病和病症。此类神经病可包括周围神经病变、中枢神经病变及其组合。此外，外周神经性表现可由主要集中于中枢神经系统的疾病产生，并且中枢神经系统表现可由基本上外周或全身性疾病产生。
[0308]
在一些实施方案中，外周神经病可涉及外周神经的损伤，和/或可由神经疾病引起或作为全身性疾病的结果。一些这样的疾病可以包括糖尿病、尿毒症、感染性疾病如aids或麻风病、营养缺乏、血管或胶原蛋白病症(如动脉粥样硬化)和自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮、硬皮病、结节病、类风湿性关节炎和结节性多发性动脉炎)。在一些实施方案中，周围神经变性由神经的创伤性(机械性)损伤以及神经的化学或热损伤引起。这些损伤外周神经的病症包括压迫或神经挤压伤，例如青光眼、腕管综合征、直接创伤、穿透性损伤、挫伤、
骨折或脱位骨；涉及浅表神经(尺神经、桡神经或腓神经)的压力，其可由长时间使用拐杖或在一个位置停留太长时间或由肿瘤引起；神经内出血(intraneural hemorrhage)；缺血；暴露于冷或辐射或某些药物或有毒物质如除草剂或杀虫剂。特别地，神经损伤可以由细胞毒性抗癌剂(例如紫杉醇、顺铂、蛋白酶体抑制剂或长春花生物碱如长春新碱)引起的化学损伤引起。这类周围神经病变的典型症状包括手臂、手、腿和/或脚的虚弱、麻木、感觉异常(异常感觉如灼热、痒、刺伤或麻刺感)和疼痛。在一些实施方案中，神经病变与线粒体功能障碍相关。这类神经病可以表现出能量水平降低，即nad和atp水平降低。
[0309]
在一些实施方案中，外周神经病是代谢和内分泌神经病，其包括与代谢起源的全身性疾病相关的广谱外周神经病症。这些疾病包括例如糖尿病、低血糖症、尿毒症、甲状腺功能减退、肝衰竭、红细胞增多症、淀粉样变性、肢端肥大症、卟啉症、脂质/糖脂代谢障碍、营养/维生素缺乏和线粒体障碍等。这些疾病的共同标志是通过由于代谢途径失调而改变髓磷脂和轴突的结构或功能来涉及外周神经。
[0310]
在一些实施方案中，神经病包含视神经病变如青光眼；视网膜神经节变性，如与色素性视网膜炎和外部视网膜神经病相关的那些；视神经神经炎和/或变性，包括与多发性硬化相关的那些；视神经的创伤性损伤，其可以包括例如肿瘤切除期间的损伤；遗传性视神经病变，如kjer病和leber遗传性视神经病变；缺血性视神经病变，如继发于巨细胞动脉炎的那些；代谢性视神经病变，如神经变性疾病，包括前面提到的leber神经病，营养缺乏如维生素b12或叶酸缺乏，和毒性如乙胺丁醇或氰化物引起的毒性；由药物不良反应引起的神经病变和由维生素缺乏引起的神经病。缺血性视神经病变还包括非动脉炎性前部缺血性视神经病。
[0311]
在一些实施方案中，与中枢神经系统中的神经病或轴突病相关的神经变性疾病包括多种疾病。这些疾病包括涉及进行性痴呆的那些，例如阿尔茨海默病、老年性痴呆、皮克病和亨廷顿舞蹈病；影响肌肉功能的中枢神经系统疾病，例如帕金森病、运动神经元疾病和进行性共济失调，例如肌萎缩性侧索硬化；脱髓鞘疾病，例如多发性硬化；病毒性脑炎，例如由肠道病毒、虫媒病毒和单纯疱疹病毒引起的病毒性脑炎；和朊病毒疾病。机械损伤如青光眼或头部和脊柱的创伤性损伤也可引起脑和脊髓中的神经损伤和变性。此外，局部缺血和中风以及例如营养缺乏和化学毒性(例如化学治疗剂)的病症可引起中枢神经系统神经病变。
[0312]
在一些实施方案中，本公开提供了治疗与轴突变性相关的神经病或轴突病的方法。在一些这样的实施方案中，与轴突变性相关的神经病变或轴突病可以是许多神经病变或轴突病中的任何一种，例如，遗传性或先天性或与帕金森病、阿尔茨海默病、疱疹感染、糖尿病、肌萎缩侧索硬化、脱髓鞘疾病、缺血或中风、化学损伤、热损伤和aids相关的那些。此外，上文未提及的神经变性疾病以及上述疾病的子集也可以用本公开的方法治疗。这类疾病子集可以包括帕金森病或非帕金森病或阿尔茨海默病。
[0313]
受试者
[0314]
在一些实施方案中，将本文所述的化合物和/或组合物施用于患有或易患本文所述疾病、障碍或病症的受试者；在一些实施方案中，这类疾病、障碍或病症的特征在于轴突变性，例如本文提及的病状之一。
[0315]
在一些实施方案中，如本文所述施用化合物或组合物的受试者表现出与轴突变性
相关的一种或多种体征或症状；在一些实施方案中，受试者不表现出神经变性的任何体征或症状。
[0316]
