化合物、组合物和方法与流程

本公开总体上涉及含nlr家族pyrin结构域3(nlrp3)的小分子调节剂，和其作为治疗剂的用途。

背景技术：

1、在炎症性疾病的动物模型中，已显示抑制nlrp3激活会产生有效治疗效应。nlrp3调节剂、尤其是抑制剂在众多种需要更佳治疗选择或尚无适当疗法的自身炎症性和慢性炎症性疾病中具有广泛治疗潜力。靶向nlrp3依赖性细胞因子的疗法已获批准用于治疗性用途；然而，所述疗法相对于直接nlrp3拮抗剂具有明显缺点。业内仍亟需发现和临床开发拮抗nlrp3的分子。

技术实现思路

1、本文提供化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药，其可用于治疗和/或预防至少部分地由nlrp3介导的疾病。

2、在一些实施方案中，提供调节nlrp3的活性的化合物。在一些实施方案中，所述化合物抑制nlrp3的激活。

3、在另一实施方案中，提供一种药物组合物，所述药物组合物包含如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药以及药学上可接受的载体。

4、在另一实施方案中，提供一种用于治疗至少部分地由nlrp3介导的疾病或疾患的方法，所述方法包括施用有效量的包含如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药的药物组合物。

5、在另一实施方案中，提供一种用于治疗至少部分地由tnf-α介导的疾病或疾患的方法，所述方法包括施用有效量的包含如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药的药物组合物。在一些实施方案中，所述施用是针对对用抗tnf-α剂治疗有抗性的受试者。在一些实施方案中，所述疾病为肠道疾病或疾患。在一些实施方案中，所述疾病或疾患为炎症性肠病、克罗恩氏病(crohn’sdisease)或溃疡性结肠炎。

6、本公开还提供组合物，包括药物组合物；包括所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药的试剂盒；使用(或施用)并制备所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药的方法；以及其中间体。

7、本公开进一步提供化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药或其组合物，其用于治疗至少部分地由nlrp3介导的疾病、病症或疾患的方法中。

8、此外，本公开提供所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药或其组合物的用途，其用于制造用以治疗至少部分地由nlrp3介导的疾病、病症或疾患的药剂。

9、此处的说明陈述本发明技术的示例性实施方案。然而，应认识到，此类说明不意图作为对本公开的范围的限制，而是作为对示例性实施方案的说明而提供。

10、1.定义

11、如本说明书中所用，以下词语、措辞和符号通常意图具有如下文所陈述的含义，除非在使用它们的上下文中另有指示。

12、不在两个字母或符号之间的破折号(“-”)用于指示取代基的连接点。举例说来，-c(o)nh2是通过碳原子连接。在化学基团前端或末端的破折号是为方便起见；化学基团可以在不失去其普通含义的情形下绘示为具有或不具有一个或多个破折号。结构中沿直线绘示的波浪线或虚线指示基团的指定连接点。除非在化学上或结构上需要，否则化学基团的书写或命名顺序不指示或暗示任何方向性或立体化学。

13、前缀“cu-v”指示以下基团具有u至v个碳原子。举例说来，“c1-6烷基”指示烷基具有1至6个碳原子。

14、在本文中提及“约”一值或参数包括(并且描述)针对所述值或参数本身的实施方案。在某些实施方案中，术语“约”包括指示量±10％。在其他实施方案中，术语“约”包括指示量±5％。在某些其他实施方案中，术语“约”包括指示量±1％。术语“约x”还包括对“x”的说明。除非上下文另有明确指示，否则单数形式“一”和“所述”还包括多个提及物。因此，例如，对“化合物”的提及包括多种此类化合物，并且对“分析”的提及包括提及本领域技术人员已知的一种或多种分析和其等效形式。

15、“烷基”是指无支链或分支链饱和烃链。如本文所用，烷基具有1至20个碳原子(即c1-20烷基)、1至12个碳原子(即c1-12烷基)、1至8个碳原子(即c1-8烷基)、1至6个碳原子(即c1-6烷基)或1至4个碳原子(即c1-4烷基)。烷基的实例包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。当具有特定数目的碳的烷基残基由化学名称命名或由分子式鉴定时，所有具有所述数目的碳的位置异构体均可以涵盖在内；因此，例如，“丁基”包括正丁基(即-(ch2)3ch3)、仲丁基(即-ch(ch3)ch2ch3)、异丁基(即-ch2ch(ch3)2)和叔丁基(即-c(ch3)3)，并且“丙基”包括正丙基(即-(ch2)2ch3)和异丙基(即-ch(ch3)2)。

16、可以使用某些常用替代化学名称。举例说来，诸如二价“烷基”、二价“芳基”、二价杂芳基等二价基团也可以分别称为“亚烷基(alkylene/alkylenyl)”(例如亚甲基、亚乙基和亚丙基)、“亚芳基(arylene/arylenyl)”(例如亚苯基或亚萘基，或亚杂芳基的喹啉基)。另外，除非另有明确指示，否则在基团组合在本文中被称为一个部分(例如芳基烷基或芳烷基)时，最后提及的基团含有使所述部分连接至分子的剩余部分的原子。

17、“烯基”是指含有至少一个(例如1-3个或1个)碳-碳双键并且具有2至20个碳原子(即c2-20烯基)、2至12个碳原子(即c2-12烯基)、2至8个碳原子(即c2-8烯基)、2至6个碳原子(即c2-6烯基)或2至4个碳原子(即c2-4烯基)的烷基。烯基的实例包括例如乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基和1,3-丁二烯基)。

18、“炔基”是指含有至少一个(例如1-3个或1个)碳-碳三键并且具有2至20个碳原子(即c2-20炔基)、2至12个碳原子(即c2-12炔基)、2至8个碳原子(即c2-8炔基)、2至6个碳原子(即c2-6炔基)或2至4个碳原子(即c2-4炔基)的烷基。术语“炔基”还包括具有一个三键和一个双键的那些基团。

19、“烷氧基”是指基团“烷基-o-”。烷氧基的实例包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。

20、“烷氧基烷基”是指基团“烷基-o-烷基”。

21、“烷硫基”是指基团“烷基-s-”。“烷基亚硫酰基”是指基团“烷基-s(o)-”。“烷基磺酰基”是指基团“烷基-s(o)2-”。“烷基磺酰基烷基”是指-烷基-s(o)2-烷基。

22、“酰基”是指基团-c(o)ry，其中ry为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中每一者可任选地如本文所定义经取代。酰基的实例包括例如甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基-羰基和苯甲酰基。

23、“酰胺基”是指“c-酰胺基”(它是指基团-c(o)nryrz)和“n-酰胺基”(它是指基团-nryc(o)rz)二者，其中ry和rz独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中每一者可任选地如本文所定义经取代，或ry和rz一起形成环烷基或杂环基；其中每一者可任选地如本文所定义经取代。

24、“氨基”是指基团-nryrz，其中ry和rz独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中每一者可任选地如本文所定义经取代。

25、“甲脒基”是指-c(nry)(nrz2)，其中ry和rz独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中每一者可任选地如本文所定义经取代。

26、“芳基”是指具有单一环(例如单环)或包括稠合系统在内的多个环(例如二环或三环)的芳香族碳环基团。如本文所用，芳基具有6至20个环碳原子(即c6-20芳基)、6至12个碳环原子(即c6-12芳基)或6至10个碳环原子(即c6-10芳基)。芳基的实例包括例如苯基、萘基、芴基和蒽基。然而，芳基绝不以任何方式涵盖下文所定义的杂芳基或与其重叠。如果一个或多个芳基与杂芳基稠合，那么所产生的环系统为杂芳基，与连接点无关。如果一个或多个芳基与杂环基稠合，那么所产生的环系统为杂环基，与连接点无关。如果一个或多个芳基与环烷基稠合，那么所产生的环系统为环烷基，与连接点无关。

27、“芳基烷基”或“芳烷基”是指基团“芳基-烷基-”。

28、“氨甲酰基”是指“o-氨甲酰基”(它是指基团-o-c(o)nryrz)和“n-氨甲酰基”(它是指基团-nryc(o)orz)二者，其中ry和rz独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中每一者可任选地如本文所定义经取代。

29、“羧基酯”或“酯”是指-oc(o)rx和-c(o)orx二者，其中rx为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中每一者可任选地如本文所定义经取代。

30、“氰基烷基”是指如上文所定义的烷基，其中一个或多个(例如1或2个)氢原子经氰基(-cn)置换。

31、“环烷基”是指具有单一环或多个环(包括稠合、桥接和螺环系统)的饱和或部分不饱和环状烷基。术语“环烷基”包括环烯基(即具有至少一个双键的环状基团)和具有至少一个sp3碳原子的碳环稠合环系统(即至少一个非芳香族环)。如本文所用，环烷基具有3至20个环碳原子(即c3-20环烷基)、3至14个环碳原子(即c3-12环烷基)、3至12个环碳原子(即c3-12环烷基)、3至10个环碳原子(即c3-10环烷基)、3至8个环碳原子(即c3-8环烷基)或3至6个环碳原子(即c3-6环烷基)。单环基团包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环基团包括例如双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基、降莰基、十氢萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚基等。此外，术语环烷基意图涵盖可稠合至芳基环的任何非芳香族环，而与分子的剩余部分的连接无关。此外，当在同一碳原子上存在两个取代位置时，环烷基还包括“螺环烷基”，例如螺[2.5]辛基、螺[4.5]癸基或螺[5.5]十一烷基。

32、“环烷基烷基”是指基团“环烷基-烷基-”。

33、“亚氨基”是指基团-c(nry)rz，其中ry和rz各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中每一者可任选地如本文所定义经取代。

34、“酰亚胺基”是指基团-c(o)nryc(o)rz，其中ry和rz各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中每一者可任选地如本文所定义经取代。

35、“卤素”或“卤基”是指占据周期表的viia族的原子，诸如氟、氯、溴或碘。

36、“卤代烷基”是指如上文所定义的无支链或分支链烷基，其中一个或多个(例如1至6个或1至3个)氢原子经卤素置换。举例说来，倘若残基经一个以上卤素取代，那么它可通过使用对应于所连接的卤素部分的数目的前缀来提及。二卤代烷基和三卤代烷基是指经两个(“二”)或三个(“三”)卤基取代的烷基，所述卤基可为(但不一定为)相同卤素。卤代烷基的实例包括例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。

37、“卤代烷氧基”是指如上文所定义的烷氧基，其中一个或多个(例如1至6个或1至3个)氢原子经卤素置换。

38、“卤代烷氧基烷基”是指如上文所定义的烷氧基烷基，其中一个或多个(例如1至6个或1至3个)氢原子经卤素置换。

39、“羟基烷基”是指如上文所定义的烷基，其中一个或多个(例如1至6个或1至3个)氢原子经羟基置换。

40、“杂烷基”是指其中一个或多个碳原子(和任何缔合的氢原子)(不包括任何末端碳原子)各自独立地经相同或不同杂原子基团置换的烷基，条件是与分子的剩余部分的连接点是通过碳原子。术语“杂烷基”包括具有碳和杂原子的无支链或分支链饱和链。举例说来，1、2或3个碳原子可独立地经相同或不同的杂原子基团置换。杂原子基团包括但不限于-nry-、-o-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-等，其中ry为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中每一者可任选地如本文所定义经取代。杂烷基的实例包括例如醚(例如-ch2och3、-ch(ch3)och3、-ch2ch2och3、-ch2ch2och2ch2och3等)、硫醚(例如-ch2sch3、-ch(ch3)sch3、-ch2ch2sch3、-ch2ch2sch 2ch2sch3等)、砜(例如-ch2s(o)2ch3、-ch(ch3)s(o)2ch3、-ch2ch2s(o)2ch3、-ch2ch2s(o)2ch2ch2och3等)和胺(例如-ch2nrych3、-ch(ch3)nrych3、-ch2ch2nrych3、-ch2ch2nrych2ch2nrych3等，其中ry为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中每一者可任选地如本文所定义经取代)。如本文所用，杂烷基包括2至10个碳原子、2至8个碳原子或2至4个碳原子；和1至3个杂原子、1至2个杂原子或1个杂原子。

41、“杂芳基”是指具有单一环或多个稠合环的芳香族基团，其中一个或多个环杂原子独立选自氮、氧和硫。如本文所用，杂芳基包括1至20个环碳原子(即c1-20杂芳基)、3至12个环碳原子(即c3-12杂芳基)或3至8个碳环原子(即c3-8杂芳基)，和1至5个环杂原子、1至4个环杂原子、1至3个环杂原子、1至2个环杂原子或1个环杂原子，所述环杂原子独立地选自氮、氧和硫。在某些情况下，杂芳基包括5-10元环系统、5-7元环系统或5-6元环系统，各自独立地具有1至4个环杂原子、1至3个环杂原子、1至2个环杂原子或1个环杂原子，所述环杂原子独立地选自氮、氧和硫。杂芳基的实例包括例如吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻吩基(benzothienyl/benzothiophenyl)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、异喹啉基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、1-氧离子基吡啶基、1-氧离子基嘧啶基、1-氧离子基吡嗪基、1-氧离子基哒嗪基、吩嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基和三嗪基。稠合杂芳基环的实例包括但不限于苯并[d]噻唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并[d]咪唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基和咪唑并[1,5-a]吡啶基，其中杂芳基可经由稠合系统的任一环结合。将具有单个或多个稠合环、含有至少一个杂原子的任何芳香族环视为杂芳基，而与分子的剩余部分的连接无关(即通过稠合环中的任一者连接)。杂芳基不涵盖如上文所定义的芳基或与其重叠。

42、“杂芳基烷基”是指基团“杂芳基-烷基-”。

43、“杂环基”是指饱和或部分不饱和环状烷基，其中一个或多个环杂原子独立地选自氮、氧和硫。术语“杂环基”包括杂环烯基(即具有至少一个双键的杂环基)、桥接杂环基、稠合杂环基和螺杂环基。杂环基可为单一环或多个环，其中多个环可稠合、桥接或螺接，并且可包含一个或多个(例如1至3个)氧代(＝o)或n-氧化物(-o-)部分。将含有至少一个杂原子的非芳香族环视为杂环基，而与连接无关(即可通过碳原子或杂原子结合)。此外，术语杂环基意图涵盖含有至少一个杂原子的任何非芳香族环，所述环可稠合至环烷基、芳基或杂芳基环，而与分子的剩余部分的连接无关。如本文所用，杂环基具有2至20个环碳原子(即c2-20杂环基)、2至12个环碳原子(即c2-12杂环基)、2至10个环碳原子(即c2-10杂环基)、2至8个环碳原子(即c2-8杂环基)、3至12个环碳原子(即c3-12杂环基)、3至8个环碳原子(即c3-8杂环基)或3至6个环碳原子(即c3-6杂环基)；具有1至5个环杂原子、1至4个环杂原子、1至3个环杂原子、1至2个环杂原子或1个环杂原子，所述环杂原子独立地选自氮、硫或氧。杂环基的实例包括例如氮杂环丁基、氮杂卓基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并[b][1,4]二氧杂卓基、1,4-苯并二噁烷基、苯并吡喃基、苯并二氧杂环己烯基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃酮基、二氧杂环戊基、二氢吡喃基、氢吡喃基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、呋喃酮基、咪唑啉基、咪唑烷基、吲哚啉基、吲嗪基、异吲哚啉基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、三噻烷基、四氢喹啉基、噻吩基(thiophenyl/thienyl)、硫吗啉基(thiomorpholinyl/thiamorpholinyl)、1-氧代-硫吗啉基和1,1-二氧代-硫吗啉基。当在同一碳原子上存在两个取代位置时，术语“杂环基”还包括“螺杂环基”。螺杂环基环的实例包括例如二环和三环环系统，诸如氧杂双环[2.2.2]辛基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基和6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚基。稠合杂环基环的实例包括但不限于1,2,3,4-四氢异喹啉基、4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基、吲哚啉基和异吲哚啉基，其中杂环基可经由稠合系统的任一环结合。

44、“杂环基烷基”是指基团“杂环基-烷基-”。

45、“肟”是指基团-cry(＝noh)，其中ry为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中每一者可任选地如本文所定义经取代。

46、“磺酰基”是指基团-s(o)2ry，其中ry为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中每一者可任选地如本文所定义经取代。磺酰基的实例为甲基磺酰基、乙基磺酰基、苯基磺酰基和甲苯磺酰基。

47、“亚硫酰基”是指基团-s(o)ry，其中ry为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中每一者可任选地如本文所定义经取代。亚硫酰基的实例为甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、苯基亚硫酰基和甲苯亚硫酰基。

48、“磺酰胺基”是指基团-so2nryrz和-nryso2rz，其中ry和rz各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中每一者可任选地如本文所定义经取代。

49、术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且所述描述包括所述事件或情况发生的情形以及所述事件或情况未发生的情形。另外，术语“任选经取代”是指所指定原子或基团上的任一个或多个(例如1至5个或1至3个)氢原子可经除氢以外的部分置换或可不经除氢以外的部分置换。

50、本文所用的术语“经取代”意指上述基团(即烷基、烯基、炔基、亚烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基和/或杂烷基)中的任一者，其中至少一个(例如1至5个或1至3个)氢原子经与非氢原子的键置换，诸如但不限于烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、酰基、酰胺基、氨基、甲脒基、芳基、芳烷基、叠氮基、氨甲酰基、羧基、羧基酯、氰基、环烷基、环烷基烷基、胍基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-nhnh2、＝nnh2、亚氨基、酰亚胺基、羟基、氧代、肟、硝基、磺酰基、亚硫酰基、烷基磺酰基、烷基亚硫酰基、硫氰酸酯基、-s(o)oh、-s(o)2oh、磺酰胺基、硫醇、硫酮基、n-氧化物或-si(ry)3，其中各ry独立地为氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基。

51、在某些实施方案中，“经取代”包括上述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的任一者，其中一个或多个(例如1至5个或1至3个)氢原子独立地经以下置换：氘、卤基、氰基、硝基、叠氮基、氧代、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-nrgrh、-nrgc(o)rh、-nrgc(o)nrgrh、-nrgc(o)orh、-nrgs(o)1-2rh、-c(o)rg、-c(o)org、-oc(o)org、-oc(o)rg、-c(o)nrgrh、-oc(o)nrgrh、-org、-srg、-s(o)rg、-s(o)2rg、-os(o)1-2rg、-s(o)1-2org、-nrgs(o)1-2nrgrh、＝nso2rg、＝norg、-s(o)1-2nrgrh、-sf5、-scf3或-ocf3。在某些实施方案中，“经取代”还意指上述基团中的任一者，其中一个或多个(例如1至5个或1至3个)氢原子经-c(o)rg、-c(o)org、-c(o)nrgrh、-ch2so2rg或-ch2so2nrgrh置换。在前文中，rg和rh相同或不同，并且独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、硫代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和/或杂芳基烷基。在某些实施方案中，“经取代”还意指上述基团中的任一者，其中一个或多个(例如1至5个或1至3个)氢原子经与氨基、氰基、羟基、亚氨基、硝基、氧代、硫酮基、卤基、烷基、烷氧基、烷基氨基、硫代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂环基、n-杂环基、杂环基烷基、杂芳基和/或杂芳基烷基的键置换；或rg和rh和ri中的两者与其所连接的原子一起形成杂环基环，所述杂环基环任选经以下取代：氧代、卤基或任选经氧代、卤基、氨基、羟基或烷氧基取代的烷基。

52、本文中并不意图包括通过用无限附加的其他取代基定义取代基获得的聚合物或类似不确定结构(例如具有经取代烷基的经取代芳基，所述经取代烷基本身由经取代芳基取代，所述经取代芳基进一步由经取代杂烷基取代等)。除非另有注明，否则本文所述的化合物中连续取代的最大数目为3。举例说来，经取代芳基经两个其他经取代芳基的连续取代限于((经取代芳基)取代的芳基)取代的芳基。同样，上述定义并不意图包括不许可的取代模式(例如经5个氟取代的甲基或具有两个毗邻氧环原子的杂芳基)。此类不许可的取代模式为熟练技术人员众所周知。当用于修饰化学基团时，术语“经取代”可描述本文中定义的其他化学基团。

53、在某些实施方案中，如本文所用，措辞“一个或多个”是指1至5个。在某些实施方案中，如本文所用，措辞“一个或多个”是指1至3个。

54、本文中给出的任一化合物或结构还意图代表化合物的未标记形式以及同位素标记形式。这些化合物形式也可称为“同位素富集的类似物”。同位素标记的化合物具有本文所绘示的结构，除了一个或多个原子经具有所选原子质量或质量数的原子置换。可并入所公开化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，分别诸如2h、3h、11c、13c、14c、13n、15n、15o、17o、18o、31p、32p、35s、18f、36cl、123i和125i。本公开的各种同位素标记的化合物，例如其中并入放射性同位素(诸如3h和14c)的那些化合物。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术(诸如正电子发射断层扫描(pet)或单一光子发射计算机断层扫描(spect)，包括药物或底物组织分布分析)或患者的放射性治疗。

55、术语“同位素富集的类似物”包括本文所述化合物的“氘化类似物”，其中一个或多个氢经氘置换，诸如碳原子上的氢。此类化合物在施用于哺乳动物(尤其人)时展现增加的对代谢的抗性，并且因此可用于延长任何化合物的半衰期。例如，参见foster,“deuteriumisotope effects in studies of drug metabolism”,trends pharmacol.sci.5(12):524-527(1984)。此类化合物是通过本领域中众所周知的方式来合成，例如通过采用其中一个或多个氢已经氘置换的起始材料。

56、本公开的经氘标记或取代的治疗性化合物可具有改进的与分布、代谢和排泄(adme)相关的dmpk(药物代谢和药物动力学)性质。用较重同位素(诸如氘)进行取代因更强代谢稳定性可提供某些治疗优势，例如增加的体内半衰期、降低的剂量需求和/或治疗指数改进。18f、3h、11c标记的化合物可用于pet或spect或其他成像研究。本公开的同位素标记的化合物和其前药一般可通过实施在方案中或在下文所述实施例和制备中所公开的程序通过用易于获得的同位素标记的试剂取代未经同位素标记的试剂来制备。应理解，氘在这种背景下被视为本文所述化合物中的取代基。

57、此类较重同位素(具体说来，氘)的浓度可由同位素富集因子定义。在本公开的化合物中，任何未明确指定为特定同位素的原子均意图代表所述原子的任何稳定同位素。除非另有说明，否则当一个位置明确指定为“h”或“氢”时，所述位置应理解为具有其天然丰度同位素组成的氢。因此，在本公开的化合物中，任何明确指定为氘(d)的原子均意图代表氘。

58、在许多情形下，本公开的化合物借助氨基和/或羧基或与其类似的基团的存在能够形成酸式盐和/或碱式盐。

59、还提供本文所述化合物的药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、氘化类似物、立体异构体、立体异构体混合物和前药。“药学上可接受”或“生理学上可接受”是指可用于制备适于兽医或人类药物使用的药物组合物的化合物、盐、组合物、剂型和其他材料。

60、术语给定化合物的“药学上可接受的盐”是指保留所述给定化合物的生物有效性和性质并且在生物学或其他方面合意的盐。“药学上可接受的盐”或“生理学上可接受的盐”包括例如与无机酸的盐和与有机酸的盐。另外，如果本文所述化合物是以酸加成盐形式获得，那么可通过使酸性盐的溶液碱化获得游离碱。相反，如果产物为游离碱，那么加成盐、尤其药学上可接受的加成盐可根据由碱性化合物制备酸加成盐的常规程序通过将游离碱溶解于合适有机溶剂中和用酸处理溶液来产生。本领域技术人员将认识到可用于制备无毒的药学上可接受的加成盐的各种合成方法。药学上可接受的酸加成盐可由无机酸或有机酸制备。衍生自无机酸的盐包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。衍生自有机酸的盐包括例如乙酸、丙酸、葡萄糖酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。同样，药学上可接受的碱加成盐可由无机碱或有机碱制备。衍生自无机碱的盐包括(仅举例说来)钠盐、钾盐、锂盐、铝盐、铵盐、钙盐和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺的盐，所述胺是诸如烷基胺(即nh2(烷基))、二烷基胺(即hn(烷基)2)、三烷基胺(即n(烷基)3)、经取代的烷基胺(即nh2(经取代的烷基))、二(经取代的烷基)胺(即hn(经取代的烷基)2)、三(经取代的烷基)胺(即n(经取代的烷基)3)、烯基胺(即nh2(烯基))、二烯基胺(即hn(烯基)2)、三烯基胺(即n(烯基)3)、经取代的烯基胺(即nh2(经取代的烯基))、二(经取代的烯基)胺(即hn(经取代的烯基)2)、三(经取代的烯基)胺(即n(经取代的烯基)3、单-、二-或三-环烷基胺(即nh2(环烷基)、hn(环烷基)2、n(环烷基)3)、单-、二-或三-芳基胺(即nh2(芳基)、hn(芳基)2、n(芳基)3)或混合胺等。合适胺的具体实例包括(仅举例说来)异丙胺、三甲胺、二乙胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、哌嗪、哌啶、吗啉、n-乙基哌啶等。

61、一些化合物以互变异构体形式存在。互变异构体彼此处于平衡中。举例说来，含酰胺的化合物可与酰亚胺酸互变异构体平衡存在。不管显示何种互变异构体并且不管互变异构体间的平衡性质如何，本领域的普通技术人员应理解，所述化合物包含酰胺和酰亚胺酸互变异构体二者。因此，含酰胺的化合物应理解为包括其酰亚胺酸互变异构体。同样，含酰亚胺酸的化合物应理解为包括其酰胺互变异构体。

62、本公开的化合物或其药学上可接受的盐包括不对称中心并且由此可产生对映异构体、非对映异构体和其他立体异构体形式，所述形式可根据绝对立体化学定义为(r)-或(s)-或对于氨基酸来说定义为(d)-或(l)-。本公开意图包括所有此类可能的异构体以及其外消旋和光学纯形式。光学活性(+)和(-)、(r)-和(s)-或(d)-和(l)-异构体可使用手性合成子或手性试剂来制备，或使用常规技术(例如色谱和/或分步结晶)来拆分。用于制备/分离个别对映异构体的常规技术包括由合适光学纯的前体手性合成，或使用例如手性高压液相色谱(hplc)拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)。当本文所述的化合物含有烯烃双键或其他几何不对称性中心时，并且除非另有指定，否则所述化合物意图包括e和z几何异构体二者。

63、“立体异构体”是指由经相同键键结的相同原子构成但具有不同三维结构(不可互换)的化合物。本公开考虑各种立体异构体或其混合物，并且包括“对映异构体”，所述对映异构体是指分子彼此为不可重叠镜像的两种立体异构体。

64、“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子、但彼此不为镜像的立体异构体。

65、使用“粗键”形式(粗线或平行线)以图形方式指示如本文绘示的化合物的相对中心，并且使用楔形键(粗线或平行线)绘示绝对立体化学。

66、“前药”意指任何化合物，在将此类前药施用于哺乳动物受试者时，它在体内释放根据本文所述结构的活性母体药物。本文所述化合物的前药是通过修饰本文所述化合物中存在的官能团来制备，所述制备方式使得所述修饰可在体内裂解以释放母体化合物。前药可通过修饰化合物中存在的官能团来制备，所述制备方式使得所述修饰在常规操作或体内裂解成母体化合物。前药包括本文所述化合物，其中本文所述化合物中的羟基、氨基、羧基或硫氢基分别键结至可在体内裂解以再生成游离羟基、氨基或硫氢基的任何基团。前药的实例包括但不限于本文所述化合物中的羟基官能团的酯(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、酰胺、胍、氨基甲酸酯(例如n,n-二甲基氨基羰基)等。前药的制备、选择和使用论述于以下文献中：t.higuchi和v.stella,“pro-drugs as novel delivery systems”,a.c.s.symposium series的第14卷；“design of prodrugs”,编辑h.bundgaard,elsevier,1985；和bioreversible carriers in drug design,编辑edward b.roche,americanpharmaceutical association and pergamon press,1987，其中每一者由此以全文引用的方式并入。

67、2.化合物

68、本文提供作为nlrp3调节剂的化合物。在某些实施方案中，提供式i化合物：

69、

70、或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药，其中：

71、x为o或s；

72、y为o或s；

73、a1、a2、a3和a4各自独立地为n、ch或cr1；条件是a1、a2、a3和a4中的至少一者为cr1；

74、各r1独立地为卤基、氰基、-no2、-sf5、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-n(r11)2、-or11、-c(o)r11、-c(o)or11、-s(o)0-2r11、-nr11s(o)0-2-r11、-s(o)0-2n(r11)2、-nr11s(o)0-2n(r11)2、-nr11c(o)n(r11)2、-c(o)n(r11)2、-nr11c(o)r11、-oc(o)n(r11)2或-nr11c(o)or11；其中各c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选经1至8个z1取代；或

75、任两个毗邻r1与其所连接的原子一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环；其中所述环烷基、所述杂环基、所述芳基或所述杂芳基独立地任选经1至8个z1取代；

76、r2为c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-no2、-sf5、-or11、-n(r11)2、-c(o)r11、-c(o)or11、-s(o)0-2-r11、-nr11s(o)0-2-r11、-s(o)0-2n(r11)2、-nr11s(o)0-2n(r11)2、-nr11c(o)n(r11)2、-nr11c(o)or11、-nr11c(o)r11、-oc(o)r11、-oc(o)n(r11)2、-c(o)n(r11)2、卤基或氰基；其中所述c1-6烷基、所述c2-6烯基、所述c2-6炔基、所述c1-6卤代烷基、所述c3-10环烷基、所述杂环基、所述芳基或所述杂芳基任选经1至8个z1取代；

77、r3为氢、卤基、氰基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述c1-6烷基、所述c2-6烯基、所述c2-6炔基、所述c3-10环烷基、所述杂环基、所述芳基或所述杂芳基任选经1至8个z1取代；或

78、r2和r3一起形成c3-10环烷基或杂环基环；其中所述c3-10环烷基或所述杂环基任选经1至8个z1取代；

79、r4为氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述c1-6烷基、所述c2-6烯基、所述c2-6炔基、所述c3-10环烷基、所述杂环基、所述芳基或所述杂芳基任选经1至8个z1取代；或

80、r5为c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述c1-6烷基、所述c2-6烯基、所述c2-6炔基、所述c3-10环烷基、所述杂环基、所述芳基或所述杂芳基任选经1至8个z1取代；或

81、r4和r5一起形成杂环基或杂芳基环，其任选经1至8个z1取代；

82、r6为氢、卤基、氰基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c2-6杂烷基、c3-10环烷基或杂环基；其中所述c1-6烷基、所述c2-6烯基、所述c2-6炔基、所述c1-6卤代烷基、所述c2-6杂烷基、所述c3-10环烷基或所述杂环基可进一步任选经1至5个z1b取代；

83、r7为氢、卤基、氰基、羟基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c2-6杂烷基、c3-10环烷基或杂环基；其中所述c1-6烷基、所述c2-6烯基、所述c2-6炔基、所述c1-6卤代烷基、所述c2-6杂烷基、所述c3-10环烷基或所述杂环基可进一步任选经1至5个z1b取代；

84、或r6和r7接合形成c3-10环烷基或杂环基环；其中所述c3-10环烷基或杂环基环可进一步任选经1至5个z1b取代；

85、r9和r10各自独立地为氢、卤基、氰基、c1-6烷基或c1-6卤代烷基，其中各c1-6烷基或c1-6卤代烷基独立地任选经1至5个z1取代；或

86、r9和r10一起形成c3-10环烷基或杂环基环；其中所述c3-10环烷基或所述杂环基任选经1至8个z1取代；

87、各z1独立地为卤基、氰基、-no2、-sf5、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-n(r11)2、-or11、-c(o)r11、-c(o)or11、-s(o)0-2r11、-nr11s(o)0-2-r11、-s(o)0-2n(r11)2、-nr11s(o)0-2n(r11)2、-nr11c(o)n(r11)2、-c(o)n(r11)2、-nr11c(o)r11、-oc(o)n(r11)2或-nr11c(o)or11；其中各c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选经1至5个z1a取代；

88、各r11独立地为氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中r11的各c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选经1至5个z1a取代；

89、各z1a独立地为羟基、卤基、氰基、-no2、-sf5、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-n(r13)2、-or13、-c(o)r13、-c(o)or13、-s(o)0-2r13、-nr13s(o)0-2-r13、-s(o)0-2n(r13)2、-nr13s(o)0-2n(r13)2、-nr13c(o)n(r13)2、-c(o)n(r13)2、-nr13c(o)r13、-oc(o)n(r13)2或-nr13c(o)or13；其中各c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选经1至5个z1b取代；

90、各r13独立地为氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中r13的各c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选经1至5个z1b取代；

91、各z1b独立地为卤基、氰基、羟基、-sh、-nh2、-no2、-sf5、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-l-c1-6烷基、-l-c2-6烯基、-l-c2-6炔基、-l-c1-6卤代烷基、-l-c3-10环烷基、-l-杂环基、-l-芳基或-l-杂芳基；并且

92、各l独立地为-o-、-nh-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-n(c1-6烷基)-、-n(c2-6烯基)-、-n(c2-6炔基)-、-n(c1-6卤代烷基)-、-n(c3-10环烷基)-、-n(杂环基)-、-n(芳基)-、-n(杂芳基)-、-c(o)-、-c(o)o-、-c(o)nh-、-c(o)n(c1-6烷基)-、-c(o)n(c2-6烯基)-、-c(o)n(c2-6炔基)-、-c(o)n(c1-6卤代烷基)-、-c(o)n(c3-10环烷基)-、-c(o)n(杂环基)-、-c(o)n(芳基)-、-c(o)n(杂芳基)-、-nhc(o)-、-nhc(o)o-、-nhc(o)nh-、-nhs(o)-或-s(o)2nh-；

93、其中z1b和l的各c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步独立地任选经1至5个羟基、卤基、氰基、羟基、-sh、-nh2、-no2、-sf5、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代。

94、在某些实施方案中，提供式i化合物：

95、

96、或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药，其中：

97、x为o或s；

98、y为o或s；

99、a1、a2、a3和a4各自独立地为n、ch或cr1；条件是a1、a2、a3和a4中的至少一者为cr1；

100、各r1独立地为卤基、氰基、-no2、-sf5、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-n(r11)2、-or11、-c(o)r11、-c(o)or11、-s(o)0-2r11、-nr11s(o)0-2-r11、-s(o)0-2n(r11)2、-nr11s(o)0-2n(r11)2、-nr11c(o)n(r11)2、-c(o)n(r11)2、-nr11c(o)r11、-oc(o)n(r11)2或-nr11c(o)or11；其中各c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选经1至8个z1取代；或

101、任两个毗邻r1与其所连接的原子一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环；其中所述环烷基、所述杂环基、所述芳基或所述杂芳基独立地任选经1至8个z1取代；

102、r2为c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-no2、-sf5、-or11、-n(r11)2、-c(o)r12、-c(o)or11、-s(o)0-2-r11、-nr11s(o)0-2-r11、-nr11s(o)0-2n(r11)2、-nr11c(o)n(r11)2、-nr11c(o)or11、-nr11c(o)r11、-oc(o)r11、-oc(o)n(r11)2、-c(o)n(r11)2、卤基或氰基；其中所述c1-6烷基、所述c2-6烯基、所述c2-6炔基、所述c1-6卤代烷基、所述c3-10环烷基、所述杂环基、所述芳基或所述杂芳基任选经1至8个z1取代；

103、r3为氢、卤基、氰基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述c1-6烷基、所述c2-6烯基、所述c2-6炔基、所述c3-10环烷基、所述杂环基、所述芳基或所述杂芳基任选经1至8个z1取代；或

104、r2和r3一起形成c3-10环烷基或杂环基环；其中所述c3-10环烷基或所述杂环基任选经1至8个z1取代；

105、r4为氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述c1-6烷基、所述c2-6烯基、所述c2-6炔基、所述c3-10环烷基、所述杂环基、所述芳基或所述杂芳基任选经1至8个z1取代；或

106、r5为c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述c1-6烷基、所述c2-6烯基、所述c2-6炔基、所述c3-10环烷基、所述杂环基、所述芳基或所述杂芳基任选经1至8个z1取代；或

107、r4和r5一起形成杂环基或杂芳基环，其任选经1至8个z1取代；

108、r6为氢、卤基、氰基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c2-6杂烷基、c3-10环烷基或杂环基；其中所述c1-6烷基、所述c2-6烯基、所述c2-6炔基、所述c1-6卤代烷基、所述c2-6杂烷基、所述c3-10环烷基或所述杂环基可进一步任选经1至5个z1b取代；

109、r7为氢、卤基、氰基、羟基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c2-6杂烷基、c3-10环烷基或杂环基；其中所述c1-6烷基、所述c2-6烯基、所述c2-6炔基、所述c1-6卤代烷基、所述c2-6杂烷基、所述c3-10环烷基或所述杂环基可进一步任选经1至5个z1b取代；

110、或r6和r7接合形成c3-10环烷基或杂环基环；其中所述c3-10环烷基或杂环基环可进一步任选经1至5个z1b取代；

111、r9和r10各自独立地为氢、卤基、氰基、c1-6烷基或c1-6卤代烷基，其中各c1-6烷基或c1-6卤代烷基独立地任选经1至5个z1取代；或

112、r9和r10一起形成c3-10环烷基或杂环基环；其中所述c3-10环烷基或所述杂环基任选经1至8个z1取代；

113、各z1独立地为卤基、氰基、-no2、-sf5、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-n(r11)2、-or11、-c(o)r11、-c(o)or11、-s(o)0-2r11、-nr11s(o)0-2-r11、-s(o)0-2n(r11)2、-nr11s(o)0-2n(r11)2、-nr11c(o)n(r11)2、-c(o)n(r11)2、-nr11c(o)r11、-oc(o)n(r11)2或-nr11c(o)or11；其中各c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选经1至5个z1a取代；

114、各r11独立地为氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中r11的各c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选经1至5个z1a取代；

115、r12为c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基或c1-6卤代烷基；其中r12的各c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基或c1-6卤代烷基独立地任选经1至5个z1a取代；

116、各z1a独立地为羟基、卤基、氰基、-no2、-sf5、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-n(r13)2、-or13、-c(o)r13、-c(o)or13、-s(o)0-2r13、-nr13s(o)0-2-r13、-s(o)0-2n(r13)2、-nr13s(o)0-2n(r13)2、-nr13c(o)n(r13)2、-c(o)n(r13)2、-nr13c(o)r13、-oc(o)n(r13)2或-nr13c(o)or13；其中各c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选经1至5个z1b取代；

117、各r13独立地为氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中r13的各c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选经1至5个z1b取代；

118、各z1b独立地为卤基、氰基、羟基、-sh、-nh2、-no2、-sf5、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-l-c1-6烷基、-l-c2-6烯基、-l-c2-6炔基、-l-c1-6卤代烷基、-l-c3-10环烷基、-l-杂环基、-l-芳基或-l-杂芳基；并且

119、各l独立地为-o-、-nh-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-n(c1-6烷基)-、-n(c2-6烯基)-、-n(c2-6炔基)-、-n(c1-6卤代烷基)-、-n(c3-10环烷基)-、-n(杂环基)-、-n(芳基)-、-n(杂芳基)-、-c(o)-、-c(o)o-、-c(o)nh-、-c(o)n(c1-6烷基)-、-c(o)n(c2-6烯基)-、-c(o)n(c2-6炔基)-、-c(o)n(c1-6卤代烷基)-、-c(o)n(c3-10环烷基)-、-c(o)n(杂环基)-、-c(o)n(芳基)-、-c(o)n(杂芳基)-、-nhc(o)-、-nhc(o)o-、-nhc(o)nh-、-nhs(o)-或-s(o)2nh-；

120、其中z1b和l的各c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步独立地任选经1至5个羟基、卤基、氰基、羟基、-sh、-nh2、-no2、-sf5、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代。

121、在某些实施方案中，x为o。在某些实施方案中，y为o。在某些实施方案中，x为s。在某些实施方案中，y为s。在某些实施方案中，x和y为o。在某些实施方案中，x为o并且y为s。在某些实施方案中，x为s并且y为o。在某些实施方案中，x和y为s。

122、在某些实施方案中，提供式ia化合物：

123、

124、或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药，其中：

125、a1、a2、a3和a4各自独立地为n、ch或cr1；条件是a1、a2、a3和a4中的至少一者为cr1；

126、各r1独立地为卤基、氰基、-no2、-sf5、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-n(r11)2、-or11、-c(o)r11、-c(o)or11、-s(o)0-2r11、-nr11s(o)0-2-r11、-s(o)0-2n(r11)2、-nr11s(o)0-2n(r11)2、-nr11c(o)n(r11)2、-c(o)n(r11)2、-nr11c(o)r11、-oc(o)n(r11)2或-nr11c(o)or11；其中各c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选经1至8个z1取代；或

127、任两个毗邻r1与其所连接的原子一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环；其中所述环烷基、所述杂环基、所述芳基或所述杂芳基独立地任选经1至8个z1取代；

128、r2为c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-no2、-sf5、-or11、-n(r11)2、-c(o)r12、-c(o)or11、-s(o)0-2-r11、-nr11s(o)0-2-r11、-nr11s(o)0-2n(r11)2、-nr11c(o)n(r11)2、-nr11c(o)or11、-nr11c(o)r11、-oc(o)r11、-oc(o)n(r11)2、-c(o)n(r11)2、卤基或氰基；其中所述c1-6烷基、所述c2-6烯基、所述c2-6炔基、所述c1-6卤代烷基、所述c3-10环烷基、所述杂环基、所述芳基或所述杂芳基任选经1至8个z1取代；

129、r3为氢、卤基、氰基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述c1-6烷基、所述c2-6烯基、所述c2-6炔基、所述c3-10环烷基、所述杂环基、所述芳基或所述杂芳基任选经1至8个z1取代；或

130、r2和r3一起形成c3-10环烷基或杂环基环；其中所述c3-10环烷基或所述杂环基任选经1至8个z1取代；

131、r4为氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述c1-6烷基、所述c2-6烯基、所述c2-6炔基、所述c3-10环烷基、所述杂环基、所述芳基或所述杂芳基任选经1至8个z1取代；或

132、r5为c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述c1-6烷基、所述c2-6烯基、所述c2-6炔基、所述c3-10环烷基、所述杂环基、所述芳基或所述杂芳基任选经1至8个z1取代；或

133、r4和r5一起形成杂环基或杂芳基环，其任选经1至8个z1取代；

134、r6为氢、卤基、氰基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c2-6杂烷基、c3-10环烷基或杂环基；其中所述c1-6烷基、所述c2-6烯基、所述c2-6炔基、所述c1-6卤代烷基、所述c2-6杂烷基、所述c3-10环烷基或所述杂环基可进一步任选经1至5个z1b取代；

135、r7为氢、卤基、氰基、羟基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c2-6杂烷基、c3-10环烷基或杂环基；其中所述c1-6烷基、所述c2-6烯基、所述c2-6炔基、所述c1-6卤代烷基、所述c2-6杂烷基、所述c3-10环烷基或所述杂环基可进一步任选经1至5个z1b取代；

136、或r6和r7接合形成c3-10环烷基或杂环基环；其中所述c3-10环烷基或杂环基环可进一步任选经1至5个z1b取代；

137、r9和r10各自独立地为氢、卤基、氰基、c1-6烷基或c1-6卤代烷基，其中各c1-6烷基或c1-6卤代烷基独立地任选经1至5个z1取代；或

138、r9和r10一起形成c3-10环烷基或杂环基环；其中所述c3-10环烷基或所述杂环基任选经1至8个z1取代；

139、各z1独立地为卤基、氰基、-no2、-sf5、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-n(r11)2、-or11、-c(o)r11、-c(o)or11、-s(o)0-2r11、-nr11s(o)0-2-r11、-s(o)0-2n(r11)2、-nr11s(o)0-2n(r11)2、-nr11c(o)n(r11)2、-c(o)n(r11)2、-nr11c(o)r11、-oc(o)n(r11)2或-nr11c(o)or11；其中各c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选经1至5个z1a取代；

140、各r11独立地为氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中r11的各c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选经1至5个z1a取代；

141、r12为c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基或c1-6卤代烷基；其中r12的各c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基或c1-6卤代烷基独立地任选经1至5个z1a取代；

142、各z1a独立地为羟基、卤基、氰基、-no2、-sf5、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-n(r13)2、-or13、-c(o)r13、-c(o)or13、-s(o)0-2r13、-nr13s(o)0-2-r13、-s(o)0-2n(r13)2、-nr13s(o)0-2n(r13)2、-nr13c(o)n(r13)2、-c(o)n(r13)2、-nr13c(o)r13、-oc(o)n(r13)2或-nr13c(o)or13；其中各c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选经1至5个z1b取代；

143、各r13独立地为氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中r13的各c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选经1至5个z1b取代；

144、各z1b独立地为卤基、氰基、羟基、-sh、-nh2、-no2、-sf5、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-l-c1-6烷基、-l-c2-6烯基、-l-c2-6炔基、-l-c1-6卤代烷基、-l-c3-10环烷基、-l-杂环基、-l-芳基或-l-杂芳基；并且

145、各l独立地为-o-、-nh-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-n(c1-6烷基)-、-n(c2-6烯基)-、-n(c2-6炔基)-、-n(c1-6卤代烷基)-、-n(c3-10环烷基)-、-n(杂环基)-、-n(芳基)-、-n(杂芳基)-、-c(o)-、-c(o)o-、-c(o)nh-、-c(o)n(c1-6烷基)-、-c(o)n(c2-6烯基)-、-c(o)n(c2-6炔基)-、-c(o)n(c1-6卤代烷基)-、-c(o)n(c3-10环烷基)-、-c(o)n(杂环基)-、-c(o)n(芳基)-、-c(o)n(杂芳基)-、-nhc(o)-、-nhc(o)o-、-nhc(o)nh-、-nhs(o)-或-s(o)2nh-；

146、其中z1b和l的各c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步独立地任选经1至5个羟基、卤基、氰基、羟基、-sh、-nh2、-no2、-sf5、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代。

147、在某些实施方案中，a2、a3和a4各自独立地为n、ch或cr1；并且a1为cr1。

148、在某些实施方案中，a1、a3和a4各自独立地为n、ch或cr1；并且a2为cr1。

149、在某些实施方案中，a1、a2和a4各自独立地为n、ch或cr1；并且a3为cr1。

150、在某些实施方案中，a1、a2和a3各自独立地为n、ch或cr1；并且a4为cr1。

151、在某些实施方案中，a1、a2、a3和a4中的至少一者为n。

152、在某些实施方案中，a1、a2、a3和a4各自独立地为ch或cr1。

153、在某些实施方案中，a2、a3和a4各自独立地为ch或cr1；并且a1为cr1。

154、在某些实施方案中，a1、a3和a4各自独立地为ch或cr1；并且a2为cr1。

155、在某些实施方案中，a1、a2和a4各自独立地为ch或cr1；并且a3为cr1。

156、在某些实施方案中，a1、a2和a3各自独立地为ch或cr1；并且a4为cr1。

157、在某些实施方案中，提供由式ib代表的化合物：

158、

159、其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r9和r10各自独立地如本文所定义。

160、在某些实施方案中，r4为氢或c1-6烷基。在某些实施方案中，r4为氢或甲基。在某些实施方案中，r4为氢。在某些实施方案中，r4为c1-6烷基。在某些实施方案中，r4为甲基。

161、在某些实施方案中，r5为c1-6烷基、c3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述c1-6烷基、所述c3-10环烷基、所述杂环基、所述芳基或所述杂芳基任选经1至8个z1取代；或r4和r5一起形成杂环基或杂芳基环，其任选经1至8个z1取代。

162、在某些实施方案中，r5为c3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述c3-10环烷基、所述杂环基、所述芳基或所述杂芳基独立地任选经1至5个z1取代。在某些实施方案中，r4为氢；并且r5是任选经1至8个z1取代的c1-6烷基。在某些实施方案中，r4为氢；并且r5为(1-(2,2-二氟乙基)环丁基)甲基、氧杂环丁-3-基甲基、噁唑-2-基甲基、(1-甲基-1h-咪唑-2-基)甲基、2-(1h-咪唑-1-基)乙基、吡啶-4-基甲基、(1-甲基-1h-吡唑-4-基)甲基、(1-甲基-1h-吡唑-5-基)甲基、2-吗啉基乙基、2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基、3,3,3-三氟丙基、2-氰基丙-2-基、2-(甲基磺酰胺基)乙基、(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基、环丁基甲基、3-羟基-3-甲基丁基或2-羟基-2-甲基-丙基。在某些实施方案中，r4为氢；并且r5为3-羟基-3-甲基丁基或2-羟基-2-甲基-丙基。