在一些实施方案中，所提供的方法包括向有需要的患者施用式i的化合物。在一些这样的实施方案中，患者处于发生以轴突变性为特征的病症的风险中。在一些实施方案中，患者患有以轴突变性为特征的病症。在一些实施方案中，患者已被诊断患有以轴突变性为特征的病症。
[0317]
在一些实施方案中，所提供的方法包括将本文所述的组合物施用有需要的患者群体。在一些实施方案中，所述群体来自参与创伤性神经元损伤的可能性高的活动的个体。在一些实施方案中，所述群体来自参与接触性运动或其他高风险活动的运动员。
[0318]
在一些实施方案中，受试者处于发生以轴突变性为特征的病症的风险中。在一些实施方案中，例如基于受试者的基因型、与轴突变性相关的病症的诊断和/或暴露于诱导轴突变性的药剂和/或病症，将受试者鉴定为处于轴突变性的风险中。
[0319]
在一些实施方案中，患者处于发展成神经变性疾病的危险中。在一些实施方案中，患者是中老年人。在一些实施方案中，已知患者具有神经变性的遗传风险因素。在一些实施方案中，患者具有神经变性疾病家族史。在一些实施方案中，患者表达神经变性的已知遗传风险因子的一个或多个拷贝。在一些实施方案中，患者是从具有高神经变性发生率的群体中抽取的。在一些实施方案中，患者在9号染色体开放阅读框72中具有六核苷酸重复扩增。在一些实施方案中，患者具有apoe4等位基因的一个或多个拷贝。
[0320]
在一些实施方案中，施用本文所述化合物或组合物的受试者可以是或包括患有或倾向于神经变性疾病、障碍或病症的受试者。在一些实施方案中，神经变性疾病可以是或包括创伤性神经元损伤。在一些实施方案中，创伤性神经元损伤是钝力创伤、闭合性头部损伤、开放性头部损伤、暴露于震荡力和/或爆炸力、对身体的脑腔或受神经支配区域的穿透性损伤。在一些实施方案中，创伤性神经元损伤是导致轴突变形、拉伸、压碎或急转的力。
[0321]
在一些实施方案中，受试者从事被鉴定为神经元降解的危险因素的活动，例如，从事接触性运动或职业的受试者具有高的创伤性神经元损伤机会。
[0322]
例如，受试者可以是正在接受或被开处方的与周围神经病相关的化疗的患者。化学治疗剂的实例包括但不限于沙利度胺、埃坡霉素(例如伊沙匹隆)、紫杉烷(例如紫杉醇和多西他赛)、长春花生物碱(例如长春碱、长春瑞滨、长春新碱和长春地辛)、蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米)、基于铂的药物(例如顺铂、奥沙利铂和卡铂)。
[0323]
在一些实施方案中，所提供的方法包括基于一种或多种生物标志物的存在或不存在向患者或患者群体施用如本文所述的组合物。在一些实施方案中，所提供的方法还包括监测患者或患者群体中生物标志物的水平并相应地调整给药方案。
[0324]
给药
[0325]
本领域技术人员将理解，在一些实施方案中，包括在本文所述的药物组合物或方案中和/或通过施用本文所述的药物组合物或方案递送的特定化合物的确切量可以由医学从业者选择，并且对于不同的受试者可以是不同的，例如，在考虑受试者的物种、年龄和一般状况和/或特定化合物或组合物的特性、其施用模式等中的一种或多种时。或者，在一些实施方案中，包括在本文所述的药物组合物或方案中和/或通过施用本文所述的药物组合物或方案递送的特定化合物的量可以在相关患者群体(例如所有患者、特定年龄或疾病阶
段或表达特定生物标志物的所有患者等)中标准化。
[0326]
本公开提供的化合物或组合物优选配制成剂量单位形式，以便于施用和剂量均匀。如本文所用的表述“剂量单位形式”是指适合于待治疗患者的药剂的物理离散单位。然而，应当理解，所提供的本公开的化合物或组合物的每日总用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任何特定患者或生物体的具体有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；个体患者的临床状况；疾病的病因；所用具体化合物的活性；所用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和膳食；施用时间、药剂的递送部位、施用途径和所用具体化合物的排泄速率；治疗持续时间；与所用特定化合物组合或同时使用的药物，以及医学领域众所周知的类似因素。待施用的化合物的有效量将由这些考虑因素决定，并且是根据需要抑制sarm1活性以预防或治疗不期望的疾病或病症(例如神经变性或创伤性神经损伤)所需的最小量。
[0327]