163、在某些实施方案中，r5为(1-(2,2-二氟乙基)环丁基)甲基、(1-甲基-1h-咪唑-2-基)甲基、(1-甲基-1h-吡唑-4-基)甲基、(1-甲基-1h-吡唑-5-基)甲基、(1r,2r,4s)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基、(1s,2r,4r)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基、(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基、7-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基、7-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基、6-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基、6-氟-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基、6-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基、1-(2-羟基-2-甲基丙基)环丙基、1-(2-甲氧基乙基)-1h-吡唑-4-基、1-(2-甲氧基乙基)-3-哌啶基、1-(6-氯哒嗪-3-基)哌啶-4-基、1-(羟基甲基)环丙基、1-(甲氧基羰基)哌啶-3-基、1,1-二氧离子基硫杂环丁-3-基、1,3,5-三嗪-2-基、1,3-二甲基-1h-吡唑-5-基、1,6-萘啶-2-基、1,7-萘啶-6-基、1,8-萘啶-2-基、1-双环[2.2.2]辛基、1-环丁基哌啶-3-基、1-环丙基哌啶-3-基、1-乙基-6-氧代-3-哌啶基、1-乙基哌啶-3-基、1h-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基、1h-苯并[d]咪唑-2-基、1h-苯并[d]咪唑-6-基、1h-吲唑-3-基、1h-吲唑-5-基、1h-吲唑-6-基、1h-吲哚-6-基、1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基、1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-5-基、1-甲基-1h-吲唑-5-基、1-甲基-1h-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基、1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基、1-甲基-2-氧代-4-哌啶基、1-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基、1-甲基-6-氧代-3-哌啶基、1-甲基-6-氧代-3-吡啶基、1-苯基-1h-吡唑-5-基、1-苯基环丙基、2-(1h-咪唑-1-基)乙基、2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基、2-(二氟甲氧基)苯基、2-(甲基磺酰胺基)乙基、2-(甲基磺酰基)乙基、2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基、2,3-二氢-1h-茚-2-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基、2,6-二甲基嘧啶-4-基、2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基、2-氰基丙-2-基、2-环丙基四氢吡喃-4-基、2-羟基-2-甲基-丙基、2-甲基-2h-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基、2-甲基苯并[d]噻唑-6-基、2-吗啉基乙基、2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基、2-氧杂螺[3.3]庚-6-基、3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-双环[1.1.1]戊基、3-(2-甲基噻唑-4-基)苯基、3-(二氟甲氧基)环丁基、3-(二氟甲基)环丁基、3-(羟基甲基)环丁基、3-(三氟甲基)-1-双环[1.1.1]戊基、3-(三氟甲基)环丁基、3,3,3-三氟丙基、3,3-二氟环丁基、3,4-二甲基异噁唑-5-基、3,5-二氟-2-吡啶基、3-氰基-1-双环[1.1.1]戊基、3-氰基环丁基、3-环丙基-1h-吡唑-5-基、3-环丙基-1-甲基-1h-吡唑-5-基、3-氟-5-(1h-吡唑-1-基)吡啶-2-基、3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基、3-氟-5-甲酰基吡啶-2-基、3-氟吡啶-4-基、3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基、3-羟基-3-甲基丁基、3-羟基-3-甲基环丁基、3-羟基环己基、3-甲基-1-苯基-1h-吡唑-5-基、3-甲基环丁基、4-(1h-四唑-5-基)苯基、4-(2-甲基噻唑-4-基)嘧啶-2-基、4,4-二氟环己基、4,5,6,7-四氢-1h-吲唑-6-基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基、4,5-二甲基嘧啶-2-基、4,6-二甲基吡啶-2-基、4-氰基嘧啶-2-基、4-羟基-1-双环[2.2.2]辛基、4-甲基吡啶-2-基、5-(二氟甲氧基)-2-吡啶基、5-(二氟甲基)吡啶-2-基、5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基、5-(三氟甲基)嘧啶-2-基、5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基、5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-基、5-氯-3-氟吡啶-2-基、5-氯吡啶-2-基、5-氯嘧啶-2-基、5-氰基-3-氟吡啶-2-基、5-氰基苯并[d]噁唑-2-基、5-氰基吡啶-2-基、5-氰基嘧啶-2-基、5-环丙基嘧啶-2-基、5-环丁基嘧啶-2-基、5-乙基嘧啶-2-基、5-氟-4-甲基嘧啶-2-基、5-氰基-4-甲基嘧啶-2-基、5-氟吡啶-2-基、5-氟嘧啶-2-基、5-氟嘧啶-4-基、5-碘嘧啶-2-基、5-甲氧基嘧啶-2-基、5-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基、5-甲基嘧啶-2-基、5-吡唑-1-基嘧啶-2-基、5-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-2-基、5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基、6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基、5-氟噻唑-2-基、6-氯哒嗪-3-基、6-氟苯并[d]噁唑-2-基、6-氰基苯并[d]噁唑-2-基、6-甲基吡嗪-2-基、6-甲基吡啶-2-基、6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基、苯并[d]噁唑-2-基、苯并[d]噁唑-5-基、苯并[d]噻唑-5-基、苯并[d]噻唑-6-基、环丁基甲基、咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基、咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基、咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基、异喹啉-4-基、异喹啉-6-基、异喹啉-7-基、异喹啉-8-基、异噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基、异噁唑并[5,4-b]吡啶-6-基、噁唑-2-基甲基、噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基、噁唑并[4,5-c]吡啶-2-基、噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基、噁唑并[5,4-c]吡啶-2-基、氧杂环丁-3-基甲基、苯基、吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基、吡啶-4-基甲基、嘧啶-2-基、喹唑啉-2-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、螺[2.3]己-5-基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基、[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基、1-(1-甲基吡唑-3-基)吡咯烷-3-基、1-(1-甲基吡唑-4-基)哌啶-3-基、1-(1-甲基吡唑-4-基)吡咯烷-3-基、1-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑-3-基、1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基、1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基、1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基、1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-3-基、1-(氧杂环丁-3-基)吡咯烷-3-基、1,2,4-苯并三嗪-3-基、1,2-苯并噻唑-6-基、1,2-苯并噁唑-3-基、1,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基、1,7-萘啶-8-基、1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基、1-苄基吡咯烷-3-基、1-环丙基-1,2,4-三唑-3-基、1-乙基-1-氮杂螺[3.3]庚-6-基、1-乙基吡咯烷-3-基、1-甲基-1,2,4-三唑-3-基、1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基、1-甲基-6-氧代哒嗪-3-基、1-甲基哌啶-3-基、1-甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基、1-苯基-1,2,4-三唑-3-基、1-丙-2-基-1,2,4-三唑-3-基、1-哒嗪-3-基哌啶-4-基、1-吡啶-2-基哌啶-4-基、1-吡啶-3-基哌啶-4-基、1-嘧啶-2-基哌啶-4-基、2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基、2-氧代吡咯烷-3-基、3-(1h-吡唑-5-基)环丁基、3-(甲氧基甲基)环丁基、3-氯-5-氰基吡啶-2-基、3-氰基-5-氟吡啶-2-基、3-氟-5-甲基吡啶-2-基、3-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、3-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基、3-甲氧基-3-甲基环丁基、3-甲氧基吡啶-2-基、3-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基、3-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基、3-苯基环丁基、3-苯基甲氧基环丁基、4,4-二甲基-5h-1,3-噁唑-2-基、4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噁唑-2-基、4-氰基-1,3-苯并噁唑-2-基、4-甲氧基嘧啶-2-基、4-甲基-3-氧代吡嗪-2-基、4-甲基-4-氮杂螺[2.5]辛-7-基、4-甲基-5-氧代吡嗪-2-基、5-(2,2-二氟环丙基)嘧啶-2-基、5-(2,3-二氢呋喃-4-基)嘧啶-2-基、5-(二氟甲基)-3-氟吡啶-2-基、5-(甲氧基甲氧基)嘧啶-2-基、5-(氧杂环丁-3-基)嘧啶-2-基、5-(氧杂环戊-2-基)嘧啶-2-基、5-(三氟甲基)-1,3-苯并噁唑-2-基、5,5-二甲基-4h-1,3-噁唑-2-基、5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基、5,6-二氢呋喃并[2,3-d]嘧啶-2-基、5-氰基-3-氟-4-甲基吡啶-2-基、5-氰基-3-氟-6-甲基吡啶-2-基、5-氰基-3-甲基吡啶-2-基、5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基、5-氟-6-甲氧基嘧啶-4-基、5-甲基-1-苯基-1,2,4-三唑-3-基、5-吡咯烷-1-基嘧啶-2-基、6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基、6-(三氟甲基)-1,3-苯并噁唑-2-基、6,7-二氢-4h-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基、6,8-二氢-5h-吡喃并[3,4-d]嘧啶-2-基、6-氰基-4-氟吡啶-3-基、6-氰基吡啶-3-基、6-氟-1,3-苯并噁唑-2-基、6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基、6-甲氧基吡啶-3-基、7,8-二氢-5h-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基、7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基、8-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基、1-(乙氧基羰基)哌啶-4-基、咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基、咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基、哒嗪-4-基、1-(叔丁氧基羰基)-1-氮杂螺[3.3]庚-6-基或6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基。

164、在某些实施方案中，r5为(1-(2,2-二氟乙基)环丁基)甲基、(1-甲基-1h-咪唑-2-基)甲基、(1-甲基-1h-吡唑-4-基)甲基、(1-甲基-1h-吡唑-5-基)甲基、(1r,2r,4s)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基、(1s,2r,4r)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基、(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基、7-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基、7-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基、6-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基、6-氟-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基、6-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基、1-(2-羟基-2-甲基丙基)环丙基、1-(2-甲氧基乙基)-1h-吡唑-4-基、1-(2-甲氧基乙基)-3-哌啶基、1-(6-氯哒嗪-3-基)哌啶-4-基、1-(羟基甲基)环丙基、1-(甲氧基羰基)哌啶-3-基、1,1-二氧离子基硫杂环丁-3-基、1,3,5-三嗪-2-基、1,3-二甲基-1h-吡唑-5-基、1,6-萘啶-2-基、1,7-萘啶-6-基、1,8-萘啶-2-基、1-双环[2.2.2]辛基、1-环丁基哌啶-3-基、1-环丙基哌啶-3-基、1-乙基-6-氧代-3-哌啶基、1-乙基哌啶-3-基、1h-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基、1h-苯并[d]咪唑-2-基、1h-苯并[d]咪唑-6-基、1h-吲唑-3-基、1h-吲唑-5-基、1h-吲唑-6-基、1h-吲哚-6-基、1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基、1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-5-基、1-甲基-1h-吲唑-5-基、1-甲基-1h-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基、1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基、1-甲基-2-氧代-4-哌啶基、1-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基、1-甲基-6-氧代-3-哌啶基、1-甲基-6-氧代-3-吡啶基、1-苯基-1h-吡唑-5-基、1-苯基环丙基、2-(1h-咪唑-1-基)乙基、2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基、2-(二氟甲氧基)苯基、2-(甲基磺酰胺基)乙基、2-(甲基磺酰基)乙基、2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基、2,3-二氢-1h-茚-2-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基、2,6-二甲基嘧啶-4-基、2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基、2-氰基丙-2-基、2-环丙基四氢吡喃-4-基、2-羟基-2-甲基-丙基、2-甲基-2h-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基、2-甲基苯并[d]噻唑-6-基、2-吗啉基乙基、2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基、2-氧杂螺[3.3]庚-6-基、3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-双环[1.1.1]戊基、3-(2-甲基噻唑-4-基)苯基、3-(二氟甲氧基)环丁基、3-(二氟甲基)环丁基、3-(羟基甲基)环丁基、3-(三氟甲基)-1-双环[1.1.1]戊基、3-(三氟甲基)环丁基、3,3,3-三氟丙基、3,3-二氟环丁基、3,4-二甲基异噁唑-5-基、3,5-二氟-2-吡啶基、3-氰基-1-双环[1.1.1]戊基、3-氰基环丁基、3-环丙基-1h-吡唑-5-基、3-环丙基-1-甲基-1h-吡唑-5-基、3-氟-5-(1h-吡唑-1-基)吡啶-2-基、3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基、3-氟-5-甲酰基吡啶-2-基、3-氟吡啶-4-基、3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基、3-羟基-3-甲基丁基、3-羟基-3-甲基环丁基、3-羟基环己基、3-甲基-1-苯基-1h-吡唑-5-基、3-甲基环丁基、4-(1h-四唑-5-基)苯基、4-(2-甲基噻唑-4-基)嘧啶-2-基、4,4-二氟环己基、4,5,6,7-四氢-1h-吲唑-6-基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基、4,5-二甲基嘧啶-2-基、4,6-二甲基吡啶-2-基、4-氰基嘧啶-2-基、4-羟基-1-双环[2.2.2]辛基、4-甲基吡啶-2-基、5-(二氟甲氧基)-2-吡啶基、5-(二氟甲基)吡啶-2-基、5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基、5-(三氟甲基)嘧啶-2-基、5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基、5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-基、5-氯-3-氟吡啶-2-基、5-氯吡啶-2-基、5-氯嘧啶-2-基、5-氰基-3-氟吡啶-2-基、5-氰基苯并[d]噁唑-2-基、5-氰基吡啶-2-基、5-氰基嘧啶-2-基、5-环丙基嘧啶-2-基、5-环丁基嘧啶-2-基、5-乙基嘧啶-2-基、5-氟-4-甲基嘧啶-2-基、5-氰基-4-甲基嘧啶-2-基、5-氟吡啶-2-基、5-氟嘧啶-2-基、5-氟嘧啶-4-基、5-碘嘧啶-2-基、5-甲氧基嘧啶-2-基、5-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基、5-甲基嘧啶-2-基、5-吡唑-1-基嘧啶-2-基、5-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-2-基、5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基、6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基、5-氟噻唑-2-基、6-氯哒嗪-3-基、6-氟苯并[d]噁唑-2-基、6-氰基苯并[d]噁唑-2-基、6-甲基吡嗪-2-基、6-甲基吡啶-2-基、6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基、苯并[d]噁唑-2-基、苯并[d]噁唑-5-基、苯并[d]噻唑-5-基、苯并[d]噻唑-6-基、环丁基甲基、咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基、咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基、咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基、异喹啉-4-基、异喹啉-6-基、异喹啉-7-基、异喹啉-8-基、异噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基、异噁唑并[5,4-b]吡啶-6-基、噁唑-2-基甲基、噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基、噁唑并[4,5-c]吡啶-2-基、噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基、噁唑并[5,4-c]吡啶-2-基、氧杂环丁-3-基甲基、苯基、吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基、吡啶-4-基甲基、嘧啶-2-基、喹唑啉-2-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基或螺[2.3]己-5-基。

165、在某些实施方案中，r5为(1-(2,2-二氟乙基)环丁基)甲基、(1-甲基-1h-咪唑-2-基)甲基、(1-甲基-1h-吡唑-4-基)甲基、(1-甲基-1h-吡唑-5-基)甲基、(1r,2r,4s)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基、(1s,2r,4r)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基、(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基、1-(2-羟基-2-甲基丙基)环丙基、1-(2-甲氧基乙基)-1h-吡唑-4-基、1-(2-甲氧基乙基)-3-哌啶基、1-(6-氯哒嗪-3-基)哌啶-4-基、1-(羟基甲基)环丙基、1-(甲氧基羰基)哌啶-3-基、1,1-二氧离子基硫杂环丁-3-基、1,3,5-三嗪-2-基、1,3-二甲基-1h-吡唑-5-基、1,6-萘啶-2-基、1,7-萘啶-6-基、1,8-萘啶-2-基、1-双环[2.2.2]辛基、1-环丁基哌啶-3-基、1-乙基-6-氧代-3-哌啶基、1-乙基哌啶-3-基、1h-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基、1h-苯并[d]咪唑-2-基、1h-苯并[d]咪唑-6-基、1h-吲唑-3-基、1h-吲唑-5-基、1h-吲唑-6-基、1h-吲哚-6-基、1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基、1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-5-基、1-甲基-1h-吲唑-5-基、1-甲基-1h-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基、1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基、1-甲基-2-氧代-4-哌啶基、1-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基、1-甲基-6-氧代-3-哌啶基、1-甲基-6-氧代-3-吡啶基、1-苯基-1h-吡唑-5-基、1-苯基环丙基、2-(1h-咪唑-1-基)乙基、2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基、2-(二氟甲氧基)苯基、2-(甲基磺酰胺基)乙基、2-(甲基磺酰基)乙基、2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基、2,3-二氢-1h-茚-2-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基、2,6-二甲基嘧啶-4-基、2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基、2-氰基丙-2-基、2-环丙基四氢吡喃-4-基、2-羟基-2-甲基-丙基、2-甲基-2h-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基、2-甲基苯并[d]噻唑-6-基、2-吗啉基乙基、2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基、2-氧杂螺[3.3]庚-6-基、3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-双环[1.1.1]戊基、3-(2-甲基噻唑-4-基)苯基、3-(二氟甲氧基)环丁基、3-(二氟甲基)环丁基、3-(羟基甲基)环丁基、3-(三氟甲基)-1-双环[1.1.1]戊基、3-(三氟甲基)环丁基、3,3,3-三氟丙基、3,3-二氟环丁基、3,4-二甲基异噁唑-5-基、3,5-二氟-2-吡啶基、3-氰基-1-双环[1.1.1]戊基、3-氰基环丁基、3-环丙基-1h-吡唑-5-基、3-环丙基-1-甲基-1h-吡唑-5-基、3-氟-5-(1h-吡唑-1-基)吡啶-2-基、3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基、3-氟-5-甲酰基吡啶-2-基、3-氟吡啶-4-基、3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基、3-羟基-3-甲基丁基、3-羟基-3-甲基环丁基、3-羟基环己基、3-甲基-1-苯基-1h-吡唑-5-基、3-甲基环丁基、4-(1h-四唑-5-基)苯基、4-(2-甲基噻唑-4-基)嘧啶-2-基、4,4-二氟环己基、4,5,6,7-四氢-1h-吲唑-6-基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基、4,5-二甲基嘧啶-2-基、4,6-二甲基吡啶-2-基、4-氰基嘧啶-2-基、4-羟基-1-双环[2.2.2]辛基、4-甲基吡啶-2-基、5-(二氟甲氧基)-2-吡啶基、5-(二氟甲基)吡啶-2-基、5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基、5-(三氟甲基)嘧啶-2-基、5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-基、5-氯-3-氟吡啶-2-基、5-氯吡啶-2-基、5-氯嘧啶-2-基、5-氰基-3-氟吡啶-2-基、5-氰基苯并[d]噁唑-2-基、5-氰基吡啶-2-基、5-氰基嘧啶-2-基、5-环丙基嘧啶-2-基、5-乙基嘧啶-2-基、5-氟-4-甲基嘧啶-2-基、5-氟吡啶-2-基、5-氟嘧啶-2-基、5-氟嘧啶-4-基、5-甲氧基嘧啶-2-基、5-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基、5-甲基嘧啶-2-基、5-吡唑-1-基嘧啶-2-基、6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基、5-氟噻唑-2-基、6-氯哒嗪-3-基、6-氰基苯并[d]噁唑-2-基、6-甲基吡嗪-2-基、6-甲基吡啶-2-基、6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基、苯并[d]噁唑-2-基、苯并[d]噁唑-5-基、苯并[d]噻唑-5-基、苯并[d]噻唑-6-基、环丁基甲基、咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基、咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基、咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基、异喹啉-4-基、异喹啉-6-基、异喹啉-7-基、异喹啉-8-基、异噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基、异噁唑并[5,4-b]吡啶-6-基、噁唑-2-基甲基、噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基、噁唑并[4,5-c]吡啶-2-基、噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基、噁唑并[5,4-c]吡啶-2-基、氧杂环丁-3-基甲基、苯基、吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基、吡啶-4-基甲基、嘧啶-2-基、喹唑啉-2-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基或螺[2.3]己-5-基。

166、在某些实施方案中，r4和r5一起形成杂环基或杂芳基环，其任选经1至8个z1取代。在某些实施方案中，r4和r5一起形成杂环基环，其任选经1至8个z1取代。在某些实施方案中，r4和r5一起形成3-(1-羟基-1-甲基-乙基)吡咯烷-1-基、3-羟基-3-甲基-吡咯烷-1-基、5,7-二氢-6h-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基或2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基。在某些实施方案中，r4和r5一起形成3-(1-羟基-1-甲基-乙基)吡咯烷-1-基或3-羟基-3-甲基-吡咯烷-1-基。

167、在某些实施方案中，r5不为c1-6烷基，或当r4和r5一起形成杂环基或杂芳基环时，所述环不为吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、n-低级烷基哌嗪或n-6-羟基乙基哌嗪。在某些实施方案中，r5不为c1-6烷基。在某些实施方案中，r4和r5一起形成杂环基或杂芳基环，其任选经1至8个z1取代，条件是所述杂环基或杂芳基环不为未取代的吡咯烷、未取代的哌啶、未取代的吗啉、未取代的哌嗪、n-低级烷基哌嗪或n-6-羟基乙基哌嗪。

168、在某些实施方案中，r9为氢或c1-6烷基。在某些实施方案中，r9为氢或甲基并且r10为氢。在某些实施方案中，r9为氢。在某些实施方案中，r10为氢。在某些实施方案中，r9和r10为氢。在某些实施方案中，r9为甲基并且r10为氢。

169、在某些实施方案中，提供由式ii代表的化合物：

170、

171、其中：

172、r1、r2、r3、r4、r6和r7各自独立地如本文所定义；

173、p为1、2、3或4；并且

174、环a为c3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述c3-10环烷基、所述杂环基、所述芳基或所述杂芳基任选经1至8个z1取代。

175、在某些实施方案中，提供由式iii代表的化合物：

176、

177、其中：

178、r1、r2、r3、r4、r6和r7各自独立地如本文所定义；

179、p为1、2或3；并且

180、环a为c3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述c3-10环烷基、所述杂环基、所述芳基或所述杂芳基任选经1至8个z1取代。

181、在某些实施方案中，提供由式iv代表的化合物：

182、

183、其中：

184、r1、r2、r3、r4、r6和r7各自独立地如本文所定义；

185、p为1、2或3；并且

186、环a为c3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述c3-10环烷基、所述杂环基、所述芳基或所述杂芳基任选经1至8个z1取代。

187、在某些实施方案中，提供由式v代表的化合物：

188、

189、其中：

190、r1、r2、r3、r4、r6和r7各自独立地如本文所定义；

191、p为1、2或3；并且

192、环a为c3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述c3-10环烷基、所述杂环基、所述芳基或所述杂芳基任选经1至8个z1取代。

193、在某些实施方案中，提供由式vi代表的化合物：

194、

195、其中：

196、r1、r2、r3、r4、r6和r7各自独立地如本文所定义；

197、p为1、2或3；并且

198、环a为c3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述c3-10环烷基、所述杂环基、所述芳基或所述杂芳基任选经1至8个z1取代。

199、在某些实施方案中，r4为氢或甲基。在某些实施方案中，r4为氢。

200、在某些实施方案中，r6为氢、卤基、氰基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c2-6杂烷基、c3-10环烷基或杂环基。在某些实施方案中，r6为氢。

201、在某些实施方案中，r7为氢、卤基、氰基、羟基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c2-6杂烷基、c3-10环烷基或杂环基。在某些实施方案中，r7为氢。

202、在某些实施方案中，r6和r7为氢。

203、在某些实施方案中，r6和r7接合形成c3-10环烷基。

204、在某些实施方案中，r4为氢；r6为氢；并且r7为氢。

205、在某些实施方案中，提供由式vii代表的化合物：

206、

207、其中：

208、r1、r2和r3各自独立地如本文所定义；

209、p为1、2、3或4；并且

210、环a为c3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述c3-10环烷基、所述杂环基、所述芳基或所述杂芳基任选经1至8个z1取代。

211、在某些实施方案中，p为1。在某些实施方案中，p为2。在某些实施方案中，p为1或2。在某些实施方案中，p为3。在某些实施方案中，p为4。

212、在某些实施方案中，各r1独立地为卤基、氰基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、c3-10环烷基或杂环基，其中所述c1-6烷基、所述c2-6烯基和所述c3-10环烷基独立地任选经1至8个z1取代；或任两个毗邻r1与其所连接的原子一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环。

213、在某些实施方案中，各r1独立地为氟、溴、氯、碘、氰基、乙基、乙烯基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、环丁基、环丙基甲基、氧杂环丁-3-基、2,2-二氟环丙-1-基、1-氰基环丙基、1-甲基环丙基、1-氟-2-(三氟甲基)环丙基、乙炔基、1-氟乙烯基、1-氟环丙基、2-氟环丙基或1,2-二氟环丙基；或两个毗邻r1与其所连接的原子一起形成噻吩。

214、在某些实施方案中，各r1独立地为卤基、氰基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基或c3-10环烷基，其中所述c2-6烯基或所述c3-10环烷基独立地任选经1至8个z1取代。在某些实施方案中，各r1独立地为卤基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基或c3-10环烷基，其中所述c3-10环烷基独立地任选经1至8个z1取代。在某些实施方案中，各r1独立地为卤基、氰基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基或c3-10环烷基，其中所述c2-6烯基或所述c3-10环烷基独立地任选经1至8个z1取代，其中每一者独立地选自卤基、氰基和c1-6烷基。

215、在某些实施方案中，各r1独立地为卤基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6卤代烷基或c3-10环烷基。在某些实施方案中，各r1独立地为卤基、氰基、c1-6卤代烷氧基、c1-6卤代烷基或c3-10环烷基。在某些实施方案中，各r1独立地为卤基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基或c1-6卤代烷基。在某些实施方案中，各r1独立地为卤基或c1-6烷基。

216、在某些实施方案中，各r1独立地为氟、溴、氯、碘、氰基、二氟甲基、三氟甲基、1,1-二氟乙基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、环丁基、2,2-二氟环丙-1-基、1-氰基环丙基和1-甲基环丙基、乙炔基、1-氟乙烯基、1-氟环丙基或1,2-二氟环丙基。在某些实施方案中，各r1独立地为氟、溴、氯、碘、氰基、二氟甲基、三氟甲基、1,1-二氟乙基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、环丁基、2,2-二氟环丙-1-基、1-氰基环丙基和1-甲基环丙基。在某些实施方案中，各r1独立地为氟、溴、-ch3、-ochf2、-cf3或环丙基。在某些实施方案中，各r1独立地为氟、溴或-ch3。在某些实施方案中，各r1独立地为卤基。在某些实施方案中，各r1独立地为溴。在某些实施方案中，各r1独立地为卤基或-cf3。

217、在某些实施方案中，p为1；并且各r1独立地为卤基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基或c1-6卤代烷基。在某些实施方案中，p为2；并且各r1独立地为卤基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基或c1-6卤代烷基。在某些实施方案中，p为1或2；并且各r1独立地为卤基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基或c1-6卤代烷基。

218、在某些实施方案中，r2和r3一起形成c3-10环烷基或杂环基环；其中所述c3-10环烷基或所述杂环基独立地任选经1至8个z1取代。在某些实施方案中，r2和r3一起形成c3-10环烷基环，其任选经1至8个z1取代。在某些实施方案中，r2和r3一起形成c3-10环烷基，其任选经卤基、氰基、c1-6烷基或c1-6卤代烷基取代。在某些实施方案中，r2和r3一起形成c3-10环烷基，其任选经卤基、c1-6烷基或c1-6卤代烷基取代。在某些实施方案中，r2和r3一起形成c3-10环烷基，其任选经氟、甲基或三氟甲基取代。在某些实施方案中，r2和r3一起形成c3-10环烷基环，其任选经c1-6烷基取代。在某些实施方案中，r2和r3一起形成c3-10环烷基环，其任选经甲基取代。在某些实施方案中，r2和r3一起形成杂环基环，其任选经1至8个z1取代。在某些实施方案中，r2和r3一起形成c3-10环烷基或杂环基环。在某些实施方案中，r2和r3一起形成未取代的c3-10环烷基环。在某些实施方案中，r2和r3一起形成未取代的环丙基环。在某些实施方案中，r2和r3一起形成未取代的杂环基环。

219、在某些实施方案中，r2为c1-6烷基、c1-6卤代烷基或-or11，其中r11是任选经1至5个z1a取代的c1-6烷基。在某些实施方案中，r2为c1-6烷基或c1-6卤代烷基，并且r3为氢或c1-6烷基。在某些实施方案中，r2为c1-6烷基或c1-6卤代烷基。在某些实施方案中，r2为c1-6烷基。在某些实施方案中，r2为甲基或乙基。

220、在某些实施方案中，r2为-c(r14)2r15；各r14和r15独立地为氢、卤基、c1-4烷基或c1-4卤代烷基。在某些实施方案中，r2为-c(r14)2r15；各r14独立地为氢、卤基、c1-4烷基或c1-4卤代烷基，并且r15为氢。

221、在某些实施方案中，r3为氢、c1-6烷基或c1-6卤代烷基。在某些实施方案中，r3为氢或c1-6烷基。在某些实施方案中，r3为c1-6烷基。在某些实施方案中，r3为氢或甲基。在某些实施方案中，r3为氢。在某些实施方案中，r3为甲基。

222、在某些实施方案中，r2为c1-6烷基；r3为氢或c1-6烷基；或r2和r3一起形成c3-10环烷基环，其任选经c1-6烷基取代。在某些实施方案中，r2和r3为c1-6烷基。

223、在某些实施方案中，提供由式viii代表的化合物：

224、

225、其中q为0、1、2、3或4，并且r1和环a各自独立地如本文所定义。

226、在某些实施方案中，提供由式ix代表的化合物：

227、

228、其中q为0、1、2、3或4，并且r1和环a各自独立地如本文所定义。

229、在某些实施方案中，q为1。在某些实施方案中，q为2。在某些实施方案中，q为3。在某些实施方案中，q为4。在某些实施方案中，各z1独立地为卤基、氰基、c1-6烷基或c1-6卤代烷基。在某些实施方案中，q为1或2；并且各z1独立地为卤基、氰基、c1-6烷基或c1-6卤代烷基。

230、在某些实施方案中，提供由式viiia代表的化合物：

231、

232、其中r1和环a各自独立地如本文所定义。

233、在某些实施方案中，r1为卤基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基或c1-6卤代烷基。在某些实施方案中，r1为卤基。在某些实施方案中，r1为溴。在某些实施方案中，r1为-cf3。

234、在某些实施方案中，提供由式ixa代表的化合物：

235、

236、其中r1和环a各自独立地如本文所定义。

237、在某些实施方案中，各r1独立地为卤基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基或c1-6卤代烷基。在某些实施方案中，各r1独立地为氟、溴、-ch3或-cf3。在某些实施方案中，各r1独立地为卤基。在某些实施方案中，各r1独立地为溴。在某些实施方案中，各r1独立地为卤基或-cf3。

238、在某些实施方案中，r5或环a为c3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述c3-10环烷基、所述杂环基、所述芳基或所述杂芳基独立地任选经1至5个z1取代。在某些实施方案中，r5或环a为c3-10环烷基、杂环基或杂芳基；其中所述c3-10环烷基、所述杂环基或所述杂芳基独立地任选经1至5个z1取代。

239、在某些实施方案中，r5或环a为吡唑并[3,4-d]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、5h-1,3-噁唑基、4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噁唑基、1,3-苯并噁唑基、3-氧代吡嗪基、4-氮杂螺[2.5]辛基、5-氧代吡嗪基、4h-1,3-噁唑基、5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、5,6-二氢呋喃并[2,3-d]嘧啶基、6,7-二氢-4h-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪基、6,8-二氢-5h-吡喃并[3,4-d]嘧啶基、7,8-二氢-5h-吡喃并[4,3-d]嘧啶基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、氧代哒嗪基、2-氧代吡咯烷基、氮杂螺[3.3]庚基、氮杂双环[2.2.2]辛基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基、[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶基、吡咯烷基、1,2,4-苯并三嗪基、1,2-苯并噻唑基、1,2-苯并噁唑基、吡嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、1,2,4-三唑基、1,3,5-三嗪基、1,6-萘啶基、1,7-萘啶基、1,8-萘啶基、1h-苯并[d][1,2,3]三唑基、1h-苯并[d]咪唑基、1h-吲唑基、1h-吡咯并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氢-1h-茚基、2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-氧代-1,2-二氢吡啶基、2-氧代哌啶基、2-氧代-吡咯烷基、4,5,6,7-四氢吲唑基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶基、5,7-二氢-6h-吡咯并[3,4-b]吡啶基、5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶基、6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑基、噻唑基、6-氧代-1,6-二氢嘧啶基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、苯并[d]噁唑基、苯并[d]噻唑基、双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.2]辛基、环丁基、环己基、环丙基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、异噁唑并[4,5-b]吡啶基、异噁唑并[5,4-b]吡啶基、异噁唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、氧杂双环[2.1.1]己烷基、氧杂双环[2.2.1]庚基、氧杂双环[2.2.2]辛基、氧杂螺[3.3]庚基、噁唑并[4,5-b]吡啶基、噁唑并[4,5-c]吡啶基、噁唑并[5,4-b]吡啶基、噁唑并[5,4-c]吡啶基、苯基、哌啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、吡唑并[4,3-b]吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基、喹啉基、螺[2.3]己烷基或四氢吡喃基；其中每一者独立地任选经1至5个z1取代。

240、在某些实施方案中，r5或环a为[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、1,2,4-三唑基、1,3,5-三嗪基、1,6-萘啶基、1,7-萘啶基、1,8-萘啶基、1h-苯并[d][1,2,3]三唑基、1h-苯并[d]咪唑基、1h-吲唑基、1h-吡咯并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氢-1h-茚基、2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-氧代-1,2-二氢吡啶基、2-氧代哌啶基、2-氧代-吡咯烷基、4,5,6,7-四氢吲唑基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶基、5,7-二氢-6h-吡咯并[3,4-b]吡啶基、5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶基、6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑基、噻唑基、6-氧代-1,6-二氢嘧啶基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、苯并[d]噁唑基、苯并[d]噻唑基、双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.2]辛基、环丁基、环己基、环丙基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、异噁唑并[4,5-b]吡啶基、异噁唑并[5,4-b]吡啶基、异噁唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、氧杂双环[2.1.1]己烷基、氧杂双环[2.2.1]庚基、氧杂双环[2.2.2]辛基、氧杂螺[3.3]庚基、噁唑并[4,5-b]吡啶基、噁唑并[4,5-c]吡啶基、噁唑并[5,4-b]吡啶基、噁唑并[5,4-c]吡啶基、苯基、哌啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、吡唑并[4,3-b]吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基、喹啉基、螺[2.3]己烷基或四氢吡喃基；其中每一者独立地任选经1至5个z1取代。

241、在某些实施方案中，r5或环a为[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、1,2,4-三唑基、1,3,5-三嗪基、1,6-萘啶基、1,7-萘啶基、1,8-萘啶基、1h-苯并[d][1,2,3]三唑基、1h-苯并[d]咪唑基、1h-吲唑基、1h-吡咯并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氢-1h-茚基、2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氢苯并呋喃基、2-氧代-1,2-二氢吡啶基、2-氧代哌啶基、2-氧代-吡咯烷基、4,5,6,7-四氢吲唑基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶基、5,7-二氢-6h-吡咯并[3,4-b]吡啶基、5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶基、6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑基、噻唑基、6-氧代-1,6-二氢嘧啶基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、苯并[d]噁唑基、苯并[d]噻唑基、双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.2]辛基、环丁基、环己基、环丙基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、异噁唑并[4,5-b]吡啶基、异噁唑并[5,4-b]吡啶基、异噁唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、氧杂双环[2.1.1]己烷基、氧杂双环[2.2.1]庚基、氧杂双环[2.2.2]辛基、氧杂螺[3.3]庚基、噁唑并[4,5-b]吡啶基、噁唑并[4,5-c]吡啶基、噁唑并[5,4-b]吡啶基、噁唑并[5,4-c]吡啶基、苯基、哌啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、吡唑并[4,3-b]吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基、喹啉基、螺[2.3]己烷基或四氢吡喃基；其中每一者独立地任选经1至5个z1取代。

242、在某些实施方案中，r5或环a为嘧啶基、吡啶基、哒嗪基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、氧杂双环[2.2.1]庚基、环己基、环丁基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶基、四氢吡喃基、2-氧代哌啶基、螺[2.3]己烷基、吲唑基、吲哚基、4,5,6,7-四氢吲唑基、5-氧代-吡咯烷-3-基、氧杂双环[2.2.2]辛基、氧杂螺[3.3]庚基、氧杂双环[2.1.1]己烷基或双环[2.2.2]辛基；其中每一者独立地任选经1至5个z1取代。

243、在某些实施方案中，r5或环a为嘧啶基、吡啶基、哒嗪基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、氧杂双环[2.2.1]庚基、环己基、环丁基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶基、四氢吡喃基、2-氧代哌啶基或螺[2.3]己烷基；其中每一者独立地任选经1至5个z1取代。

244、在某些实施方案中，r5为5-氟嘧啶-4-基、5-氟嘧啶-2-基、5-氰基嘧啶-2-基、5-氯嘧啶-2-基、嘧啶-2-基、5-氟嘧啶-4-基、5-氰基-3-氟吡啶-2-基、5-氯-3-氟吡啶-2-基、3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基、6-氯哒嗪-3-基、3-氟吡啶-4-基、3,5-二氟-2-吡啶基、3-(三氟甲基)-1-双环[1.1.1]戊基、1-环丁基哌啶-3-基、3-氰基-1-双环[1.1.1]戊基、4,4-二氟环己基、(1r,2r,4s)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基、(1s,2r,4r)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基、1-乙基哌啶-3-基、3-羟基-3-甲基环丁基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基、1-甲基-6-氧代-3-哌啶基、1-甲基-2-氧代-4-哌啶基、螺[2.3]己-5-基、2-环丙基四氢吡喃-4-基、1-(2-甲氧基乙基)-3-哌啶基、1-环丁基哌啶-3-基、5-(二氟甲氧基)-2-吡啶基、3-氟-5-甲酰基吡啶-2-基、1-乙基-6-氧代-3-哌啶基、5-吡唑-1-基嘧啶-2-基、5-氰基吡啶-2-基、1-甲基-6-氧代-3-吡啶基、1h-吲唑-6-基、1h-吲哚-6-基、4,5,6,7-四氢-1h-吲唑-6-基、1-(甲氧基羰基)哌啶-3-基、1-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基、2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基、2-氧杂螺[3.3]庚-6-基、1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基、3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-双环[1.1.1]戊基、3-甲基环丁基、3-(三氟甲基)环丁基、3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基、1-双环[2.2.2]辛基、4-羟基-1-双环[2.2.2]辛基、3-羟基环己基、3-(二氟甲氧基)环丁基、3-(羟基甲基)环丁基、3-氰基环丁基、3,3-二氟环丁基、3-羟基-3-甲基丁基或2-羟基-2-甲基-丙基。

245、在某些实施方案中，r5或环a为5-氟嘧啶-4-基、5-氟嘧啶-2-基、5-氰基嘧啶-2-基、5-氯嘧啶-2-基、嘧啶-2-基、5-氟嘧啶-4-基、5-氰基-3-氟吡啶-2-基、5-氯-3-氟吡啶-2-基、3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基、6-氯哒嗪-3-基、3-氟吡啶-4-基、3,5-二氟-2-吡啶基、3-(三氟甲基)-1-双环[1.1.1]戊基、1-环丁基哌啶-3-基、3-氰基-1-双环[1.1.1]戊基、4,4-二氟环己基、(1r,2r,4s)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基、(1s,2r,4r)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基、1-乙基哌啶-3-基、3-羟基-3-甲基环丁基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基、1-甲基-6-氧代-3-哌啶基、1-甲基-2-氧代-4-哌啶基、螺[2.3]己-5-基、2-环丙基四氢吡喃-4-基、1-(2-甲氧基乙基)-3-哌啶基、1-环丁基哌啶-3-基、5-(二氟甲氧基)-2-吡啶基、3-氟-5-甲酰基吡啶-2-基、1-乙基-6-氧代-3-哌啶基、5-吡唑-1-基嘧啶-2-基、5-氰基吡啶-2-基、1-甲基-6-氧代-3-吡啶基、1h-吲唑-6-基、1h-吲哚-6-基、4,5,6,7-四氢-1h-吲唑-6-基、1-(甲氧基羰基)哌啶-3-基、1-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基、2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基、2-氧杂螺[3.3]庚-6-基、1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基、3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-双环[1.1.1]戊基、3-甲基环丁基、3-(三氟甲基)环丁基、3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基、1-双环[2.2.2]辛基、4-羟基-1-双环[2.2.2]辛基、3-羟基环己基、3-(二氟甲氧基)环丁基、3-(羟基甲基)环丁基、3-氰基环丁基或3,3-二氟环丁基。在某些实施方案中，r5或环a为5-氟嘧啶-4-基、5-氟嘧啶-2-基、5-氰基嘧啶-2-基、5-氯嘧啶-2-基、嘧啶-2-基、5-氟嘧啶-4-基、5-氰基-3-氟吡啶-2-基、5-氯-3-氟吡啶-2-基、3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基、6-氯哒嗪-3-基、3-氟吡啶-4-基、3,5-二氟-2-吡啶基、3-(三氟甲基)-1-双环[1.1.1]戊基、1-环丁基哌啶-3-基、3-氰基-1-双环[1.1.1]戊基、4,4-二氟环己基、(1r,2r,4s)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基、(1s,2r,4r)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基、1-乙基哌啶-3-基、3-羟基-3-甲基环丁基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基、1-甲基-6-氧代-3-哌啶基、1-甲基-2-氧代-4-哌啶基、螺[2.3]己-5-基、2-环丙基四氢吡喃-4-基、1-(2-甲氧基乙基)-3-哌啶基或1-环丁基哌啶-3-基。

246、在某些实施方案中，r5或环a是任选经1至5个z1取代的c3-10环烷基。

247、在某些实施方案中，r5或环a为双环[1.1.1]戊基、环己基、环丁基、螺[2.3]己烷基或双环[2.2.2]辛基；其中每一者独立地任选经1至5个z1取代。在某些实施方案中，r5或环a为双环[1.1.1]戊基、环己基、环丁基或螺[2.3]己烷基；其中每一者独立地任选经1至5个z1取代。

248、在某些实施方案中，r5或环a为3-(三氟甲基)-1-双环[1.1.1]戊基、3-氰基-1-双环[1.1.1]戊基、4,4-二氟环己基、3-羟基-3-甲基环丁基、螺[2.3]己-5-基、3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-双环[1.1.1]戊基、3-甲基环丁基、3-(三氟甲基)环丁基、3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基、1-双环[2.2.2]辛基、4-羟基-1-双环[2.2.2]辛基、3-羟基环己基、3-(二氟甲氧基)环丁基、3-(羟基甲基)环丁基、3-氰基环丁基或3,3-二氟环丁基。在某些实施方案中，r5或环a为3-(三氟甲基)-1-双环[1.1.1]戊基、3-氰基-1-双环[1.1.1]戊基、4,4-二氟环己基、3-羟基-3-甲基环丁基或螺[2.3]己-5-基；其中每一者独立地任选经1至5个z1取代。在某些实施方案中，r5或环a为3-(三氟甲基)-1-双环[1.1.1]戊基、3-氰基-1-双环[1.1.1]戊基、4,4-二氟环己基、3-羟基-3-甲基环丁基或螺[2.3]己-5-基。

249、在某些实施方案中，r5或环a是任选经1至5个z1取代的杂环基。

250、在某些实施方案中，r5或环a为哌啶基、氧杂双环[2.2.1]庚基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶基、四氢吡喃基、2-氧代哌啶基、4,5,6,7-四氢吲唑基、5-氧代-吡咯烷-3-基、氧杂双环[2.2.2]辛基、氧杂螺[3.3]庚基或氧杂双环[2.1.1]己烷基；其中每一者独立地任选经1至5个z1取代。在某些实施方案中，r5或环a为哌啶基、氧杂双环[2.2.1]庚基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶基、四氢吡喃基或2-氧代哌啶基；其中每一者独立地任选经1至5个z1取代。

251、在某些实施方案中，r5或环a为5-氰基-3-氟吡啶-2-基、5-氯-3-氟吡啶-2-基、1-环丁基哌啶-3-基、(1r,2r,4s)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基、(1s,2r,4r)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基、1-乙基哌啶-3-基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基、1-甲基-6-氧代-3-哌啶基、1-甲基-2-氧代-4-哌啶基、2-环丙基四氢吡喃-4-基、1-(2-甲氧基乙基)-3-哌啶基、1-乙基-6-氧代-3-哌啶基、4,5,6,7-四氢-1h-吲唑-6-基、1-(甲氧基羰基)哌啶-3-基、1-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基、2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基、2-氧杂螺[3.3]庚-6-基或1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基。在某些实施方案中，r5或环a为5-氰基-3-氟吡啶-2-基、5-氯-3-氟吡啶-2-基、1-环丁基哌啶-3-基、(1r,2r,4s)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基、(1s,2r,4r)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基、1-乙基哌啶-3-基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基、1-甲基-6-氧代-3-哌啶基、1-甲基-2-氧代-4-哌啶基、2-环丙基四氢吡喃-4-基或1-(2-甲氧基乙基)-3-哌啶基。

252、在某些实施方案中，r5或环a是任选经1至5个z1取代的杂芳基。

253、在某些实施方案中，r5或环a为嘧啶基、吡啶基、哒嗪基、吲唑基或吲哚基；其中每一者独立地任选经1至5个z1取代。在某些实施方案中，r5或环a为嘧啶基、吡啶基或哒嗪基；其中每一者独立地任选经1至5个z1取代。

254、在某些实施方案中，r5或环a为5-氟嘧啶-4-基、5-氟嘧啶-2-基、5-氰基嘧啶-2-基、5-氯嘧啶-2-基、嘧啶-2-基、5-氟嘧啶-4-基、5-氰基-3-氟吡啶-2-基、5-氯-3-氟吡啶-2-基、3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基、6-氯哒嗪-3-基、3-氟吡啶-4-基、3,5-二氟-2-吡啶基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基、5-(二氟甲氧基)-2-吡啶基、3-氟-5-甲酰基吡啶-2-基、5-吡唑-1-基嘧啶-2-基、5-氰基吡啶-2-基、1-甲基-6-氧代-3-吡啶基、1h-吲唑-6-基或1h-吲哚-6-基。在某些实施方案中，r5或环a为5-氟嘧啶-4-基、5-氟嘧啶-2-基、5-氰基嘧啶-2-基、5-氯嘧啶-2-基、嘧啶-2-基、5-氟嘧啶-4-基、5-氰基-3-氟吡啶-2-基、5-氯-3-氟吡啶-2-基、3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基、6-氯哒嗪-3-基、3-氟吡啶-4-基、3,5-二氟-2-吡啶基或4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基。

255、在某些实施方案中，各z1a独立地为卤基。

256、在某些实施方案中，各z1独立地为卤基、羟基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-10环烷基或-c(o)or11。

257、在某些实施方案中，各r11独立地为氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。

258、在某些实施方案中，各r11独立地为氢或c1-6烷基。在某些实施方案中，各r11为氢。

259、在某些实施方案中，r12为c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基或c1-6卤代烷基。在某些实施方案中，r12为c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基或c1-6卤代烷基。

260、在某些实施方案中，各r13独立地为氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。在某些实施方案中，各r13独立地为氢或c1-6烷基。

261、在某些实施方案中，提供选自表1的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、前药、立体异构体或立体异构体混合物：

262、表1

263、

264、

265、

266、

267、

268、

269、

270、

271、

272、

273、

274、

275、

276、

277、

278、

279、

280、

281、

282、

283、

284、

285、

286、如表1a中所示指派本文所述的某些化合物的绝对立体化学。使用由sharifh.等人,structural mechanism for nek7-licensed activation of nlrp3inflammasome.nature,2019,570(7761),338-343改编的方法通过共结晶，或经由使用特定对映异构体富集的起始材料通过与指派化合物相关联来确定绝对立体化学。因此，在某些实施方案中，提供表1a的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物或前药：

287、表1a

288、

289、

290、在某些实施方案中，提供选自表2的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、前药、立体异构体或立体异构体混合物：

291、表2

292、

293、

294、

295、

296、

297、

298、

299、

300、

301、

302、

303、

304、

305、

306、

307、

308、

309、

310、

311、

312、3.方法

313、“治疗(treatment/treating)”是获得有益或期望结果(包括临床结果)的方法。有益或期望临床结果可包括以下一者或多者：a)抑制疾病或疾患(例如减少由疾病或疾患产生的一种或多种症状，和/或减弱疾病或疾患的程度)；b)减缓或阻止一种或多种与疾病或疾患相关的临床症状的发展(例如稳定疾病或疾患，预防或延迟疾病或疾患的恶化或进展，和/或预防或延迟疾病或疾患的扩散(例如转移))；和/或c)减轻疾病，即，使临床症状消退(例如改善疾病状态，使疾病或疾患部分或完全消退，增强另一药剂的效应，延迟疾病进展，增加生活品质，和/或延长存活期)。

314、“预防(prevention/preventing)”意指使疾病或疾患的临床症状不发展的对疾病或疾患的任何治疗。在一些实施方案中，可将化合物施用于处于疾病或疾患的风险下或具有疾病或疾患的家族史的受试者(包括人)。

315、“受试者”是指已为或将为治疗、观察或实验的对象的动物，诸如哺乳动物(包括人)。本文所述的方法可用于人类疗法和/或兽医应用中。在一些实施方案中，受试者为哺乳动物。在某些实施方案中，受试者是人。

316、术语本文所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药的“治疗有效量”或“有效量”意指当施用于受试者时足以实现治疗以提供治疗益处(诸如改善症状或减缓疾病进展)的量。举例说来，治疗有效量可为足以减轻如本文所述的疾病或疾患的症状的量。治疗有效量可因受试者以及所治疗的疾病或疾患、受试者的体重和年龄、疾病或疾患的严重程度和施用方式而异，所述因素可由本领域的普通技术人员容易地确定。

317、本文所述的方法可应用于体内或离体的细胞群体。“体内”意指在活的个体内部，如在动物或人类内部。在这种背景下，本文所述的方法可治疗性地用于个体。“离体”意指在活的个体外部。离体细胞群体的实例包括体外细胞培养物和生物样品，包括从个体获得的流体或组织样品。此类样品可通过本领域中众所周知的方法获得。示例性生物流体样品包括血液、脑脊髓液、尿液和唾液。在这种背景下，本文所述的化合物和组合物可用于多种目的，包括治疗和实验目的。举例说来，本文所述的化合物和组合物可以离体使用，以针对给定适应症、细胞类型、个体和其他参数确定施用本公开的化合物的最佳时间表和/或给药。从此类用途搜集的信息可以用于实验目的或用于临床以设置体内治疗的方案。本文所述的化合物和组合物可适用的其他离体用途描述于下文中或对本领域技术人员将变得显而易见。可进一步对所述化合物进行表征以检查人或非人受试者中的安全性或耐受剂量。此类性质可使用本领域技术人员通常已知的方法检查。

318、在某些实施方案中，提供调节含nlr家族pyrin结构域3(nlrp3)的活性的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药。在某些实施方案中，本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药抑制nlrp3的激活。

319、nlr蛋白参与免疫系统，帮助开始和调控免疫系统对损伤、毒素或微生物入侵的反应。nlrp3(也称为隐热蛋白、含nalp3、lrr和pyd结构域的蛋白质3)是由nlrp3基因(也称为cias1)编码的蛋白质。在激活后，nlrp3分子与其他蛋白质一起组装成炎症小体。细胞应激对nlrp3的激活导致炎症小体激活和下游蛋白水解事件，包括形成接着分泌的活性促炎性细胞因子，诸如白细胞介素(il)-1β和il-18。在其他细胞因子中，il-1β和il-18是已知的炎症介体，例如动脉壁炎症、动脉粥样硬化和衰老过程。

320、在某些实施方案中，提供一种抑制炎症小体(例如nlrp3炎症小体)活性的方法，所述方法包括使细胞与有效量的本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药接触。所述抑制可在体外或体内。

321、在某些实施方案中，提供如本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药，其用于抑制炎症小体(例如nlrp3炎症小体)活性(例如体外或体内)。

322、在某些实施方案中，本公开提供如本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药的用途，其用于制造用以抑制炎症小体(例如nlrp3炎症小体)活性(例如体外或体内)的药剂。

323、慢性炎症反应与各种类型的癌症相关。在恶性转变或癌症疗法期间，炎症小体可回应于某些信号而变得激活；并且il-ιβ表达在多种癌症(例如乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、头颈癌、黑色素瘤等)中升高，其中患有产生il-ιβ的肿瘤的患者通常具有更差预后。

324、在某些实施方案中，提供一种用于治疗至少部分地由nlrp3介导的疾病或疾患的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药。

325、在某些实施方案中，提供一种用于治疗选自自身炎症性病症、自身免疫性病症、神经退行性疾病或癌症的疾病或疾患的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药。

326、在某些实施方案中，提供如本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药，其用于治疗有需要的受试者的自身炎症性病症、自身免疫性病症、神经退行性疾病或癌症。

327、在某些实施方案中，本公开提供如本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药的用途，其用于制造用以治疗或预防有需要的受试者的自身炎症性病症、自身免疫性病症、神经退行性疾病或癌症的药剂。