本公开的药学上可接受的组合物可以口服、直肠、静脉内、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉末、软膏或滴剂)、口含、作为口腔或鼻喷雾剂等施用于人和其它动物，这取决于所治疗的疾病、病症或感染的严重程度。在某些实施方案中，日剂量作为单一日剂量或以每天两次至六次的分剂量或以持续释放形式给予。可以调整该剂量方案以提供最佳治疗反应。化合物可以以每天1至4次，优选每天一次或两次的方案施用。
[0328]
在一些实施方案中，本公开的组合物可以口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻、颊、阴道或通过植入的储库施用。如本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、皮内、眼内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，组合物口服、腹膜内或静脉内施用。
[0329]
在一些实施方案中，本公开的药学上可接受的组合物也可以局部施用，特别是当治疗目标包括局部施用容易接近的区域或器官时，包括眼、皮肤或下肠道疾病。对于这些区域或器官中的每一个，容易制备合适的局部制剂。
[0330]
最优选地，本公开的药学上可接受的组合物被配制用于口服施用。这样的制剂可以与食物一起施用或不与食物一起施用。在一些实施方案中，本公开的药学上可接受的组合物不与食物一起施用。在其他实施方案中，本公开的药学上可接受的组合物与食物一起施用。
[0331]
作为多剂量方案的一部分，那些另外的药剂可以与所提供的化合物或其组合物分开施用。或者，那些药剂可以是单一剂型的一部分，在单一组合物中与所提供的化合物混合在一起。如果作为多剂量方案的一部分施用，则两种活性剂可以同时、依次或彼此在一段时间内、通常彼此在5小时内施用。
[0332]
还应当理解，用于任何特定患者的具体剂量和治疗方案可取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄速率、药物组合以及治疗医师的判断和所治疗特定疾病的严重程度。在一些实施方案中，组合物中本公开的化合物的量还将取决于组合物中的特定化合物。
[0333]
在一些实施方案中，本文所述的sarm1抑制可以与一种或多种其他疗法组合使用以治疗相关疾病、障碍或病症。在一些实施方案中，与作为单一疗法施用时相比，当在组合疗法中使用时，sarm1抑制剂的剂量改变；可选地或另外，在一些实施方案中，与如本文所述的sarm1抑制组合施用的疗法，根据与其单独施用或与除sarm1抑制之外的一种或多种疗法
组合施用时不同的方案施用。在一些实施方案中，包含另外的治疗剂的组合物，该另外的治疗剂和所提供的化合物可以协同起作用。在一些实施方案中，组合方案中使用的一种或两种疗法以比作为单一疗法使用时更低的水平或更低的频率施用。
[0334]
在一些实施方案中，本文所述的化合物和/或组合物与化疗剂一起施用，所述化疗剂包括但不限于烷化剂、蒽环类、紫杉烷、埃坡霉素、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、激酶抑制剂、核苷酸类似物、肽抗生素、基于铂的药剂、类视黄醇、长春花生物碱和衍生物。在一些实施方案中，本文所述的化合物和/或组合物与parp抑制剂组合施用。
实施例
[0335]
本教导、包括实施例中提供的描述，并不旨在限制任何权利要求的范围。除非以过去时态具体呈现，否则包括在实施例中并不旨在暗示实验是实际进行的。提供以下非限制性实施例以进一步示例本教导。根据本公开，本领域技术人员将理解，在不脱离本教导的精神和范围的情况下，可以对所公开的具体实施方案进行许多改变，并且仍然获得相同或相似的结果。
[0336]
方法
[0337]
本文所述的一些方法和组合物利用本领域技术人员众所周知的实验室技术，并且可以在实验室手册中找到，例如sambrook,j.等人,molecular cloning:alaboratory manual,第3版cold spring harbor laboratory press,cold spring harbor,n.y.,2001；methods in molecular biology,ed.richard,humana press,nj,1995；spector,d.l.