328、在某些实施方案中，提供一种用于治疗炎症、自身免疫性疾病、癌症、感染、中枢神经系统疾病、代谢疾病、心血管疾病、呼吸疾病、肝病、肾病、眼病、皮肤病、淋巴疾患、心理障碍、移植物抗宿主疾病、痛觉超敏和已确定个体携带生殖系或体细胞非沉默nlrp3突变的任何疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药。

329、在某些实施方案中，所述疾病或疾患可为免疫系统、心血管系统、内分泌系统、胃肠道、肾系统、肝系统、代谢系统、呼吸系统、中枢神经系统的疾病或疾患，可为癌症或其他恶性病，和/或可由病原体引起或与病原体相关。应了解，根据疾病、病症和疾患的大类定义的这些一般实施方案并不相互排斥。

330、在某些实施方案中，所述疾病或疾患包括炎症，包括因炎症性病症(例如自身炎症性疾病)而出现的炎症、作为非炎症性病症的症状而出现的炎症、因感染而出现的炎症或继发于创伤、损伤或自身免疫的炎症；自身免疫性疾病，诸如急性播散性脑炎、阿狄森氏病(addison’sdisease)、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征(aps)、抗合成酶综合征、再生不良性贫血、自身免疫性肾上腺炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性卵巢炎、自身免疫性多腺体衰竭、自身免疫性甲状腺炎、乳糜泻、克罗恩氏病、1型糖尿病(t1d)、古巴士德氏综合征(goodpasture’ssyndrome)、格雷氏病(graves’disease)、格林-巴利综合征(guillain-barrésyndrome,gbs)、桥本氏病(hashimoto’s disease)、特发性血小板减少紫斑症、川崎氏病(kawasaki’s disease)、红斑狼疮(包括全身性红斑狼疮(sle))、多发性硬化(ms)(包括原发性进展型多发性硬化(ppms)、继发性进展型多发性硬化(spms)和复发性缓解型多发性硬化(rrms))、重症肌无力、眼阵挛-肌阵挛综合征(oms)、视神经炎、沃德氏甲状腺炎(ord’s thyroiditis)、天疱疮、恶性贫血、多发性关节炎、原发性胆汁性肝硬化、类风湿性关节炎(ra)、牛皮癣性关节炎、幼年型特发性关节炎或斯蒂尔氏病(still’s disease)、难治性痛风性关节炎、莱特氏综合征(reiter’s syndrome)、舍格伦氏综合征(syndrome)、全身性硬化(全身性结缔组织病症)、高安氏动脉炎(takayasu’s arteritis)、颞动脉炎、温抗体型自身免疫性溶血性贫血、韦格纳氏肉芽肿(wegener’sgranulomatosis)、普秃、白塞氏病(disease)、恰加斯氏病(chagas’disease)、自主神经障碍、子宫内膜异位症、化脓性汗腺炎(hs)、间质性膀胱炎、神经性肌强直、牛皮癣、类肉瘤病、硬皮症、溃疡性结肠炎、施尼茨勒综合征(schnitzler syndrome)、巨噬细胞激活综合征、布劳综合征(blau syndrome)、白斑病或外阴痛；癌症，包括肺癌、胰腺癌、胃癌、骨髓发育不良综合征、白血病(包括急性淋巴球性白血病(all)和急性骨髓样白血病(aml))、肾上腺癌、肛门癌、基底细胞和鳞状细胞皮肤癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑和脊髓肿瘤、乳腺癌、子宫颈癌、慢性淋巴球性白血病(cll)、慢性骨髓样白血病(cml)、慢性骨髓单核球性白血病(cmml)、结肠直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、尤恩氏肿瘤家族(ewing family oftumors)、眼癌、胆囊癌、胃肠类癌瘤、胃肠基质瘤(gist)、妊娠滋养细胞疾病、神经胶质瘤、霍奇金氏淋巴瘤(hodgkin lymphoma)、卡波西肉瘤(kaposi sarcoma)、肾癌、喉和下咽癌、肝癌、肺类癌瘤、淋巴瘤(包括皮肤性t细胞淋巴瘤)、恶性间皮瘤、黑色素瘤皮肤癌、默克尔细胞(merkel cell)皮肤癌、多发性骨髓瘤、鼻腔和副鼻窦癌、鼻咽癌、神经胚细胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、非小细胞肺癌、口腔和口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、阴茎癌、垂体瘤、前列腺癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、胃癌、睪丸癌、胸腺癌、甲状腺癌(包括甲状腺未分化癌)、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、瓦登斯特隆巨球蛋白血症(waldenstrommacroglobulinemia)和威尔姆氏瘤(wilms tumor)；感染，包括病毒性感染(例如来自流行性感冒病毒、人类免疫缺陷病毒(hiv)、α病毒(诸如基孔肯雅病毒(chikungunya virus)和罗氏河病毒(ross river virus))、黄病毒(诸如登革热病毒(dengue virus)和兹卡病毒(zika virus))、疱疹病毒(诸如艾伯斯坦-巴尔病毒(epsteinbarr virus)、巨细胞病毒、水痘-带状疱疹病毒和kshv)、痘病毒(诸如牛痘病毒(改进型牛痘病毒安卡拉株(modified vaccinia virus ankara))和粘液瘤病毒)、腺病毒(诸如腺病毒5)或乳头瘤病毒)、细菌性感染(例如来自金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus)、幽门螺旋杆菌(helicobacter pylori)、炭疽芽孢杆菌(bacillus anthracis)、百日咳杆菌(bordatella pertussis)、类鼻疽伯克氏菌(burkholderia pseudomallei)、白喉棒状杆菌(corynebacterium diptheriae)、破伤风梭菌(clostridium tetani)、肉毒梭菌(clostridium botulinum)、肺炎链球菌(streptococcus pneumoniae)、酿脓链球菌(streptococcus pyogenes)、单核球增多性李氏菌(listeria monocytogenes)、流行性感冒嗜血杆菌(hemophilus influenzae)、败血性巴氏杆菌(pasteurella multicida)、痢疾志贺杆菌(shigella dysenteriae)、结核分枝杆菌(mycobacterium tuberculosis)、麻风分枝杆菌(mycobacterium leprae)、肺炎霉浆菌(mycoplasma pneumoniae)、人型霉浆菌(mycoplasma hominis)、脑膜炎双球菌(neisseria meningitidis)、淋病双球菌(neisseria gonorrhoeae)、落矶山热立克次体(rickettsia rickettsii)、嗜肺军团菌(legionella pneumophila)、克雷伯氏肺炎菌(klebsiella pneumoniae)、绿脓杆菌(pseudomonas aeruginosa)、痤疮丙酸杆菌(propionibacterium acnes)、梅毒密螺旋体(treponema pallidum)、沙眼披衣菌(chlamydia trachomatis)、霍乱弧菌(vibriocholerae)、鼠伤寒沙门杆菌(salmonella typhimurium)、伤寒沙门杆菌(salmonellatyphi)、伯氏疏螺旋体(borrelia burgdorferi)或鼠疫耶尔辛氏菌(yersinia pestis))、真菌性感染(例如来自念珠菌属(candida)或曲菌属(aspergillus))、原生动物感染(例如来自疟原虫属(plasmodium)、巴贝虫属(babesia)、梨形鞭毛虫属(giardia)、内阿米巴属(entamoeba)、利什曼原虫属(leishmania)或锥虫属(trypanosome))、蠕虫感染(例如来自住血吸虫属(schistosoma)、蛔虫、绦虫或吸虫)和普里昂蛋白(prion)感染；中枢神经系统疾病，诸如帕金森氏病(parkinson’s disease)、阿尔茨海默病(alzheimer’s disease)、失智症、运动神经元病、亨廷顿氏病(huntington’s disease)、脑型疟、来自肺炎球菌性脑膜炎的脑损伤、颅内动脉瘤、创伤性脑损伤和肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症；代谢疾病，诸如2型糖尿病(t2d)、动脉粥样硬化、肥胖、痛风和假性痛风；心血管疾病，诸如高血压、局部缺血、再灌注损伤(包括mi后缺血性再灌注损伤)、中风(包括缺血性中风)、暂时性脑缺血发作、心肌梗塞(包括再发性心肌梗塞)、心力衰竭(包括郁血性心力衰竭和射血分数保留型心力衰竭)、栓塞、动脉瘤(包括腹主动脉瘤)和心包炎(包括德雷斯勒氏综合征(dressler’ssyndrome))；呼吸疾病，包括慢性阻塞性肺病症(copd)、哮喘(诸如过敏性哮喘和类固醇抵抗性哮喘)、石棉肺、硅肺病、纳米粒子诱发的炎症、囊性纤维化和特发性肺纤维化；肝病，包括非酒精性脂肪肝病(nafld)和非酒精性脂肪性肝炎(nash)，包括晚期纤维化阶段f3和f4；酒精性脂肪肝病(afld)和酒精性脂肪性肝炎(ash)；肾病，包括慢性肾病、草酸盐肾病变、肾钙沉积病、肾小球性肾炎和糖尿病肾病变；眼病，包括眼上皮的那些疾病、年龄相关性黄斑变性(amd)(干性和湿性)、眼色素层炎、角膜感染、糖尿病视网膜病变、视神经损伤、干眼症和青光眼；皮肤病，包括皮炎(诸如接触性皮炎和异位性皮炎)、接触性过敏、晒伤、皮肤病灶、化脓性汗腺炎(hs)、其他引起囊肿的皮肤病和聚会性痤疮；淋巴疾患，诸如淋巴管炎和卡斯尔曼氏病(castleman's disease)；心理障碍，诸如抑郁症和心理压力；移植物抗宿主疾病；痛觉超敏，包括机械性痛觉超敏；以及已确定个体携带生殖系或体细胞非沉默nlrp3突变的任何疾病。

331、在某些实施方案中，所述疾病、病症或疾患为自身炎症性疾病，诸如隐热蛋白相关周期性综合征(caps)、穆-韦二氏综合征(muckle-wells syndrome,mws)、家族性寒冷型自身炎症性综合征(fcas)、家族性地中海热(fmf)、新生儿发病的多系统炎症性疾病(nomid)、肿瘤坏死因子(tnf)受体相关周期综合征(traps)、高免疫球蛋白d血症和周期性发热综合征(hids)、白细胞介素1受体拮抗剂缺乏症(dira)、马吉德综合征(majeed syndrome)、化脓性关节炎、坏疽性脓皮症和痤疮综合征(papa)、成人发作性斯蒂尔氏病(adult-onsetstill's disease,aosd)、a20单倍剂量不足(ha20)、小儿肉芽肿性关节炎(pga)、plcg2相关的抗体缺乏和免疫失调(plaid)、plcg2相关的自身炎症、抗体缺乏和免疫失调(aplaid)或铁粒幼细胞贫血伴b细胞免疫缺陷、周期性发热和发育迟滞(sifd)。

332、在某些实施方案中，提供一种用于治疗选自自身炎症性病症和/或自身免疫性病症的疾病或疾患的方法，所述自身炎症性病症和/或自身免疫性病症选自隐热蛋白相关的自身炎症性综合征(caps；例如家族性寒冷型自身炎症性综合征(fcas))、穆-韦二氏综合征(mws)、慢性婴儿神经皮肤和关节(cinca)综合征、新生儿发病的多系统炎症性疾病(nomid)、家族性地中海热和非酒精性脂肪肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、痛风、类风湿性关节炎、骨关节炎、克罗恩氏病、慢性阻塞性肺病(copd)、慢性肾病(ckd)、纤维化、肥胖、2型糖尿病和多发性硬化以及蛋白质错误折叠疾病(例如普里昂疾病)中发生的神经炎症，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药。

333、在某些实施方案中，提供一种用于治疗选自以下的疾病或疾患的方法：隐热蛋白相关周期性综合征(caps)、穆-韦二氏综合征(mws)、家族性寒冷型自身炎症性综合征(fcas)、新生儿发病的多系统炎症性疾病(nomid)、家族性地中海热(fmf)、化脓性关节炎、坏疽性脓皮症和痤疮综合征(papa)；高免疫球蛋白d血症和周期性发热综合征(hids)、肿瘤坏死因子(tnf)受体相关周期综合征(traps)、全身性幼年型特发性关节炎、成人发作性斯蒂尔氏病(aosd)、复发性多发性软骨炎、施尼茨勒综合征、史维特氏综合征(sweet’ssyndrome)、白塞氏病、抗合成酶综合征、白细胞介素1受体拮抗剂缺乏症(dira)和a20单倍剂量不足(ha20)，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药。

334、在某些实施方案中，提供一种用于治疗选自以下的疾病或疾患的方法：阿尔茨海默病、动脉粥样硬化、哮喘、过敏性气道炎症、隐热蛋白相关周期性综合征、痛风、炎症性肠病和相关病症、非酒精性脂肪肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、高血压、心肌梗塞、多发性硬化、实验性自身免疫性脑炎、草酸盐诱发的肾病变、流行性感冒感染后的过度炎症、移植物抗宿主疾病、中风、硅肺病、1型糖尿病、肥胖诱发的炎症或胰岛素抗性、类风湿性关节炎、骨髓发育不良综合征、接触性过敏、基孔肯雅病毒引发的关节炎症或创伤性脑损伤，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药。

335、在某些实施方案中，提供一种用于治疗至少部分地由tnf-α介导的疾病或疾患的方法。在某些实施方案中，所述疾病或疾患对抗tnf-α剂治疗具有抗性。在一些实施方案中，所述疾病为肠道疾病或疾患。在一些实施方案中，所述疾病或疾患为炎症性肠病、克罗恩氏病或溃疡性结肠炎。在一些实施方案中，本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药与抗tnf-α剂组合施用。在一些实施方案中，所述抗tnf-α剂为英利昔单抗(infliximab)、依那西普(etanercept)、聚乙二醇化赛妥珠单抗(certolizumab pegol)、戈利木单抗(golimumab)或阿达木单抗(adalimumab)。

336、在某些实施方案中，所述疾病或疾患为自身炎症性病症、自身免疫性病症、神经退行性疾病或癌症。

337、在某些实施方案中，所述疾病或疾患为自身炎症性病症和/或自身免疫性病症。

338、在某些实施方案中，所述疾病或疾患为神经退行性疾病。

339、在某些实施方案中，所述疾病或疾患为帕金森氏病或阿尔茨海默病。

340、在某些实施方案中，提供一种用于治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药。

341、在某些实施方案中，所述癌症为转移性癌症、胃肠癌、皮肤癌、非小细胞肺癌或结肠直肠腺癌。

342、在某些实施方案中，提供如本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药，其用于治疗有需要的受试者的神经退行性疾病(例如帕金森氏病或阿尔茨海默病)。

343、在某些实施方案中，提供如本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药，其用于治疗有需要的受试者的癌症。

344、在某些实施方案中，如本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药可作为唯一疗法单独施用或可与一种或多种其他物质和/或治疗联合施用。此类联合治疗可借助同时、依序或分开施用所述治疗的个别组分来达成。

345、举例说来，可通过施用佐剂来增强治疗有效性(即，佐剂本身可能仅具有极小的治疗益处，但与另一治疗剂组合则会增强对个体的总体治疗益处)。或者，仅举例说来，可以通过施用如本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药与也具有治疗益处的另一治疗剂(其还包括治疗方案)来增加个体所经历的益处。

346、其他实施方案包括本发明所公开的化合物在疗法中的用途。

347、4.试剂盒

348、本文还提供试剂盒，所述试剂盒包括本公开的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药以及合适包装。在某些实施方案中，试剂盒还包括使用说明书。一方面，试剂盒包括本公开的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药，以及关于使用所述化合物来治疗适应症(包括本文所述的疾病或疾患)的标签和/或说明书。

349、本文还提供制品，所述制品包括在合适容器中的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药。所述容器可以是小瓶、罐、安瓿、预装载注射器或静脉内袋。

350、5.药物组合物和施用模式

351、本文提供的化合物通常是以药物组合物的形式施用。因此，本文还提供药物组合物，所述药物组合物含有一种或多种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物或前药以及一种或多种药学上可接受的媒剂，所述媒剂选自载体、佐剂和赋形剂。合适的药学上可接受的媒剂可以包括例如惰性固体稀释剂和填充剂、稀释剂(包括无菌水溶液和各种有机溶剂)、渗透增强剂、增溶剂和佐剂。此类组合物是以药物领域中众所周知的方式来制备。例如，参见remington’s pharmaceutical sciences,macepublishing co.,philadelphia,pa.第17版(1985)；和modern pharmaceutics,marceldekker,inc.第3版(g.s.banker和c.t.rhodes编辑)。

352、所述药物组合物可以单一剂量或多个剂量施用。所述药物组合物可以通过各种方法(包括例如直肠、颊、鼻内和透皮途径)施用。在某些实施方案中，所述药物组合物可以通过动脉内注射、静脉内、腹膜内、肠胃外、肌内、皮下、口服、表面或以吸入剂形式施用。

353、一种施用方式为肠胃外，例如通过注射。可并入本文所述的药物组合物中以供通过注射施用的形式包括例如含有芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油的水性或油性悬浮液或乳液，以及酏剂、甘露糖醇、右旋糖或无菌水溶液和类似药物媒剂。

354、口服施用可以是本文所述化合物的另一施用途径。可经由例如胶囊或肠溶包衣片剂进行施用。在制备包括至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药的药物组合物时，通常将活性成分用赋形剂稀释和/或包封于载体中，使得可呈胶囊、药包、纸或其他容器形式。当赋形剂用作稀释剂时，它可呈固体、半固体或液体材料形式，其用作活性成分的媒剂、载体或介质。因此，所述组合物可呈片剂、丸剂、散剂、口含锭、药包、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气雾剂(呈固体形式或在液体介质中)、含有例如高达10重量％活性化合物的软膏、软质和硬质明胶胶囊、无菌可注射溶液和无菌包装粉末形式。

355、合适赋形剂的一些实例包括例如乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆和甲基纤维素。所述制剂可另外包括润滑剂，诸如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，诸如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；和矫味剂。

356、可通过采用本领域中已知的程序配制包括至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药的组合物，以便在施用于受试者后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。用于口服施用的受控释放药物递送系统包括渗透泵系统和含有聚合物涂布的药盒或药物-聚合物基质制剂的溶解系统。用于本文所公开的方法中的另一制剂采用透皮递送装置(“贴片”)。此类透皮贴片可用于以受控量提供本文所述化合物的连续或不连续输注。用于递送药剂的透皮贴片的构建和使用是本领域中众所周知的。此类贴片可经构建用于药剂的连续、脉冲式或按需递送。

357、对于制备固体组合物(诸如片剂)，可以使主要活性成分与药物赋形剂混合以形成含有本文所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药的均质混合物的固体预配制组合物。在提及这些预配制组合物呈均质时，活性成分可以均匀地分散于整个组合物中，使得可容易地将组合物细分成等效的单位剂型，诸如片剂、丸剂和胶囊。

358、本文所述化合物的片剂或丸剂可经涂布或以其他方式进行混配以提供得到延长作用的优点的剂型，或保护免受胃的酸性条件影响。举例说来，片剂或丸剂可包括内部剂量组分和外部剂量组分，后者呈包被于前者上的形式。所述两种组分可由肠溶层隔开，所述肠溶层用于抵抗胃中的崩解并且允许内部组分完整进入十二指肠中或用于延迟释放。多种材料可用于此类肠溶层或包衣，此类材料包括多种聚合酸以及聚合酸与诸如虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素的材料的混合物。

359、供吸入或吹入用的组合物可包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液，以及粉末。液体或固体组合物可以含有如本文所述的合适的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述组合物通过口服或鼻呼吸途径施用用于局部或全身性效应。在其他实施方案中，可以通过使用惰性气体使药学上可接受的溶剂中的组合物雾化。雾化溶液可从雾化装置直接吸入，或可将雾化装置附接至面罩帷罩或间歇式正压呼吸机。溶液、悬浮液或粉末组合物可以由以适当方式递送制剂的装置施用，优选口服或经鼻。

360、6.给药

361、本技术的化合物针对任一特定受试者的具体剂量水准将取决于多种因素，包括所采用的具体化合物的活性、经历疗法的受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径和排泄速率、药物组合和特定疾病的严重程度。举例说来，剂量可以表述为每公斤受试者的体重的本文所述化合物的毫克数(mg/kg)。介于约0.1mg/kg与150mg/kg之间的剂量可以是适当的。在一些实施方案中，约0.1mg/kg和100mg/kg可以是适当的。在其他实施方案中，介于0.5mg/kg与60mg/kg之间的剂量可以是适当的。在一些实施方案中，约0.0001mg/kg体重/天至约100mg/kg体重/天、约0.001mg至约50mg化合物/kg体重或约0.01mg至约10mg化合物/kg体重的剂量可以是适当的。当在体型大不相同的受试者之间调整剂量时，根据受试者的体重进行标准化是尤其有用的，诸如当在儿童和成人中使用药物时或当将非人受试者(诸如狗)中的有效剂量转化成适于人受试者的剂量时所发生。

362、7.所述化合物的合成

363、可使用本文所公开的方法和其常规修订形式制备所述化合物，所述常规修订形式鉴于本文公开内容和本领域中众所周知的方法将是显而易见的。除本文的教导以外，也可以使用常规并且众所周知的合成方法。本文所述的典型化合物的合成可如以下实施例中所述来完成。如果适用，那么试剂和起始材料可以从例如sigma aldrich或其他化学品供应商商业购得。

364、应了解，倘若给出典型或优选工艺条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)，那么除非另有说明，否则也可使用其他工艺条件。最佳反应条件可因所用的特定反应物或溶剂而异，但本领域技术人员通过常规优化程序可确定此类条件。

365、另外，可能必需常规保护基(“pg”)来防止某些官能团经历不期望的反应。各种官能团的合适保护基以及用于特定官能团的保护和脱保护的合适条件是本领域中众所周知的。举例说来，各种保护基描述于以下文献中：wuts,p.g.m.,greene,t.w.和greene,t.w.(2006).greene's protective groups in organic synthesis.hoboken,n.j.,wiley-interscience，和其中引用的参考文献。举例说来，醇(诸如羟基)的保护基包括硅烷基醚(包括三甲基硅烷基(tms)、叔丁基二甲基硅烷基(tbdms)、三-异丙基硅烷氧基甲基(tom)和三异丙基硅烷基(tips)醚)，所述硅烷基醚可通过酸或氟离子(诸如naf、tbaf(四正丁基氟化铵)、hf-py或hf-net3)来去除。醇的其他保护基包括乙酰基，通过酸或碱去除；苯甲酰基，通过酸或碱去除；苄基，通过氢化去除；甲氧基乙氧基甲基醚，通过酸去除；二甲氧基三苯甲基，通过酸去除；甲氧基甲基醚，通过酸去除；四氢吡喃基或四氢呋喃基，通过酸去除；和三苯甲基，通过酸去除。胺的保护基的实例包括苄氧羰基，通过水解去除；对甲氧基苄基羰基，通过水解去除；叔丁氧基羰基，通过浓强酸(诸如hcl或cf3cooh)或通过加热至大于约80℃去除；9-芴基甲氧基羰基，通过碱(诸如哌啶)去除；乙酰基，通过用碱处理去除；苯甲酰基，通过用碱处理去除；苄基，通过水解去除；氨基甲酸酯基，通过酸和轻微加热去除；对甲氧基苄基，通过水解去除；3,4-二甲氧基苄基，通过水解去除；对甲氧基苯基，通过硝酸铈铵(iv)去除；甲苯磺酰基，通过浓酸(诸如hbr或h2so4)和强还原剂(液氨中的钠或萘基钠)去除；troc(氯甲酸三氯乙酯)，通过在乙酸存在下的zn插入来去除；和磺酰胺(nosyl和nps)，通过碘化钐或三丁基氢化锡去除。

366、此外，本公开的化合物可以含有一个或多个手性中心。因此，必要时，可将此类化合物制备或分离为纯立体异构体，即为个别对映异构体或非对映异构体或为立体异构体富集的混合物。除非另有指示，否则所有此类立体异构体(和富集的混合物)均包括在本公开的范围内。纯立体异构体(或富集的混合物)可以使用例如本领域中众所周知的光学活性起始材料或立体选择性试剂来制备。或者，可使用例如手性柱色谱、手性拆分剂等来分离此类化合物的外消旋混合物。

367、以下反应的起始材料是通常已知的化合物，或可通过已知程序或其明显修订形式来制备。举例说来，许多起始材料可从商业供应商(诸如aldrich chemical co.(milwaukee,wisconsin,usa)、bachem(torrance,california,usa)、emka-chemce或sigma(st.louis,missouri,usa))获得。其他起始材料可以通过诸如以下标准参考文本中所述的程序或其明显修订形式来制备：fieser和fieser,reagents for organic synthesis,第1-15卷(john wiley,and sons,1991)；rodd,chemistry of carbon compounds,第1-5卷和增刊(elsevier science publishers,1989)；organic reactions,第1-40卷(john wiley,and sons,1991)；march,advanced organic chemistry,(john wiley,and sons，第5版，2001)；和larock,comprehensive organic transformations(vch publishers inc.,1989)。

368、一般合成

369、方案i图解说明可用于合成本文所述的化合物的一般方法，其中a1、a2、a3、a4、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r9和r10中的每一者各自独立地如本文所定义，各rz独立地为氢或c1-6烷基，并且lg为脱离基(例如卤基)。应理解，可对化合物i-1和i-5中的任一者或多者或任何通过方案i中所概述的工艺获得的产物实施衍生化，以提供各种式i化合物。

370、方案i

371、

372、在方案i中，式i化合物可通过化合物i-1与化合物i-2的偶合来制备。或者，化合物i-1与化合物i-3的偶合提供化合物i-4。适当取代的胺i-5可与化合物i-4在酰胺键形成反应条件下直接偶合，产生式i化合物。或者，当rz为c1-6烷基时，可使酯裂解以产生相应羧酸衍生物，所述羧酸衍生物在与适当取代的胺i-5在酰胺键形成反应条件下反应后，产生式i化合物。

373、适当起始材料和试剂可购得或通过本领域技术人员已知的方法来制备。在各反应完成后，可回收中间体或最终化合物中的每一者，并且任选地通过常规技术(诸如中和、萃取、沉淀、色谱、过滤等)进行纯化。

374、在一些实施方案中，如方案i中所用的化合物i-1、i-2、i-3、i-4和i-5的各种取代基是如针对式i所定义。然而，化合物i-1、i-2、i-3、i-4和i-5的衍生化提供各种式i化合物。

375、在某些实施方案中，提供一种用于制备式i化合物的工艺，所述工艺包括：

376、使式i-1化合物与式i-2化合物在适于提供式i化合物的条件下接触。

377、在某些实施方案中，提供一种用于制备式i化合物的工艺，所述工艺包括：

378、使式i-4化合物与式i-5化合物在适于提供式i化合物的条件下接触。

379、在某些实施方案中，提供一种用于制备式i化合物的工艺，所述工艺包括：

380、使式i-1化合物与式i-3化合物在适于提供式i-4化合物的条件下接触；和

381、使式i-4化合物与式i-5化合物在适于提供式i化合物的条件下接触。

382、实施例

383、纳入以下实施例来展示本公开的具体实施方案。本领域技术人员应了解，下列实施例中所公开的技术代表在本公开的实践中运行良好的技术，并且由此可被视为构成本公开的实践的特定模式。然而，本领域技术人员鉴于本公开应了解，可在不背离本公开的精神和范围的情形下对所公开的具体实施方案作出多种改变并且仍获得相同或类似结果。

384、一般实验方法

385、所用的所有溶剂均可商业购得并且不经进一步纯化即使用。通常使用无水溶剂在惰性氮气气氛下进行反应。

386、nmr光谱法：使用配备有以300mhz操作的bbfo 300mhz探针的bruker avance iii或以下仪器中的一者实施1h核磁共振(nmr)光谱法：配备有探针dual 400mhz s1的brukeravance 400仪器、配备有探针6s1 400mhz 5mm 1h-13c id的bruker avance 400仪器、具有配备有broadband bbfo 5mm直接探针的nanobay的bruker avance iii 400仪器、配备有以400mhz操作的bruker 400bbo探针的bruker mercury plus 400nmr光谱仪。所有氘化溶剂通常均含有0.03％至0.05％v/v四甲基硅烷，所述四甲基硅烷用作参照信号(对于1h和13c两者设置在δ0.00下)。在某些情形下，除非另有说明，否则在大约室温下使用以400mhz操作的bruker advance 400仪器使用所陈述的溶剂来实施1h核磁共振(nmr)光谱法。在所有情形下，nmr数据与所提出的结构一致。特征性化学位移(δ)是以百万分率使用主峰名称的常规缩写给出：例如，s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；dd，双二重峰；dt，双三重峰；br，宽峰。

387、薄层色谱：在已经使用薄层色谱(tlc)的情形下，它是指使用硅胶f254(merck)板的硅胶tlc，rf是tlc板上所述化合物经过的距离除以溶剂经过的距离。使用自动快速色谱系统在硅胶筒上或在反相色谱的情形下在c18筒上实施柱色谱。或者，在来自mancherey-nagel的(硅胶60f254)上实施薄层色谱(tlc)，并且通常使用uv以使斑点可视化。在一些情形下也采用其他可视化方法。在这些情形下，用碘(通过向10g硅胶中添加大约1g i2并充分混合来生成)、宁海准(ninhydrin)(可从aldrich商业购得)或magic stain(通过使25g(nh4)6mo7o24.4h2o、5g(nh4)2ce(iv)(no3)6在450ml水和50ml浓h2so4中充分混合来生成)使tlc板显影以使所述化合物可视化。

388、液相色谱-质谱和hplc分析：在具有光电二极管阵列检测器和luna-c18(2)2.0×50mm(5μm柱)的shimadzu 20ab hplc系统上实施hplc分析，流动速率为1.2ml/min，利用梯度溶剂流动相a(mpa，h2o+0.037％(v/v)tfa):流动相b(mpb，acn+0.018％(v/v)tfa)(0.01min，10％mpb；4min，80％mpb；4.9min，80％mpb；4.92min，10％mpb；5.5min，10％mpb)。在220nm和254nm下检测lcms或使用蒸发光散射(elsd)检测以及正性电喷雾电离(ms)。通过酸性或中性条件实施半制备型hplc。酸性：luna c18 100×30mm，5μm；mpa：hcl/h2o＝0.04％或甲酸/h2o＝0.2％(v/v)；mpb：acn。中性：waters xbridge 150×25，5μm；mpa：10mmnh4hco3于h2o中；mpb：acn。两种条件的梯度：10％mpb经12min至80％mpb，流动速率为20ml/min，接着100％mpb经2min，10％mpb经2min，uv检测器。在具有uv/vis检测器和一系列手性柱(包括ad、as-h、oj、od、ay和ic，4.6×100mm，3μm柱)的thar分析型sfc系统上实施sfc分析，流动速率为4ml/min，利用梯度溶剂流动相a(mpa,co2):流动相b(mpb，meoh+0.05％(v/v)ipam)(0.01min，10％mpb；3min，40％mpb；3.5min，40％mpb；3.56-5min，10％mpb)。在具有uv/vis检测器和一系列手性制备型柱(包括ad-h、as-h、oj-h、od-h、ay-h和ic-h，30×250mm，5μm柱)的thar 80制备型sfc系统上实施制备型sfc，流动速率为65ml/min，利用梯度溶剂流动相a(mpa，co2):流动相b(mpb，meoh+0.1％(v/v)nh3h2o)(0.01min，10％mpb；5min，40％mpb；6min，40％mpb；6.1-10min，10％mpb)。还使用uplc-ms acquitytm系统收集lc-ms数据，所述系统配备有pda检测器并且耦合至以交替正性和负性电喷雾电离模式操作的waters单四极杆质谱仪。所用的柱为cortecs uplc c18，1.6μm,2.1×50mm。应用线性梯度，以95％a(a：0.1％甲酸于水中)开始并且经2.0min以95％b(b：0.1％甲酸于mecn中)结束，总运行时间为2.5min。柱温度为40℃，流动速率为0.8ml/min。

389、中间体1

390、6-溴螺[2,3-二氢异喹啉-4,1'-环丙烷]-1-酮

391、

392、4-溴-2-(氰基甲基)苯甲酸甲酯：在0℃下将nacn(8.4g，170mmol)于h2o(40ml)中的溶液逐滴添加至4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(35g，114mmol)于dmso(500ml)中的溶液中。将反应混合物在20℃下搅拌1h。将反应混合物倒入h2o(1.5l)中并且用etoac(3×200ml)萃取。将合并的有机层用盐水(3×200ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.93(d,j＝8.4hz,1h),7.73(d,j＝2.0hz,1h),7.57(dd,j＝2.0,8.8hz,1h),4.20(s,2h),3.92(s,3h)。

393、4-溴-2-(1-氰基环丙基)苯甲酸甲酯：将4-溴-2-(氰基甲基)苯甲酸甲酯(9.0g，35.4mmol)添加至nah(3.26g，81.5mmol，60％纯度)于dmso(90ml)中的溶液中。将反应混合物在20℃下搅拌1h，之后添加1-溴-2-氯乙烷(8.13g，56.7mmol)。将所得混合物在20℃下再搅拌8h。使反应混合物冷却至0℃，用饱和nh4cl水溶液(200ml)稀释，并且用etoac(4×50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(3×30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝280.0,282.0[m+h]+。

394、6-溴螺[2,3-二氢异喹啉-4,1'-环丙烷]-1-酮：在0℃下向4-溴-2-(1-氰基环丙基)苯甲酸甲酯(2.50g，8.92mmol)和二氯钴(2.32g，17.9mmol)于meoh(40ml)中的混合物中添加nabh4(1.70g，44.9mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌3h。使反应混合物冷却至0℃，用饱和nh4cl水溶液(50ml)稀释，并且用dcm(4×15ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝252.0,254.0[m+h]+。

395、中间体2

396、2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯

397、

398、在0℃下向6-溴螺[2,3-二氢异喹啉-4,1'-环丙烷]-1-酮(2.30g，9.12mmol)于dmf(30ml)中的溶液中添加nah(401mg，10.0mmol，60％纯度)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5h，之后添加2-溴乙酸甲酯(2.09g，13.7mmol)。接着将反应混合物在20℃下再搅拌2h。使反应混合物冷却至0℃，用饱和nh4cl水溶液(50ml)稀释，并且用etoac(4×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(3×15ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝324.0,326.0[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.98(d,j＝8.4hz,1h),7.44(dd,j＝2.0,8.4hz,1h),6.99(d,j＝2.0hz,1h),4.33(s,2h),3.76(s,3h),3.45(s,2h),1.14-1.09(m,2h),1.08-1.03(m,2h)。

399、中间体3

400、2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸

401、

402、向2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯(330mg，1.02mmol)于thf(5ml)中的溶液中添加lioh溶液(2.04ml，1m于h2o中)。将反应混合物在20℃下搅拌3h。使用1n hcl水溶液将反应混合物调整至ph 4并且用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，提供直接使用的残留物。lcms:m/z＝310.3,312.3[m+h]+。

403、中间体4

404、6-(三氟甲基)螺[2,3-二氢异喹啉-4,1'-环丙烷]-1-酮

405、

406、2-(1-氰基环丙基)-4-(三氟甲基)苯甲酸：在-40℃下向2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸(2.00g，9.61mmol)和环丙腈(1.93g，28.8mmol)于thf(20ml)中的溶液中逐滴添加khmds(25.0ml，1m于thf中)。使反应混合物缓慢加温至20℃，接着在这一温度下搅拌1h。接着将反应混合物加热至70℃并且再搅拌2h。将反应混合物倒入h2o(20ml)中并且用etoac(50ml)洗涤。接着通过添加hcl水溶液(3n)将水层调整至ph＝3～4。接着用etoac(3×20ml)萃取水层。使合并的有机物经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相hplc纯化残留物。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.26(d,j＝8.0hz,1h),7.82-7.72(m,2h),1.92-1.84(m,2h),1.46-1.38(m,2h)。

407、2-(1-氰基环丙基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯：在0℃下向2-(1-氰基环丙基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(0.50g，1.96mmol)于thf(10ml)中的溶液中添加tmschn2(3.92mmol，2m于正己烷中)。将反应混合物在20℃下搅拌16h。通过添加acoh(2ml)淬灭反应混合物，并且用etoac(20ml)萃取所得混合物。将有机层用饱和nahco3水溶液(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.08(d,j＝8.0hz,1h),7.75-7.67(m,2h),4.11-3.99(s,3h),1.84-1.78(m,2h),1.38-1.32(m,2h)。

408、6-(三氟甲基)螺[2,3-二氢异喹啉-4,1'-环丙烷]-1-酮：在0℃下向2-(1-氰基环丙基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(0.30g，1.11mmol)和二氯钴(289mg，2.23mmol)于meoh(5ml)和thf(2ml)中的混合物中添加nabh4(211mg，5.57mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌2h。使反应混合物冷却至0℃，通过添加饱和nh4cl水溶液(10ml)淬灭，并且用etoac(3×10ml)萃取。合并有机物，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，提供直接使用的残留物。lcms:m/z＝242.1[m+h]+

409、2-[1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯：在0℃下向6-(三氟甲基)螺[2,3-二氢异喹啉-4,1'-环丙烷]-1-酮(0.20g，0.83mmol)于dmf(5.0ml)中的溶液中添加nah(36mg，0.91mmol，60％纯度于矿物油中)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5h，之后添加2-溴乙酸甲酯(190mg，1.24mmol)。将反应混合物在20℃下再搅拌2h。通过添加水(5ml)淬灭反应混合物并且用etoac(3×5ml)萃取。合并这些有机物，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.23(d,j＝8.0hz,1h),7.55(d,j＝8.0hz,1h),7.08(s,1h),4.35(s,2h),3.76(s,3h),3.48(s,2h),1.21-1.06(m,4h)。

410、中间体5

411、2-(6-溴-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丁烷]-2-基)乙酸甲酯

412、

413、4-溴-2-(1-氰基环丁基)苯甲酸：在-40℃下向4-溴-2-氟苯甲酸(1.0g，4.57mmol)和环丁腈(1.11g，13.7mmol)于thf(10ml)中的溶液中添加khmds(11.88ml，1m于thf中)。将反应混合物在25℃下搅拌1h，并且接着在40℃下再搅拌2h。用水(10ml)稀释反应混合物并且用etoac(2×8ml)萃取。弃去有机层，并且利用hcl水溶液(3n)将水层调整至ph＝3。接着用etoac(3×8ml)萃取水层。合并有机物，用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，提供直接使用的残留物。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.95(d,j＝8.4hz,1h),7.60-7.58(m,1h),7.52(d,j＝2.0hz,1h)2.65-2.38(m,6h)。

414、4-溴-2-(1-氰基环丁基)苯甲酸甲酯：在0℃下向4-溴-2-(1-氰基环丁基)苯甲酸(1.0g，3.57mmol)于thf(8ml)和meoh(2ml)中的溶液中添加tmschn2(3.57ml，2m于正己烷中)。将反应混合物在25℃下搅拌2h。通过添加饱和na2s2o3水溶液(50ml)淬灭反应混合物并且用etoac(3×50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.45(d,j＝8.4hz,1h),7.54-7.51(m,1h),7.47(d,j＝2.0hz,1h),3.92(s,3h),2.94-2.89(m,2h),2.56-2.45(m,2h),1.95-1.92(m,2h)。

415、6-溴螺[2,3-二氢异喹啉-4,1'-环丁烷]-1-酮：在0℃下向4-溴-2-(1-氰基环丁基)苯甲酸甲酯(360mg，1.22mmol)和二氯钴(318mg，2.45mmol)于meoh(6ml)中的溶液中添加nabh4(278mg，7.34mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌3h。使反应混合物冷却至0℃，用饱和nh4cl水溶液(30ml)稀释，并且用dcm(4×30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.93(d,j＝8.4hz,1h),7.65(d,j＝1.6hz,1h)7.55-7.49(m,1h),3.59-3.58(m,2h),2.34-2.31(m,2h),2.18-2.08(m,4h)。

416、2-(6-溴-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丁烷]-2-基)乙酸甲酯：向6-溴螺[2,3-二氢异喹啉-4,1'-环丁烷]-1-酮(150mg，0.56mmol)和2-溴乙酸甲酯(95mg，0.62mmol)于dmf(1.5ml)中的溶液中添加cs2co3(276mg，0.845mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌12h。用水(10ml)稀释反应混合物并且用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.95(d,j＝8.4hz,1h),7.64(d,j＝2.0hz,1h),7.53-7.47(m,1h),4.36(s,1h),4.25(s,1h),3.78-3.77(m,3h),3.69-3.68(m,2h),2.38-2.33(m,2h),2.22-2.07(m,4h)。

417、中间体6

418、2-[2'-甲基-1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯

419、

420、2-(1-氰基-2-甲基环丙基)-4-(三氟甲基)苯甲酸：在-40℃下向2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸(2.00g，9.61mmol)和2-甲基环丙腈(2.34g，28.8mmol)于thf(20ml)中的溶液中添加khmds(38.4mmol，1m于thf中，38.44ml)。将反应混合物在25℃下搅拌0.5h，接着在50℃下再搅拌1h。用水(10ml)稀释反应混合物并且用etoac(2×8ml)萃取。弃去有机层，并且利用hcl水溶液(3n)将水层调整至ph＝3。接着用etoac(3×8ml)萃取水层。使合并的有机物经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到直接使用的残留物。lcms:m/z＝268.1[m-h]–。

421、2-(1-氰基-2-甲基环丙基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯：在0℃下向2-(1-氰基-2-甲基环丙基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(2.50g，9.29mmol)于thf(20ml)和meoh(5ml)中的溶液中添加tmschn2(9.29ml，2m于正己烷中)。将反应混合物在25℃下搅拌1h。用水(50ml)稀释反应混合物并且用etoac(4×50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝284.0[m+h]+。

422、2'-甲基-6-(三氟甲基)螺[2,3-二氢异喹啉-4,1'-环丙烷]-1-酮：在0℃下向2-(1-氰基-2-甲基环丙基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(1.00g，3.53mmol)于meoh(20ml)中的溶液中添加nabh4(801mg，21.2mmol)和二氯钴(917mg，7.06mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2h。使反应混合物冷却至0℃，用饱和nh4cl水溶液(50ml)稀释，并且用etoac(4×50ml)萃取。将合并的有机物用盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.25(br s,1h),8.04(d,j＝8.0hz,1h),7.63(d,j＝8.0hz,1h),7.27(s,1h),3.53-3.49(m,1h),3.23-3.20(m,1h),1.54-1.47(m,1h),1.22(s,3h),1.98-1.92(m,1h),0.76-0.68(m,1h)。

423、2-[2'-甲基-1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯：向2'-甲基-6-(三氟甲基)螺[2,3-二氢异喹啉-4,1'-环丙烷]-1-酮(0.4g，1.57mmol)和2-溴乙酸甲酯(239.74mg，1.57mmol)于dmf(5ml)中的溶液中添加cs2co3(765.93mg，2.35mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌10h。在0℃下用饱和nh4cl水溶液(50ml)淬灭反应混合物并且用etoac(4×50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到残留物。通过硅胶柱色谱纯化残留物。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.07(d,j＝8.0hz,1h),7.66(d,j＝8.0hz,1h),7.32(s,1h),4.40-4.26(m,2h),3.78(d,j＝13.2hz,1h),3.68(s,3h),3.53(d,j＝13.2hz,1h),1.53-1.50(m,1h),1.35-1.32(m,1h),1.27(d,j＝2.4hz,3h),0.78-0.75(m,1h)。

424、中间体7

425、2-[4-乙基-4-甲基-1-氧代-6-(三氟甲基)-3h-异喹啉-2-基]乙酸甲酯

426、

427、2-(2-氰基丁-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸：在-40℃下向2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸(7.00g，33.6mmol)和2-甲基丁腈(16.8g，201mmol)于thf(70ml)中的溶液中添加khmds(175ml，1m于thf中)。将反应混合物在25℃下搅拌1h，接着在40℃下再搅拌2h。用水(100ml)稀释反应混合物并且用etoac(3×10ml)萃取。将水层冻干，得到直接使用的残留物。lcms:m/z＝270.2[m-h]–。

428、2-(2-氰基丁-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯：在0℃下向2-(2-氰基丁-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(5.00g，18.4mmol)于dmf(50ml)中的溶液中添加k2co3(3.82g，27.7mmol)和ch3i(3.92g，27.7mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1h。用饱和nahco3水溶液(50ml)稀释反应混合物并且用etoac(3×50ml)萃取。将合并的有机物用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝286.0[m+h]+。

429、4-乙基-4-甲基-6-(三氟甲基)-2,3-二氢异喹啉-1-酮：在0℃下向2-(2-氰基丁-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(800mg，2.80mmol)于meoh(16ml)中的溶液中添加nabh4(637mg，16.8mmol)和二氯钴(364mg，2.80mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2h。使反应混合物冷却至0℃，用饱和nh4cl水溶液(15ml)稀释，并且用etoac(3×15ml)萃取。将合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.21(d,j＝8.0hz,1h),7.62(d,j＝8.0hz,1h),7.52(s,1h),6.78(br s,1h),3.48-3.33(m,2h),1.84-1.64(m,2h),1.36(s,3h),0.85(t,j＝7.2hz,3h)。

430、2-[4-乙基-4-甲基-1-氧代-6-(三氟甲基)-3h-异喹啉-2-基]乙酸甲酯：向4-乙基-4-甲基-6-(三氟甲基)-2,3-二氢异喹啉-1-酮(200mg，0.78mmol)于dmf(2ml)中的溶液中添加2-溴乙酸甲酯(178mg，1.17mmol)和cs2co3(507mg，1.55mmol)。将反应混合物在40℃下搅拌2h。用水(10ml)稀释反应混合物并且用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机物用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶制备型tlc纯化残留物。lcms:m/z＝330.1[m+h]+。

431、中间体8

432、2-(三氟甲基)螺[6,7-二氢-1,6-萘啶-8,1'-环丙烷]-5-酮

433、

434、2-[3-溴-6-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2-氰基-乙酸甲酯：向3-溴-2-氯-6-(三氟甲基)吡啶(2.00g，7.68mmol)于ch3cn(20ml)中的溶液中添加2-氰基乙酸甲酯(1.52g，15.4mmol)和cs2co3(7.51g，23.0mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌12h。用水(100ml)稀释反应混合物并且用etoac(3×80ml)萃取。将合并的有机物用盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.17(d,j＝8.0hz,1h),7.64(d,j＝8.4hz,1h),5.44(s,1h),3.90(s,3h)。

435、2-(3-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈：向2-[3-溴-6-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2-氰基-乙酸甲酯(1.60g，4.75mmol)于dmso(16ml)中的溶液中添加nacl(2.77g，47.5mmol)于水(16ml)中的溶液。将反应混合物在120℃下搅拌12h。使反应混合物冷却至环境温度，用水(80ml)稀释并且用etoac(3×60ml)萃取。将合并的有机物用盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，提供直接使用的残留物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.17(d,j＝8.0hz,1h),7.64(d,j＝8.0hz,1h),4.14(s,2h)。

436、1-(3-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)环丙腈：向2-(3-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(900mg，3.40mmol)于dmf(10ml)中的混合物中添加nah(408mg，10.2mmol，60％纯度)。将反应混合物在25℃下搅拌15min，之后添加1,2-二溴乙烷(1.91g，10.2mmol)。将反应混合物在25℃下再搅拌15min。用水(40ml)稀释反应混合物并且用etoac(3×60ml)萃取。将合并的有机物用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.14(d,j＝8.0hz,1h),7.55(d,j＝8.0hz,1h),1.85-1.82(m,2h),1.74-1.69(m,2h)。

437、2-(1-氰基环丙基)-6-(三氟甲基)烟碱酸甲酯：向1-(3-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)环丙腈(900mg，3.09mmol)于meoh(30ml)中的溶液中添加pd(dppf)cl2(113mg，0.15mmol)和dipea(1.20g，9.28mmol)。将反应混合物在co(50psi)气氛下在80℃下搅拌12h。用水(120ml)稀释反应混合物并且用etoac(3×80ml)萃取。将合并的有机层用盐水(150ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.33(d,j＝8.0hz,1h),7.70(d,j＝8.0hz,1h),4.06(s,3h),1.94-1.87(m,2h),1.82-1.76(m,2h)。

438、2-(三氟甲基)螺[6,7-二氢-1,6-萘啶-8,1'-环丙烷]-5-酮：在0℃下向2-(1-氰基环丙基)-6-(三氟甲基)烟碱酸甲酯(600mg，2.22mmol)于meoh(12ml)中的溶液中添加二氯钴(577mg，4.44mmol)和nabh4(504mg，13.3mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1h。使反应混合物冷却至0℃，用饱和nh4cl水溶液(40ml)稀释，并且用etoac(3×30ml)萃取。将合并的有机物用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过制备型tlc纯化残留物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.49(d,j＝8.0hz,1h),7.60(d,j＝8.0hz,1h),6.66(br s,1h),3.56(d,j＝4.0hz,2h),1.60-1.55(m,2h),1.08-1.02(m,2h)。

439、2-[5-氧代-2-(三氟甲基)螺[7h-1,6-萘啶-8,1'-环丙烷]-6-基]乙酸甲酯：向2-(三氟甲基)螺[6,7-二氢-1,6-萘啶-8,1'-环丙烷]-5-酮(240mg，0.99mmol)于dmf(3.0ml)中的溶液中添加2-溴乙酸甲酯(136mg，0.89mmol)和cs2co3(646mg，1.98mmol)。将反应混合物在40℃下搅拌2h。用水(10ml)稀释反应混合物并且用etoac(3×8ml)萃取。将合并的有机物用盐水(15ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过制备型tlc纯化残留物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.50(d,j＝8.0hz,1h),7.59(d,j＝8.0hz,1h),4.36(s,2h),3.78(s,3h),3.62(s,2h),1.62-1.58(m,2h),1.10-1.05(m,2h)。

440、中间体9

441、2-[6-(二氟甲氧基)-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯

442、

443、2-[1-氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯：向2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯(0.50g，1.54mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(588mg，2.31mmol)于1,4-二噁烷(10ml)中的溶液中添加koac(454mg，4.63mmol)和pd(dppf)cl2(12mg，0.02mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌5h。过滤反应混合物并且在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝372.2[m+h]+。

444、2-(6-羟基-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯：在0℃下向2-[1-氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯(670mg，1.80mmol)于1,4-二噁烷(6ml)和h2o(6ml)中的溶液中添加oxone(1.22g，1.99mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌4h。用饱和na2s2o3水溶液(10ml)稀释反应混合物并且用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机物用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到直接使用的残留物。lcms:m/z＝262.3[m+h]+。

445、2-[6-(二氟甲氧基)-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯：向2-(6-羟基-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯(390mg，1.49mmol)和2-氯-2,2-二氟乙酸钠(273mg，1.79mmol)于dmf(5ml)中的溶液中添加k2co3(413mg，2.99mmol)。将反应混合物在110℃下搅拌16h。使反应混合物冷却至环境温度，用水(5ml)稀释，并且用etoac(3×5ml)萃取。将合并的有机物用盐水(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝312.1[m+h]+。