等人,cells:alaboratory manual,cold spring harbor laboratory press,cold spring harbor,n.y.,1998；和harlow,e.,using antibodies:a laboratory manual,cold spring harbor laboratory press,cold spring harbor,n.y.,1999。药物的施用方法和剂量方案可以根据药理学的标准原理、使用由标准参考文献提供的方法来确定，例如remington:the science and practice of pharmacy(alfonso r.gennaro ed.第19版.1995)；hardman,j.g.等人,goodman&gilman’s the pharmacological basis of therapeutics,第9版,mcgraw-hill,1996；和rowe,r.c.等人,handbook of pharmaceutical excipients,第4版,pharmaceutical press,2003。
[0338]
实施例1:化合物的合成
[0339]
通用合成方法
[0340]
根据本发明的化合物及其中间体可以使用本领域技术人员已知的和有机合成文献中描述的合成方法获得。优选地，化合物以与下文更充分解释的制备方法类似的方式获得，特别是如实验部分中所述。在一些情况下，进行反应步骤的顺序可以变化。也可以使用本领域技术人员已知但在本文中未详细描述的反应方法的变化形式。
[0341]
制备本发明的化合物的一般方法对于研究以下方案的本领域技术人员将变得显而易见。原料可以通过文献或本文中描述的方法制备，或者可以以类似或相似的方式制备。原料或中间体中的任何官能团可以使用常规保护基团保护。可以使用本领域技术人员熟知的方法在反应顺序内的合适阶段再次裂解这些保护基团。
[0342]
最佳反应条件和反应时间可以根据所用的具体反应物的不同变化。除非另有说明，否则本领域普通技术人员可以容易地选择溶剂、温度、压力和其他反应条件。具体方法
在合成实施例部分中提供。中间体和产物可以通过硅胶色谱、重结晶和/或反相hplc(rhplc)纯化。可以通过使用手性hplc拆分外消旋产物来获得离散的对映异构体。rhplc纯化方法在任何情况下使用包含0.1％甲酸、0.1-0.01％tfa、10mm碳酸氢铵水溶液或0.2％氢氧化铵水溶液的0-100％乙腈水溶液，并使用以下柱之一：
[0343]
waters xbridge c18 10μm 30x100mm柱
[0344]
waters sunfire c18 10μm 30x100mm柱
[0345]
waters xbridge c18 3.5μm 50x4.6mm柱
[0346]
halo c18 2.7μm 30x4.6mm柱
[0347]
waters sunfire c18 3.5μm 50x4.6mm柱
[0348]
示例性化合物的合成
[0349]
方法a:i-1的合成
[0350][0351]
向烧瓶中加入r-2(2.0g,9.22mmol,1.00eq)和r-1(1.29g,9.22mmol,1.00eq)，然后再充3次n2。向烧瓶中加入溶剂etoh(30ml)，用冰浴在0℃冷却该混合物。滴加naoh(554mg,13.83mmol,1.50eq)在h2o(8ml)中的水溶液。添加完成后，将该反应混合物在0℃搅拌20min，然后温热至室温1h。通过lcms监测反应进展。反应完成后，过滤该反应混合物，以采集固体，用盐水洗涤3次，干燥，得到int-1(2.75g,88％)。
[0352]
向int-1(1g,2.90mmol)、吡啶-4-基硼酸(541.2mg,4.4mmol)二噁烷(10ml)和h2o(1.5ml)的溶液中加入pdcl2(dppf)(212mg,0.29mmol)、k2co3(1.2g,8.7mmol,3eq)，将该混合物在110℃在n2气氛中搅拌2h。通过lcms监测反应进展。反应完成后，用h2o(20ml)处理该混合物，用etoac(20ml x 3)萃取，用nacl水溶液洗涤，用na2so4干燥。浓缩有机层，通过快速色谱法纯化(sio2,石油醚/乙酸乙酯,v/v,4/5)，得到int-2(700mg,70％)。
[0353]
向int-2(500mg,1.48mmol)在thf(10ml)中的溶液中加入10％pd/c(50mg)，然后将该反应混合物在25℃在h2气氛中搅拌1h。通过lcms和tlc监测反应进展。过滤该反应溶液以除去固体，采集滤液，减压浓缩，得到残余物。通过快速色谱法纯化(sio2,石油醚/乙酸乙酯,v/v,1/1)，得到int-3(250mg,50％)。
[0354]
向int-3(150mg,0.44mmol)在dmso(3ml)中的溶液中加入水合肼(119.46mg,2.21mmol)，然后将该混合物在120℃搅拌16h。通过lcms监测反应进展。通过制备型-hplc纯化反应溶液，得到标题化合物i-1(82.5mg,56％)。
[0355]
方法b:i-2的合成
[0356][0357]
向烧瓶中加入r-2(2.0g,9.22mmol,1.00eq)、r-1(1.31g,9.22mmol,1.00eq)和meoh(30ml)。将烧瓶冷却至0℃，将溶于h2o(8ml)的naoh(554mg,13.83mmol,1.50eq)通过滴入上述混合物进行处理。添加完成后，将该反应混合物在0℃搅拌20min，然后温热至室温，搅拌2h。通过lcms监测反应进展。过滤该反应混合物，用盐水洗涤，采集滤饼，干燥，得到int-4(1.1g,36％)。
[0358]
向int-4(1.1g,3.30mmol)在二噁烷(15ml)和h2o(3ml)中的混合物中加入pd(dppf)cl2(235mg,0.33mmol)、k2co3(1.37g,9.91mmol)和吡啶-4-基硼酸(487mg,3.96mmol)。用n2给该混合物脱气3次，在110℃搅拌16h。通过lcms监测反应进展。用水和etoac稀释该反应混合物。分离该混合物，用etoac将水相萃取2次。干燥合并的有机层，过滤真空浓缩，得到粗产物，通过快速色谱法纯化(sio2,石油醚/乙酸乙酯,v/v＝2:1)，得到int-5(700mg,粗产物)。
[0359]
向int-5(650mg,1.92mmol)在thf(20ml)和meoh(2ml)的溶液中加入10％pd/c(300mg)，然后将得到的混合物在室温在h2保护下搅拌2h。通过lcms监测反应进展。过滤该反应混合物以除去钯，浓缩滤液，然后通过快速色谱法纯化(sio2,石油醚/乙酸乙酯,v/v,1/1)，得到int-6(340mg,42％)。
[0360]
向int-6(150mg,0.35mmol)在meoh(3ml)和acoh(0.5ml)中的混合物中加入肼羧酸叔丁酯(174mg,1.32mmol)。然后将得到的混合物在100℃搅拌2h。通过lcms监测反应进展。浓缩该反应混合物，用水(5ml)稀释，用etoac(10ml)萃取2次。用mgso4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩，得到粗产物，通过快速色谱法纯化(sio2,石油醚/乙酸乙酯,v/v,1/1)，得到boc-肼化合物(200mg,65％纯度,81％)。
[0361]
将在密封小瓶中的在dbu(2ml)中的boc-肼化合物(150mg,65％纯度0.21mmol)在150℃在微波条件下加热30min。通过lcms和tlc监测反应进展。用水(10ml)稀释该反应混合物，用etoac(15ml)萃取3次。用mgso4干燥合并的有机层，过滤，浓缩。通过快速色谱法纯化残余物(sio2,二氯甲烷/甲醇99/1-5/1)，得到粗产物，通过制备型-hplc进一步纯化，得到标题化合物i-2(14.5mg,21％)。
[0362]
实施例2.化合物的表征
[0363]
lcms方法:
[0364]
分析型lc/ms分析方法a:
[0365]
esi+/-离子模式100-1000da
[0366]
柱:xbridge sb-c18,3.5μm 4.6x50mm
[0367]
温度:40℃
[0368]
梯度:
[0369]
时间(min)10mm碳酸氢铵水溶液乙腈流速(ml/min)0.0095％5％2.01.405％95％2.03.005％95％2.0
[0370]
分析型lc/ms分析方法b:
[0371]
esi+/-离子模式100-1000da
[0372]
柱:xbridge sb-c18,3.5μm 4.6x50mm
[0373]
温度:40℃
[0374]
梯度:
[0375]
时间(min)水(0.05％tfa)乙腈(0.05％tfa)流速(ml/min)095％5％2.01.35％95％2.04.25％95％2.0
[0376]
结果如表1中所示：
[0377]
表1.