446、中间体10

447、2-(6-环丙基-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯

448、

449、向2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯(200mg，0.62mmol)于1,4-二噁烷(3.0ml)中的溶液中添加环丙基硼酸(159mg，1.85mmol)、csf(282mg，1.85mmol)和pd(dppf)cl2(45mg，0.06mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌6h。用水(10ml)稀释反应混合物并且用etoac(3×3ml)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝286.2[m+h]+。

450、中间体11

451、2-[5-氟-1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯

452、

453、2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯甲酸：在-70℃下向1,2-二氟-3-(三氟甲基)苯(3.60g，19.8mmol)于thf(240ml)中的溶液中添加lda(11.86ml，2m于12:25thf:正己烷中)。将反应混合物在-70℃下搅拌2h。向反应混合物中添加干冰团粒(5g)，并且将反应混合物在-70℃下再搅拌2h。用水(100ml)稀释反应混合物并且用etoac(3×100ml)萃取。使合并的有机物经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，提供直接使用的残留物。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ9.03(br s,1h),7.78(t,j＝6.8hz,1h),7.41(t,j＝6.8hz,1h)。

454、2-(1-氰基环丙基)-3-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸：在-40℃下向2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯甲酸(4.70g，20.8mmol)和环丙腈(1.39g，20.8mmol)于thf(100ml)中的溶液中逐滴添加khmds(54.1ml，1m于thf中)。将反应混合物在-40℃下搅拌3h。用水(100ml)稀释反应混合物并且用etoac(3×50ml)萃取。弃去有机物，并且利用hcl水溶液(2n)将水层调整至ph＝3-4。用etoac(3×50ml)萃取水层。使合并的有机物经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，提供直接使用的残留物。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ9.34(br s,1h),7.87-7.94(m,1h),7.79-7.73(m,1h),1.88-1.97(m,2h),1.31-1.37(m,2h)。

455、2-(1-氰基环丙基)-3-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯：向2-(1-氰基环丙基)-3-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸(4.50g，16.5mmol)于dmf(50ml)中的溶液中添加k2co3(3.41g，24.7mmol)和ch3i(2.57g，18.1mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌2h。用etoac(100ml)稀释反应混合物并且用h2o(50ml)和盐水(50ml)洗涤。使有机层经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.78-7.67(m,2h),4.04(s,3h),1.81-1.89(m,2h),1.22-1.30(m,2h)。

456、5-氟-6-(三氟甲基)螺[2,3-二氢异喹啉-4,1'-环丙烷]-1-酮：在0℃下向2-(1-氰基环丙基)-3-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(0.50g，1.74mmol)和二氯钴(226mg，1.74mmol)于meoh(10ml)中的混合物中添加nabh4(132mg，3.48mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌2h。使反应混合物冷却至0℃，用饱和nh4cl水溶液(10ml)稀释并且用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机物用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，提供直接使用的残留物。lcms:m/z＝260.1[m+h]+。

457、2-[5-氟-1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯：在0℃下向5-氟-6-(三氟甲基)螺[2,3-二氢异喹啉-4,1'-环丙烷]-1-酮(0.29g，1.12mmol)于dmf(5ml)中的溶液中添加nah(49mg，1.23mmol，60％纯度)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5h，之后添加2-溴乙酸甲酯(257mg，1.68mmol)。将反应混合物在20℃下再搅拌2h。用水(5ml)稀释反应混合物并且用etoac(3×5ml)萃取。使合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.05(d,j＝8.0hz,1h),7.54(d,j＝8.0hz,1h),4.34(s,2h),3.78(s,3h),3.40(s,2h),1.63-1.70(m,2h),1.02-1.09(m,2h)。

458、中间体12

459、2-(6-溴-4,4-二甲基-1-氧代-3h-异喹啉-2-基)乙酸

460、

461、2-(6-溴-4,4-二甲基-1-氧代-3h-异喹啉-2-基)乙酸甲酯：向6-溴-4,4-二甲基-2,3-二氢异喹啉-1-酮(182mg，0.72mmol)和cs2co3(352mg，1.07mmol)于mecn(2.9ml)中的混合物中添加溴乙酸甲酯(131mg，0.86mmol)和四丁基碘化铵(26mg，0.07mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌16h。使反应混合物冷却至环境温度并且用etoac(15ml)稀释。经由二氧化硅垫过滤所得混合物，并且在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝326.2,328.2[m+h]+。

462、2-(6-溴-4,4-二甲基-1-氧代-3h-异喹啉-2-基)乙酸：向2-(6-溴-4,4-二甲基-1-氧代-3h-异喹啉-2-基)乙酸甲酯(234mg，0.72mmol)于thf(15ml)中的溶液中添加lioh(0.72ml，2m于水中)。将反应混合物在23℃下搅拌3h。使用hcl水溶液(1n)将反应混合物调整至ph＝3-4并且用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，提供直接使用的残留物。lcms:m/z＝312.1,314.1[m+h]+。

463、中间体13

464、2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环戊烷]-2-基)乙酸

465、

466、6-溴螺[2,3-二氢异喹啉-4,1'-环戊烷]-1-酮：向[1-(3-溴苯基)环戊基]甲胺(300mg，1.18mmol)于dcm(2.5ml)中的溶液中添加三光气(140mg，0.47mmol)于dcm(4ml)中的溶液，之后添加et3n(237mg，2.36mmol)。将反应混合物在23℃下搅拌2h。经由硅藻土过滤反应混合物，并且在0℃下将滤液逐滴添加至氯化铝(644mg，4.72mmol)于dcm(6ml)中的溶液中。将这一混合物在0℃下搅拌45min。用hcl水溶液(30ml，0.1n)稀释反应混合物并且用dcm(3×20ml)萃取。将合并的有机物用盐水(3×20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相hplc纯化粗制残留物。lcms:m/z＝280.0,282.0[m+h]+。

467、2-(6-溴-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环戊烷]-2-基)乙酸乙酯：向6-溴螺[2,3-二氢异喹啉-4,1'-环戊烷]-1-酮(59mg，0.21mmol)于mecn(1.5ml)中的溶液中添加cs2co3(138mg，0.42mmol)。将反应混合物在23℃下搅拌15min，之后添加2-碘乙酸乙酯(68mg，0.32mmol)。将反应混合物在55℃下再搅拌2h。使反应混合物冷却至23℃，用hcl水溶液(20ml，0.1n)稀释，并且用etoac(4×20ml)萃取。使合并的有机物经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，提供直接使用的残留物。lcms:m/z＝366.4,368.3[m+h]+。

468、2-(6-溴-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环戊烷]-2-基)乙酸：向2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环戊烷]-2-基)乙酸乙酯(88mg，0.24mmol)于thf(1.5ml)中的溶液中添加lioh(12mg，0.48mmol)于水(0.12ml)中的溶液。将反应混合物在23℃下搅拌3h。使用hcl水溶液(1n)将反应混合物调整至ph＝3-4并且用etoac(3×15ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，提供直接使用的残留物。lcms:m/z＝338.2,340.2[m+h]+。

469、中间体14

470、2-(6-溴-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基)乙酸

471、

472、6-溴-4-甲基-3,4-二氢-2h-异喹啉-1-酮：向三光气(140mg，0.47mmol)于dcm(4ml)中的溶液中添加2-(3-溴苯基)丙-1-胺(250mg，1.17mmol)于dcm(2.5ml)中的溶液，之后添加et3n(237mg，2.36mmol)。将反应混合物在23℃下搅拌2h，并且接着经由硅藻土过滤。在0℃下将所得滤液逐滴添加至alcl3(637mg，4.67mmol)于dcm(6ml)中的溶液中。将所得混合物在0℃下搅拌1h。用hcl水溶液(30ml，0.1n)稀释反应混合物并且用dcm(3×20ml)萃取。将合并的有机物用盐水(3×20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相hplc纯化粗制残留物。lcms:m/z＝240.1,242.0[m+h]+。

473、2-(6-溴-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基)乙酸乙酯：向6-溴-4-甲基-3,4-二氢-2h-异喹啉-1-酮(40mg，0.17mmol)于mecn(1.1ml)中的溶液中添加cs2co3(1.31g，0.33mmol)。将反应混合物在23℃下搅拌15min，之后添加2-碘乙酸乙酯(54mg，0.25mmol)。将反应混合物在55℃下再加热2h。使反应混合物冷却至23℃，用hcl水溶液(20ml，0.1n)稀释，并且用etoac(4×20ml)萃取。使合并的有机物经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，提供直接使用的残留物。lcms:m/z＝326.2,328.2[m+h]+。

474、2-(6-溴-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基)乙酸：向2-(6-溴-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基)乙酸乙酯(64mg，0.20mmol)于thf(1.1ml)中的溶液中添加lioh(10mg，0.39mmol)于水(0.10ml)中的溶液。将反应混合物在23℃下搅拌3h。使用hcl水溶液(1n)将反应混合物调整至ph＝3-4并且用etoac(3×15ml)萃取。将合并的有机物用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，提供直接使用的残留物。lcms:m/z＝298.1,300.1[m+h]+。

475、中间体15

476、2-(6-溴-5-氟-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯和

477、2-(5-氟-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯

478、

479、4-溴-2-(1-氰基环丙基)-3-氟苯甲酸：在-40℃下向4-溴-2,3-二氟苯甲酸(4.50g，19.0mmol)和环丙腈(3.80g，57.0mmol)于thf(6.0ml)中的溶液中添加khmds(49.4ml，1m于thf中)。将反应混合物在20℃下搅拌1h。用水(10ml)稀释反应混合物并且用etoac(3×10ml)萃取。使用hcl水溶液(3.0n)将水层调整至ph＝3-4，并且接着用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机物用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到直接使用的残留物。1h nmr(400mhz,cd3od):δ7.79-7.74(m,1h),7.64-7.60(m,1h),1.81-1.76(m,2h),1.33-1.29(m,2h)。

480、4-溴-2-(1-氰基环丙基)-3-氟苯甲酸甲酯：在0℃下向4-溴-2-(1-氰基环丙基)-3-氟苯甲酸(4.80g，16.9mmol)于thf(50ml)中的溶液中添加tmschn2(16.9ml，2m于正己烷中)。将反应混合物在20℃下搅拌16h。用冰乙酸(20ml)稀释反应混合物，在20℃下再搅拌30min。用水(20ml)稀释反应混合物并且用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机物用盐水(15ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。1hnmr(400mhz,cd3od):δ7.82-7.76(m,1h),7.63-7.57(m,1h),3.98(s,3h),1.81-1.75(m,2h),1.31-1.25(m,2h)。

481、6-溴-5-氟-螺[2,3-二氢异喹啉-4,1'-环丙烷]-1-酮和5-氟-螺[2,3-二氢异喹啉-4,1'-环丙烷]-1-酮：在0℃下向4-溴-2-(1-氰基环丙基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.8g，6.04mmol)和二氯钴(1.57g，12.1mmol)于meoh(3.0ml)中的溶液中添加nabh4(1.15g，30.4mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌16h。用饱和nh4cl水溶液(10ml)和水(5ml)稀释反应混合物并且用etoac(3×8ml)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到5-氟-螺[2,3-二氢异喹啉-4,1'-环丙烷]-1-酮占多的3:1混合物形式的残留物，所述残留物直接加以使用：6-溴-5-氟-螺[2,3-二氢异喹啉-4,1'-环丙烷]-1-酮：lcms:m/z＝270.0,272.0[m+h]+；5-氟-螺[2,3-二氢异喹啉-4,1'-环丙烷]-1-酮：lcms:m/z＝192.1[m+h]+。

482、2-(6-溴-5-氟-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯和2-(5-氟-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯：在0℃下向6-溴-5-氟-螺[2,3-二氢异喹啉-4,1'-环丙烷]-1-酮和5-氟-螺[2,3-二氢异喹啉-4,1'-环丙烷]-1-酮(500mg，1.85mmol，1:3比率)于dmf(3.0ml)中的混合物中添加nah(74mg，1.85mmol，60％纯度)。将反应混合物在0℃下搅拌30min，之后添加2-溴乙酸甲酯(425mg，2.78mmol)。将反应混合物在20℃下再搅拌1.5h。用水(5ml)稀释反应混合物，并且接着用etoac(3×5ml)萃取。将合并的有机物用盐水(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物，提供标题化合物的3:1混合物(2-(5-氟-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯占多)：

483、2-(6-溴-5-氟-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯：lcms:m/z＝342.0,344.0[m+h]+；2-(5-氟-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯：lcms:m/z＝264.1[m+h]+

484、中间体16

485、2-(6-氰基-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯

486、

487、向2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯(100mg，0.31mmol)于dmf(3.1ml)中的溶液中添加氰化锌(54mg，0.46mmol)和pd(pph3)4(71mg，0.2mmol)。对所述悬浮液喷射n2并且在100℃下搅拌3h。使反应混合物冷却至环境温度，用水(10ml)稀释，并且用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝271.2[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.19(dd,j＝8.0,0.5hz,1h),7.57(dd,j＝8.0,1.5hz,1h),7.14(dd,j＝1.5,0.4hz,1h),4.34(s,2h),3.75(s,3h),3.48(s,2h),1.16-1.09(m,4h)。

488、中间体17

489、2-(6-氟-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸

490、

491、6-氟螺[2,3-二氢异喹啉-4,1'-环丙烷]-1-酮：向[1-(3-氟苯基)环丙基]甲胺(300mg，1.82mmol)于dcm(3ml)中的溶液中添加三光气(215mg，0.73mmol)于dcm(3ml)中的溶液，之后添加et3n(367mg，3.63mmol)。将反应混合物在23℃下搅拌2h。经由硅藻土过滤反应混合物，并且在0℃下将滤液逐滴添加至氯化铝(990mg，7.26mmol)于dcm(6ml)中的溶液中。将这一混合物在0℃下搅拌60min。用hcl水溶液(50ml，0.1n)稀释反应混合物并且用dcm(3×20ml)萃取。将合并的有机物用盐水(3×20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相制备型hplc纯化粗制残留物。lcms:m/z＝192.1[m+h]+。

492、2-(6-氟-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸乙酯：向6-氟螺[2,3-二氢异喹啉-4,1'-环丙烷]-1-酮(32mg，0.17mmol)于mecn(1.2ml)中的溶液中添加cs2co3(110mg，0.33mmol)。将反应混合物在23℃下搅拌15min，之后添加2-碘乙酸乙酯(54mg，0.25mmol)。将反应混合物在55℃下搅拌24h。使反应混合物冷却至23℃，用hcl水溶液(15ml，0.1n)稀释，并且用etoac(4×15ml)萃取。使合并的有机物经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，提供直接使用的残留物。lcms:m/z＝278.1[m+h]+。

493、2-(6-氟-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸：向2-(6-氟-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸乙酯(45mg，0.16mmol)于thf(1.0ml)中的溶液中添加lioh(12mg，0.48mmol)于水(0.12ml)中的溶液。将反应混合物在23℃下搅拌3h。使用hcl水溶液(1n)将反应混合物调整至ph＝3-4并且用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，提供直接使用的残留物。lcms:m/z＝250.1[m+h]+。

494、中间体18

495、

496、5-氟-4-甲基嘧啶-2-胺：在25℃下向2-氯-5-氟-4-甲基嘧啶(300mg，2.05mmol)于i-proh(1ml)中的溶液中添加nh3·h2o(0.63ml)。接着将混合物在100℃下搅拌1.5h。过滤反应混合物，并且在减压下浓缩滤饼。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.11(d,j＝1.6hz,1h),6.48(br s,2h),2.23(d,j＝2.4hz,3h)。

497、中间体19

498、

499、3-氟-5-(1h-吡唑-1-基)吡啶-2-胺：在n2下向5-溴-3-氟-吡啶-2-胺(500mg，2.62mmol)和1h-吡唑(149mg，2.18mmol)于dmf(5ml)中的溶液中添加(1r,2r)-n1,n2-二甲基环己烷-1,2-二胺(62.1mg，0.44mmol)、cui(41.6mg，0.22mmol)和k2co3(452mg，3.27mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌12h。通过添加h2o(30ml)淬灭反应混合物并且用etoac(5×30ml)萃取。将合并的有机物用盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.19(d,j＝2.0hz,1h),7.80(d,j＝2.4hz,1h),7.71-7.67(m,2h),6.47(s,1h),4.73(br s,2h)。

500、中间体20

501、

502、(z)-3-(二甲基氨基)-1-(2-甲基噻唑-4-基)丙-2-烯-1-酮：在密封管中将1-(2-甲基噻唑-4-基)乙酮(3.0g，21.3mmol)于n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(10ml)中的溶液在90℃下加热16h。使反应混合物冷却至15℃，过滤，并且在减压下干燥滤饼，提供直接使用的固体。lcms:m/z＝197.1[m+h]+。

503、4-(2-甲基噻唑-4-基)嘧啶-2-胺：向(z)-3-(二甲基氨基)-1-(2-甲基噻唑-4-基)丙-2-烯-1-酮(1.0g，5.10mmol)和盐酸胍(487mg，5.10mmol)于etoh(20ml)中的溶液中添加naoh(245mg，6.11mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌32h。在减压下浓缩反应混合物，并且使所得残留物悬浮于h2o(10ml)中。过滤这一溶液并且在减压下干燥滤饼，提供直接使用的固体。lcms:m/z＝193.1[m+h]+。

504、中间体21

505、

506、2-亚氨基-2-((2-氧代吡咯烷-1-基)氨基)乙酸乙酯：向1-氨基吡咯烷-2-酮盐酸盐(10g，73.2mmol)和2-乙氧基-2-亚氨基-乙酸乙酯(15.9g，110mmol)于etoh(120ml)中的溶液中添加et3n(7.41g，73.2mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌5h。在减压下浓缩反应混合物，得到直接使用的残留物。lcms:m/z＝200.1[m+h]+。

507、6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯：将2-亚氨基-2-((2-氧代吡咯烷-1-基)氨基)乙酸乙酯(15.0g，75.3mmol)于pocl3(173g，1.13mol)中的溶液在120℃下搅拌3h。在减压下浓缩反应混合物，并且将所得溶液逐滴添加至饱和nahco3水溶液(240ml)中并用etoac(3×80ml)萃取。将合并的有机物用盐水(80ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝182.1[m+h]+。

508、6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸：向6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯(3.0g，16.6mmol)于1,4-二噁烷(15ml)中的溶液中添加hcl水溶液(30.4ml，3m)。将反应混合物在100℃下搅拌16h。在减压下浓缩反应混合物，并且将所得残留物与mtbe:dcm(3:1,20ml)一起在25℃下制浆，得到经过滤并且直接使用的固体。lcms:m/z＝154.1[m+h]+。

509、n-(6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)氨基甲酸叔丁基酯：向6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸(2.6g，16.9mmol)于甲苯(26ml)中的溶液中添加et3n(2.6g，25.5mmol)和dppa(5.6g，20.4mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16h，之后添加t-buoh(20.1g，272mmol)。将反应混合物在80℃下再搅拌4h。使反应混合物冷却至环境温度，用水(120ml)淬灭，并且用etoac(3×40ml)萃取。将合并的有机物用盐水(40ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。将所得残留物与mtbe(30ml)一起制浆，并且收集滤饼并在减压下干燥。lcms:m/z＝225.1[m+h]+。

510、6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺：将n-(6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(500mg，2.23mmol)于hcl(10ml，4m于etoac中)中的溶液在20℃下搅拌4h。在减压下浓缩反应混合物，得到直接使用的固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ4.05(t,j＝7.2hz,2h),3.02(t,j＝7.2hz,2h),2.60(m,2h)。

511、中间体22

512、

513、5-氯-1-甲基-1h-吡唑并[4,3-b]吡啶：在0℃下向5-氯-1h-吡唑并[4,3-b]吡啶(2.0g，13.0mmol)于丙酮(20ml)中的溶液中添加koh(2.19g，39.1mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h，之后添加mei(1.22ml，19.5mmol)。将反应混合物在25℃下再搅拌12h。将反应混合物倒入h2o(40ml)中并且用etoac(3×40ml)萃取。将合并的有机层用盐水(40ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。

514、中间体23

515、

516、1-甲基-1h-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-胺：向5-氯-1-甲基-1h-吡唑并[4,3-b]吡啶(1.0g，5.97mmol)于thf(10ml)中的溶液中添加二苯甲酮亚胺(1.30g，7.16mmol)、pd2(dba)3(1.09g，1.19mmol)、x-phos(1.14g，2.39mmol)和lihmds(1m于thf中，7.16ml)。将反应混合物在65℃下搅拌10h。向反应混合物中添加2n hcl(30ml)和thf(10ml)，并且将反应混合物在25℃下搅拌30min。通过添加固体na2co3将反应混合物调整至ph＝9。将反应混合物倒入h2o(20ml)中并且用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机物用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝149.1[m+h]+。

517、中间体24

518、

519、2-甲基-2h-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-胺：在0℃下向5-氯-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-b]吡啶(1.0g，5.97mmol)和二苯甲酮亚胺(1.3g，7.16mmol)于thf(10ml)中的溶液中添加x-phos(1.1g，2.39mmol)、pd2(dba)3(1.1g，1.19mmol)和lihmds(1m于thf中，7.16ml)。将反应混合物在65℃下搅拌10h。向反应混合物中添加hcl水溶液(30ml，2n)和thf(10ml)，并且将反应混合物在25℃下搅拌30min。通过添加固体na2co3将反应混合物调整至ph＝9。用水(20ml)稀释反应混合物并且用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机物用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.84(d,j＝1.2hz,1h),7.67-7.65(m,1h),6.58-6.55(m,1h),5.91(br s,2h),4.01(d,j＝2.0hz,3h)。

520、中间体25

521、

522、2-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙基)乙酸甲酯：在0℃下向2-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙基)乙酸(300mg，1.39mmol)于thf(3ml)和meoh(1ml)中的溶液中添加tmschn2(2m于己烷中，1.39ml)，将混合物在25℃下搅拌2h。通过添加na2s2o3(10ml)淬灭所述混合物并且用etoac(3×6ml)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到残留物。通过制备型tlc纯化混合物。

523、(1-(2-羟基-2-甲基丙基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯：在-78℃下向2-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙基)乙酸甲酯(100mg，0.44mmol)于thf(2ml)中的溶液中添加memgbr(3m于乙醚中，0.58ml)，并且接着将混合物在25℃下搅拌1h。将混合物倒入冰水(10ml)中并且用etoac(3×8ml)萃取。将合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，提供直接使用的残留物。

524、1-(1-氨基环丙基)-2-甲基丙-2-醇：将(1-(2-羟基-2-甲基丙基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(40mg，0.17mmol)于4m hcl/meoh(0.5ml)中的溶液在25℃下搅拌0.5h。在减压下浓缩混合物。粗制材料不经纯化即用于下一步骤中。

525、中间体26

526、

527、4-溴-2-(1-氰基环丙基)-3-氟苯甲酸：向4-溴-2,3-二氟苯甲酸(40g，169mmol)于thf(700ml)中的溶液中添加环丙腈(34g，506mmol)。使反应混合物冷却至-40℃，之后添加khmds(438.8ml，1m于thf中)。将反应混合物在20℃下搅拌1h，用水(500ml)稀释，并且用etoac(2×100ml)萃取。利用hcl水溶液(3n)将水相调整至ph＝3，并且用etoac(3×200ml)萃取。使合并的有机物经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，提供直接使用的固体。lcms:m/z＝284.0,285.9[m+h]+。

528、4-溴-2-(1-氰基环丙基)-3-氟苯甲酸甲酯：在0℃下向4-溴-2-(1-氰基环丙基)-3-氟苯甲酸(46g，162mmol)于dmf(500ml)中的溶液中添加k2co3(34g，243mmol)。向混合物中添加mei(23g，162mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌2h。将反应混合物倒入冰冷水(500ml)中，过滤，并且用石油醚(2×100ml)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液，提供直接使用的固体。lcms:m/z＝298.1,300.0[m+h]+。

529、6-溴-5-氟-螺[2,3-二氢异喹啉-4,1'-环丙烷]-1-酮：在0℃下向4-溴-2-(1-氰基环丙基)-3-氟苯甲酸甲酯(42g，141mmol)于meoh(600ml)和水(20ml)中的溶液中添加二氯钴(73g，563mmol)和nabh4(27.0g，704mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌4h。将反应混合物倒入饱和nh4cl水溶液(600ml)中，用水(300ml)稀释，并且用etoac(3×200ml)萃取。使合并的有机物经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱纯化残留物。lcms:m/z＝270.0,272.0[m+h]+。

530、2-(6-溴-5-氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯：在0℃下向6-溴-5-氟-螺[2,3-二氢异喹啉-4,1'-环丙烷]-1-酮(9.3g，34.4mmol)于dmf(100ml)中的溶液中添加nah(2.1g，51.6mmol，60％纯度)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5h。在0℃下向反应混合物中添加2-溴乙酸甲酯(11g，68.9mmol，6.50ml)。将反应混合物在20℃下搅拌16h。通过添加饱和nh4cl水溶液(50ml)和冰冷水(300ml)淬灭反应混合物，并且用etoac(3×80ml)萃取。将合并的有机物用盐水(200ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱纯化残留物，并且将所得产物与mtbe:pe(2:1,5ml)一起在25℃下制浆，得到经过滤并且在减压下干燥的固体。lcms:m/z＝342.0,344.0[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.84(dd,j＝0.8,8.4hz,1h),7.52-7.46(m,1h),4.32(s,2h),3.77(s,3h),3.38(s,2h),1.66-1.60(m,2h),1.04-0.99(m,2h)。