[0378]
化合物lcms方法rt(min)分子离子(m/z)i-1b1.36334.9i-2a1.58333.9
[0379]
实施例3:arm-sam-tir sarm1ic50测定
[0380]
本实施例描述了arm-sam-tir nad酶活性的测定和该测定用于测量式i的化合物阻断sarm1介导的nad+裂解的功效的用途。优化该测定，以表征式i化合物抑制sarm1活性的功效并计算每种化合物的ic50值。该测定利用全长sarm1，其包含arm、sam和tir结构域。如本文所证明的，没有自身抑制性n-末端结构域的该片段的表达产生裂解nad+的组成型活性酶。
[0381]
arm-sam-tir裂解物(stl)的制备
[0382]
将nrk1-hek 293t细胞以每板20
×
106个细胞/板接种到150cm2板上。第二天，用15μg arm-sam-tir表达质粒seq id no:1转染细胞。
[0383]
[0384]
[0385]
[0386][0387]
在转染时向培养物中补充1mm nr以使来自arm-sam-tir过表达的毒性最小化。转染后48小时，收获细胞，以1,000rpm离心(sorvall st 16r离心机，thermo fisher)沉淀，并用冷pbs(0.01m磷酸盐缓冲盐水nacl 0.138m；kcl0.0027m；ph 7.4)洗涤一次。将细胞重悬于包含蛋白酶抑制剂(complete
tm
蛋白酶抑制剂混合物，roche产品#11873580001)的pbs中，并通过超声处理(branson sonifer 450，输出＝3，20episodes of stroke)制备细胞裂解物。将裂解物离心(在4℃下12,000
×
g，10min)以除去细胞碎片，并将上清液(包含arm-sam-tir蛋白)储存在-80℃下，供以后用于体外arm-sam-tir nad酶测定(参见下文)。通过二辛可宁酸(bicinchoninic)(bca)方法测定蛋白质浓度，并用于校准裂解物浓度。
[0388]
式i化合物的arm-sam-tir ic50测定
[0389]
酶测定在384-孔聚丙烯板中的dulbecco pbs缓冲液中进行，最终测定体积为20μl。将终浓度为5μg/ml的arm-sam-tir裂解物与相应化合物在1％dmso最终测定浓度、在室温下预孵育2h。通过加入5μm最终测定浓度的nad+作为底物引发反应。室温孵育2h后，用40μl 7.5％三氯乙酸的乙腈终止溶液终止反应。使用api4000三重四极杆质谱仪(ab sciex framingham,ma)、通过rapidfire高通量质谱系统(agilent technologies,santa clara,ca)分析nad+和adpr浓度。
[0390]
结果如下表2中所示。具有指定活性“a”的化合物具有ic
50
《50nm；具有指定活性“b”的化合物具有ic
50 51-100nm；具有指定活性“c”的化合物具有ic
50 101-500nm；具有指定活性“d”的化合物具有ic
50 501-1000nm；具有指定活性“e”的化合物具有ic
50
》1000nm；nd：未测定。
[0391]
表2.
[0392]
化合物sarm1 ic
50
(nm)i-1ci-2c
[0393]
实施例4:轴突变性指数
[0394]
本实施例示例了用于表征式i化合物的体外轴突变性试验。该试验用于测试式i化合物在小鼠背根神经节(drg)悬滴培养物中预防轴突变性的功效。
[0395]
小鼠drg悬滴培养：从e12.5cd1小鼠(每个胚胎50个神经节)中切下小鼠背根神经节神经元，并与包含0.02％edta的0.5％胰蛋白酶溶液(gibco)在37℃下孵育15min。然后通
过轻轻移液研磨细胞，并用drg生长培养基(包含2％b27(invitrogen)、100ng/ml 2.5s ngf(harland bioproducts)、1mm 5-氟-2'-脱氧尿苷(sigma)、青霉素和链霉素的neurobasal培养基(gibco))洗涤3次。将细胞悬浮在drg生长培养基中。通过将5000个细胞/孔点样到用聚-d-赖氨酸(0.1mg/ml；sigma)和层粘连蛋白(3mg/ml；invitrogen)包被的96-孔组织培养板的每个孔的中心来产生drg悬滴培养物。使细胞在加湿的组织培养箱(5％co2)中粘附到板上15min，然后轻轻加入drg生长培养基(100ml孔)。
[0396]
轴突变性测定：通过使用解剖刀刀片的手动轴突横切或化学毒性刺激来刺激轴突变性。在适当的实验时期限后，将drg培养物固定在1％pfa+蔗糖中，并在成像前保持在冰箱中。使用phenix自动共聚焦显微镜(perkinelmer)的20x水浸透镜收集drg轴突和细胞体的明视场图像，并使用内部开发的方案(acapella，perkinelmer)进行轴突的定量。