531、中间体27

532、

533、((氟甲基)亚硫酰基)苯：在0℃下经10min向selectfluor(463.5g，1.31mol)于mecn(1500ml)中的悬浮液中添加甲基(苯基)硫烷(130.0g，1.05mol)于mecn(150ml)中的溶液。接着在0℃下向混合物中添加et3n(132.4g，1.31mol)。使反应混合物加温至20℃并且搅拌16h。平行运行两批上述物质并且合并以用于处理。用水(1000ml)稀释合并的批料并且用dcm(3×500ml)萃取。使合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。接着将粗制残留物溶解于meoh(2000ml)中，用水(200ml)稀释，并且冷却至0℃。小心地添加nbs(372.6g，2.09mol)，并且将混合物在15℃下搅拌16h。用10％na2so3溶液(200ml)稀释反应混合物，之后用饱和nahco3水溶液稀释，直至ph＝7为止。在减压下去除甲醇，并且用dcm(3×500ml)萃取剩余水相。将合并的有机层用盐水(500ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩

534、四氟硼酸(氟甲基)(苯基)(2,3,4,5-四甲基苯基)锍：在-10℃下向((氟甲基)亚硫酰基)苯(10.0g，63.2mmol)于二异丙醚(100ml)中的溶液中添加1,2,3,4-四甲苯(7.64g，56.9mmol)和tf2o(17.8g，63.2mmol)。使反应混合物加温至20℃并且搅拌1h。过滤反应混合物，并且将所得固体溶解于dcm(200ml)中并用nabf4水溶液(1m,6×200ml)洗涤。使有机相经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残留物与mtbe一起在20℃下湿磨30min并且接着过滤，提供期望产物。lcms:m/z＝275.2[m+h]+。

535、中间体28

536、

537、三氟甲烷磺酸二苯基(2,2,2-三氟乙基)锍：在100ml密封管中将二苯基硫烷(36.1g，193.9mmol)与三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(9g，38.8mmol)的混合物在150℃下搅拌20h。使混合物冷却至20℃并且加入mtbe(200ml)。过滤所得混合物，并且在减压下浓缩固体。1hnmr(400mhz，丙酮-d6)：δ8.38-8.36(m,4h),7.96-7.92(m,2h),7.87-7.83(m,4h),5.79-5.72(m,2h)。

538、中间体29和30

539、

540、4-溴-2-碘苯甲酸甲酯：在0℃下向4-溴-2-碘-苯甲酸(10.0g，30.6mmol)于meoh(100ml)中的溶液中添加浓h2so4(15g，153mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌5h。将反应混合物倒入水(300ml)中并且用etoac(3×100ml)萃取。将合并的有机层用饱和nahco3水溶液(3×50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，提供直接使用的粗制残留物。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.18(s,1h),7.70(d,j＝8.4hz,1h),7.55(dd,j＝0.8,8.0hz,1h),3.93(s,3h)。

541、4-溴-2-乙烯基苯甲酸甲酯：向4-溴-2-碘-苯甲酸甲酯(6.0g，17.6mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(2.4g，17.6mmol)和csf(8.0g，52.8mmol)于1,4-二噁烷(100ml)中的混合物中添加pd(dppf)cl2(1.3g，1.76mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌16h。在减压下浓缩反应混合物。通过硅胶柱色谱纯化残留物。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.77(d,j＝8.4hz,1h),7.72(d,j＝2.0hz,1h),7.49-7.37(m,2h),5.66(d,j＝17.2hz,1h),5.41(d,j＝10.8hz,1h),3.90(s,3h)。

542、4-溴-2-(1-氰基乙烯基)苯甲酸甲酯：向cu2o(345mg，2.41mmol)、6,6'-二甲基-2,2'-联吡啶(444mg，2.41mmol)和selectfluor(6.4g，18mmol)于丙酮(20ml)和水(10ml)中的混合物中添加4-溴-2-乙烯基-苯甲酸甲酯(2.9g，12mmol)和tmscn(2.4g，24.1mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌16h。将反应混合物倒入nahco3水溶液(1m,30ml)中并且用etoac(3×30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.89(d,j＝8.4hz,1h),7.65(dd,j＝2.0,8.4hz,1h),7.51(d,j＝1.6hz,1h),6.24(s,1h),6.01(s,1h),3.96(s,3h)。

543、4-溴-2-((1r,2r)-1-氰基-2-氟环丙基)苯甲酸甲酯和4-溴-2-((1r,2s)-1-氰基-2-氟环丙基)苯甲酸甲酯：在0℃下向4-溴-2-(1-氰基乙烯基)苯甲酸甲酯(800mg，3.01mmol)于thf(30ml)中的溶液中添加四氟硼酸(氟甲基)(苯基)(2,3,4,5-四甲基苯基)锍(2.3g，6.0mmol)和nah(1.2g，30.1mmol，60％纯度于矿物油中)。将反应混合物在20℃下搅拌1h。将反应混合物倒入水(50ml)中并且用etoac(3×30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物，提供呈3:2混合物形式的标题化合物。lcms:m/z＝298.0,300.0[m+h]+。

544、(2's,4r)-6-溴-2'-氟螺[2,3-二氢异喹啉-4,1'-环丙烷]-1-酮和(2'r,4r)-6-溴-2'-氟螺[2,3-二氢异喹啉-4,1'-环丙烷]-1-酮：在0℃下向4-溴-2-((1r,2r)-1-氰基-2-氟环丙基)苯甲酸甲酯和4-溴-2-((1r,2s)-1-氰基-2-氟环丙基)苯甲酸甲酯(0.92g，3.09mmol，3:2混合物)以及二氯钴(401mg，3.09mmol)于meoh(10ml)中的溶液中添加nabh4(350mg，9.26mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌2h。将反应混合物倒入饱和nh4cl水溶液(20ml)中并且用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物，提供：

545、(2's,4r)-6-溴-2'-氟螺[2,3-二氢异喹啉-4,1'-环丙烷]-1-酮(中间体29)：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.02(d,j＝8.4hz,1h),7.52(dd,j＝2.0,8.4hz,1h),6.85(d,j＝2.0hz,1h),6.12(br s,1h),4.70-4.50(m,1h),3.87(d,j＝12.4hz,1h),3.51(dd,j＝4.4,12.8hz,1h),1.62-1.54(m,1h),1.42-1.24(m,1h)。

546、(2'r,4r)-6-溴-2'-氟螺[2,3-二氢异喹啉-4,1'-环丙烷]-1-酮(中间体30)：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.02(d,j＝8.4hz,1h),7.55(dd,j＝2.0,8.4hz,1h),7.28(d,j＝2.0hz,1h),6.56(br s,1h),4.81-4.59(m,1h),3.78(dd,j＝7.6,12.4hz,1h),2.74(dd,j＝4.4,12.8hz,1h),1.83-1.73(m,1h),1.21-1.15(m,1h)。

547、中间体31

548、

549、2-[(2's,4r)-6-溴-2'-氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯：在0℃下向(2's,4r)-6-溴-2'-氟螺[2,3-二氢异喹啉-4,1'-环丙烷]-1-酮(200mg，0.74mmol，中间体29)于dmf(2.0ml)中的溶液中添加nah(45mg，1.11mmol，60％纯度于矿物油中)。将反应混合物在20℃下搅拌0.5h，之后添加2-溴乙酸甲酯(227mg，1.48mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌3h。将反应混合物倒入饱和nh4cl水溶液和冰水混合物(10ml)中并且用etoac(3×5ml)萃取。将合并的有机层用盐水(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝342.0,344.0[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.03(d,j＝4.4hz,1h),7.51(d,j＝8.4hz,1h),6.83(s,1h),4.73-4.54(m,2h),4.13-4.08(m,1h),4.03-3.94(m,1h),3.77(s,3h),3.44(m,1h),1.63-1.55(m,1h),1.44-1.33(m,1h)。

550、中间体32和33

551、

552、2-[(2's,4r)-6-溴-2'-氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯(中间体31)可进一步通过手性sfc(柱：daicel chiralpak ad(250mm×30mm，10μm粒径)；流动相：a：co2，b：0.1％nh4oh于i-proh中；梯度：38％b等度；流动速率：64g/min；检测波长：220nm；柱温度：40℃；系统背压：100巴)分离，提供：

553、2-[(2's,4r)-6-溴-2'-氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯(第一洗脱异构体，中间体32)：1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.02(d,j＝8.0hz,1h),7.51(dd,j＝1.6,8.4hz,1h),6.83(d,j＝1.6hz,1h),4.73-4.54(m,2h),4.10(dd,j＝2.0,12.4hz,1h),4.00(d,j＝17.2hz,1h),3.77(s,3h),3.44(d,j＝12.4hz,1h),1.60-1.57(m,1h),1.44-1.33(m,1h)。

554、2-[(2's,4r)-6-溴-2'-氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯(第二洗脱异构体，中间体33)：1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.02(d,j＝8.0hz,1h),7.51(dd,j＝1.6,8.4hz,1h),6.83(d,j＝1.6hz,1h),4.73-4.54(m,2h),4.10(dd,j＝2.0,12.4hz,1h),4.00(d,j＝17.2hz,1h),3.77(s,3h),3.44(d,j＝12.4hz,1h),1.60-1.57(m,1h),1.44-1.33(m,1h)。

555、基于对本文所公开的表1a化合物的立体化学鉴定指派中间体32和33的绝对立体化学。中间体32已鉴定为2-((1r,2s)-6'-溴-2-氟-1'-氧代-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯。中间体32已鉴定为2-((1s,2r)-6'-溴-2-氟-1'-氧代-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯。

556、中间体34

557、

558、2-[(2's,4r)-6-溴-2'-氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸：向2-[(2's,4r)-6-溴-2'-氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯(150mg，0.44mmol，中间体33)于thf(2.0ml)和水(2.0ml)中的溶液中添加lioh·h2o(46mg，1.10mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌1h。用水(5ml)稀释反应混合物，用mtbe(3ml)萃取，并且弃去有机物。通过添加hcl水溶液(3m)将水层调整至ph＝3并且用etoac(3×2ml)萃取。将合并的有机物用盐水(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，提供直接使用的残留物。lcms:m/z＝328.0,330.0[m+h]+。

559、中间体34已鉴定为2-((1s,2r)-6'-溴-2-氟-1'-氧代-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸。

560、中间体35

561、

562、2-[(2'r,4r)-6-溴-2'-氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯：在0℃下向(2'r,4r)-6-溴-2'-氟螺[2,3-二氢异喹啉-4,1'-环丙烷]-1-酮(210mg，0.77mmol，中间体30)于dmf(2.0ml)中的溶液中添加nah(93mg，2.33mmol，60％纯度于矿物油中)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5h，之后添加2-溴乙酸甲酯(119mg，0.78mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌3h。将反应混合物倒入饱和nh4cl水溶液与冰水的混合物(10ml)中，并且用etoac(3×5ml)萃取。将合并的有机层用盐水(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.03(d,j＝8.4hz,1h),7.54(dd,j＝1.2,8.4hz,1h),7.26(s,1h),4.90-4.70(m,1h),4.44-4.25(m,2h),3.97(dd,j＝7.6,12.4hz,1h),3.79(s,3h),2.72-2.65(m,1h),1.87-1.71(m,1h),1.23-1.10(m,1h)。

563、中间体36

564、

565、2-氨基-4-溴-3-氟苯甲酸甲酯：在0℃下向2-氨基-4-溴-3-氟-苯甲酸(40.0g，170mmol)于dcm(500ml)和meoh(500ml)中的溶液中添加tmschn2(2m于正己烷中，427ml，854mmol)。将混合物在15℃下搅拌16h，冷却至0℃，并且添加tmschn2(2m于己烷中，171ml)。将混合物在15℃下再搅拌16h。通过添加饱和nh4cl水溶液(500ml)和h2o(500ml)淬灭所述混合物。在减压下浓缩所述混合物以去除有机溶剂。过滤白色沉淀物并且在减压下干燥。接着将滤饼悬浮于正己烷(300ml)中，搅拌10min，过滤并且在减压下干燥，提供直接使用的残留物。lcms:m/z＝247.9,249.9[m+h]+。

566、4-溴-3-氟-2-碘苯甲酸甲酯：在0℃下向2-氨基-4-溴-3-氟-苯甲酸甲酯(42.0g，170mmol)于h2so4(420ml)和mecn(420ml)中的溶液中添加nano2(14g，203mmol)于h2o(60ml)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌1h，之后添加ki(56g，338mmol)于h2o(60ml)中的溶液。将混合物在15℃下搅拌15h。使混合物冷却至0℃，用饱和na2s2o3水溶液(1000ml)稀释，并且用mtbe(4×500ml)萃取。将合并的有机层用盐水(500ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过硅胶柱色谱进行纯化。

567、4-溴-3-氟-2-乙烯基苯甲酸甲酯：向4-溴-3-氟-2-碘-苯甲酸甲酯(12.0g，33.0mmol)和氢化钾:三氟(乙烯基)硼(5.6g，41.7mmol)于1,4-二噁烷(300ml)中的溶液中添加csf(20.3g，133.7mmol)和pd(dppf)cl2(4.89g，6.69mmol)。将混合物在100℃下搅拌16h。过滤所述混合物，用水(1000ml)稀释滤液并且用etoac(3×300ml)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过硅胶柱色谱进行纯化。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.56-7.47(m,2h),7.01(dd,j＝11.6,18hz,1h),5.81-5.72(m,1h),5.66(td,j＝1.2,12.8hz,1h),3.90(s,3h)。

568、4-溴-2-(1-氰基乙烯基)-3-氟-苯甲酸甲酯(中间体36)：在0℃下向6,6'-二甲基-2,2'-联吡啶(711mg，3.86mmol)、cu2o(2.76g，19.3mmol)和selectfluor(10.3g，29.0mmol)于丙酮(60ml)和水(30ml)中的溶液中添加4-溴-3-氟-2-乙烯基-苯甲酸甲酯(5.0g，19.3mmol)于丙酮(5ml)中的溶液和tmscn(3.83g，38.6mmol，4.83ml)。将混合物在20℃下搅拌16h。用h2o(100ml)淬灭所述混合物并且用etoac(5×30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过硅胶柱色谱进行纯化。lcms:m/z＝283.9,285.9[m+h]+。

569、中间体37和38

570、

571、4-溴-3-氟-2-[(1s,2r)-1-氰基-2-氟-环丙基]苯甲酸甲酯和4-溴-3-氟-2-[(1s,2s)-1-氰基-2-氟-环丙基]苯甲酸甲酯：在0℃下向4-溴-2-(1-氰基乙烯基)-3-氟-苯甲酸甲酯(6.0g，21.1mmol，中间体36)和四氟硼酸(氟甲基)(苯基)(2,3,4,5-四甲基苯基)锍(11.5g，31.7mmol)于thf(80ml)中的溶液中添加nah(3.38g，84.5mmol，60％纯度)。将混合物在20℃下搅拌1h。使混合物冷却至0℃，用饱和nh4cl水溶液(150ml)稀释，并且用etoac(3×50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过硅胶柱色谱进行纯化，提供：

572、4-溴-3-氟-2-[(1s,2r)-1-氰基-2-氟-环丙基]苯甲酸甲酯(中间体37)：1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.73-7.66(m,2h),4.83-4.63(m,1h),4.03(s,3h),2.39-2.28(m,1h),1.67-1.57(m,1h)。

573、4-溴-3-氟-2-[(1s,2s)-1-氰基-2-氟-环丙基]苯甲酸甲酯(中间体38)：1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.74-7.67(m,2h),5.29-5.06(m,1h),3.99(s,3h),2.37-2.29(m,1h),1.78-1.67(m,1h)。

574、中间体39

575、

576、(2's,4r)-6-溴-2',5-二氟螺[2,3-二氢异喹啉-4,1'-环丙烷]-1-酮：在0℃下向4-溴-3-氟-2-[(1s,2r)-1-氰基-2-氟-环丙基]苯甲酸甲酯(5.8g，18.3mmol，中间体37)和cocl2(9.5g，73.4mmol)于meoh(180ml)和h2o(4.5ml)中的溶液中添加nabh4(2.78g，73.4mmol)。将混合物在20℃下搅拌2h。接着向溶液中添加额外的nabh4(694mg，18.3mmol)。将混合物再搅拌1h。在0℃下通过饱和nh4cl水溶液(200ml)淬灭所述混合物，并且用etoac(3×60ml)萃取。将合并的有机层用盐水(60ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，在减压下浓缩并且通过硅胶柱色谱进行纯化。lcms:m/z＝287.9,289.9[m+h]+。

577、中间体40和41

578、

579、2-[(2's,4r)-6-溴-2',5-二氟-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸乙酯：在0℃下向(2's,4r)-6-溴-2',5-二氟螺[2,3-二氢异喹啉-4,1'-环丙烷]-1-酮(1.2g，4.17mmol，中间体39)于dmf(20ml)中的溶液中添加cs2co3(2.71g，8.33mmol)。将混合物搅拌0.5h。将2-碘乙酸乙酯(1.34g，6.25mmol，0.74ml)添加至溶液中。将混合物在15℃下搅拌2h。用h2o(45ml)淬灭所述混合物并且用etoac(3×15ml)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化混合物。通过反相制备型hplc进一步纯化混合物。通过手性sfc(柱：daicel chiralpak as(250mm×30mm，10μm粒径)；流动相：a：co2和b：i-proh；梯度：15％b等度；流动速率：55g/min；检测波长：220nm；柱温度：35℃；系统背压：100巴)进一步纯化混合物，提供：

580、2-[(2's,4r)-6-溴-2',5-二氟-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸乙酯(第一洗脱异构体，中间体40)：lcms:m/z＝373.9,375.9[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.87(d,j＝8.0hz,1h),7.58-7.51(m,1h),5.48-5.23(m,1h),4.60(d,j＝17.2hz,1h),4.23(q,j＝7.2hz,2h),4.05(d,j＝17.2hz,1h),3.79(dd,j＝2.4,12.8hz,1h),3.63(d,j＝12.8hz,1h),1.89(td,j＝7.2,14.0hz,1h),1.55-1.40(m,1h),1.30(t,j＝7.2hz,3h)。

581、2-[(2's,4r)-6-溴-2',5-二氟-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸乙酯(第二洗脱异构体，中间体41)：lcms:m/z＝373.9,375.9[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.87(d,j＝8.0hz,1h),7.58-7.51(m,1h),5.48-5.23(m,1h),4.60(d,j＝17.2hz,1h),4.23(q,j＝7.2hz,2h),4.05(d,j＝17.2hz,1h),3.79(dd,j＝2.4,12.8hz,1h),3.63(d,j＝12.8hz,1h),1.89(td,j＝7.2,14.0hz,1h),1.55-1.40(m,1h),1.30(t,j＝7.2hz,3h)。

582、中间体42和43

583、

584、2-[(2's,4r)-6-溴-2',5-二氟-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯：在0℃下向(2's,4r)-6-溴-2',5-二氟螺[2,3-二氢异喹啉-4,1'-环丙烷]-1-酮(31.0g，107mmol，中间体39)和nai(1.61g，10.8mmol)于dmf(350ml)中的溶液中添加cs2co3(70g，215mmol)和2-溴乙酸甲酯(19.7g，129mmol)。将混合物在20℃下搅拌16h。通过在0℃下添加hcl水溶液(1m,700ml)淬灭反应混合物并且用etoac(3×200ml)萃取。将合并的有机层用盐水(3×350ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相hplc纯化残留物。通过手性sfc(柱：daicel chiralpak ig(250mm×50mm，10μm粒径)；流动相：a：co2和b：meoh；梯度：35％b等度；流动速率：200g/min；检测波长：220nm；柱温度：40℃；系统背压：100巴)进一步纯化混合物，提供：

585、2-[(2's,4r)-6-溴-2',5-二氟-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯(第一洗脱异构体，中间体42)：lcms:m/z＝359.9,361.9[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.87(dd,j＝1.0,8.4hz,1h),7.54(dd,j＝6.4,8.4hz,1h),5.44-5.23(m,1h),4.60(d,j＝17.6hz,1h),4.12-4.00(m,1h),3.81-3.77(m,4h),3.62(d,j＝12.8hz,1h),1.93-1.87(m,1h),1.54-1.41(m,1h)。

586、2-[(2's,4r)-6-溴-2',5-二氟-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯(第二洗脱异构体，中间体43)：lcms:m/z＝359.9,361.9[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.87(dd,j＝0.8,8.4hz,1h),7.54(dd,j＝6.4,8.4hz,1h),5.46-5.23(m,1h),4.60(d,j＝17.6hz,1h),4.08(d,j＝17.6hz,1h),3.81(d,j＝2.6hz,1h),3.78(s,3h),3.63(d,j＝12.9hz,1h),1.93-1.87(m,1h),1.55-1.40(m,1h)。

587、中间体44

588、

589、2-[(2's,4r)-6-环丙基-2',5-二氟-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯：向2-[(2's,4r)-6-溴-2',5-二氟-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯(50mg，0.14mmol，中间体43)和环丙基三氟硼酸钾(62mg，0.42mmol)于1,4-二噁烷(1.0ml)和h2o(0.1ml)中的溶液中添加csf(63mg，0.42mmol)和pd(dppf)cl2(10mg，0.014mmol)。将混合物在100℃下搅拌16h。用h2o(6ml)淬灭反应混合物并且用etoac(3×2ml)萃取。将合并的有机层用盐水(3ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过硅胶柱色谱进行纯化。lcms:m/z＝322.0[m+h]+。

590、中间体45

591、

592、2-[(2's,4r)-6-环丙基-2'-氟-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯：向2-[(2's,4r)-6-溴-2'-氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯(100mg，0.30mmol，中间体33)和环丙基硼酸(75mg，0.88mmol)于1,4-二噁烷(2ml)中的溶液中添加pd(dppf)cl2(21mg，0.03mmol)和csf(133mg，0.88mmol)。将混合物在100℃下搅拌6h。向所述混合物中添加h2o(5ml)并且用etoac(3×5ml)萃取。将合并的有机层用盐水(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过硅胶柱色谱进行纯化。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.04(d,j＝8.4hz,1h),7.01-6.98(m,1h),6.39(s,1h),4.72-4.52(m,2h),4.07(dd,j＝2.4,12.0hz,1h),4.01(d,j＝18.0hz,1h),3.76(s,3h),3.43(d,j＝12.4hz,1h),1.97-1.83(m,1h),1.26(s,2h),1.08-1.00(m,2h),0.76-0.70(m,2h)。

593、中间体45已鉴定为2-((1s,2r)-6'-环丙基-2-氟-1'-氧代-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯。

594、中间体46和47

595、

596、4-(三氟甲基)-2-乙烯基苯甲酸甲酯：向2-溴-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(100g，353mmol)于1,4-二噁烷(2000ml)中的溶液中添加乙烯基三氟硼酸钾(52g，388mmol)、csf(161g，1.06mol)和pd(dppf)cl2(12.9g，17.7mmol)。将混合物在90℃下搅拌6h。用h2o(2000ml)稀释所述混合物并且用etoac(3×700ml)萃取。将合并的有机层用盐水(1500ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。

597、2-(1-氰基乙烯基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯：向cu2o(31.0g，217mmol)、6,6'-二甲基-2,2'-联吡啶(8.0g，43mmol)和selectfluor(115g，325mmol)于丙酮(1l)和h2o(500ml)中的溶液中逐滴添加4-(三氟甲基)-2-乙烯基苯甲酸甲酯(50g，217mmol)和tmscn(64.6g，652mmol)。将混合物在20℃下搅拌20h。将混合物倒入饱和nahco3水溶液(200ml)和h2o(800ml)中。过滤所述混合物，并且用etoac(3×300ml)萃取滤液。将合并的有机层用盐水(600ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝256.0[m+h]+。

598、2-[(1r,2s)-1-氰基-2-氟-环丙基]-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯和2-[(1s,2s)-1-氰基-2-氟-环丙基]-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯：在0℃下向2-(1-氰基乙烯基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(11.0g，43.1mmol)于thf(200ml)中的溶液中添加四氟硼酸(氟甲基)(苯基)(2,3,4,5-四甲基苯基)锍(31.0g，86mmol)和nah(6.9g，172mmol，60％纯度)。将混合物在20℃下搅拌1h。将反应混合物倒入h2o(30ml)中并且用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝288.0[m+h]+。

599、(2's,4r)-2'-氟-6-(三氟甲基)螺[2,3-二氢异喹啉-4,1'-环丙烷]-1-酮和(2's,4s)-2'-氟-6-(三氟甲基)螺[2,3-二氢异喹啉-4,1'-环丙烷]-1-酮：向2-[(1r,2s)-1-氰基-2-氟-环丙基]-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯和2-[(1s,2s)-1-氰基-2-氟-环丙基]-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(12.0g，41.0mmol)于meoh(120ml)中的溶液中添加雷尼镍(raney-ni)(5.0g，58.0mmol)。将混合物在h2(30psi)下在20℃下搅拌1h。过滤所述混合物，并且在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱纯化残留物，提供：

600、(2's,4r)-2'-氟-6-(三氟甲基)螺[2,3-二氢异喹啉-4,1'-环丙烷]-1-酮(中间体46)：lcms:m/z＝260.0[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.27(d,j＝8.0hz,1h),7.65(d,j＝8.0hz,1h),7.04(br s,1h),6.95(s,1h),4.75-4.52(m,1h),3.91(d,j＝12.8hz,1h),3.58(dd,j＝4.4,13.2hz,1h),1.61-1.72(m,1h),1.47-1.36(m,1h)；

601、(2's,4s)-2'-氟-6-(三氟甲基)螺[2,3-二氢异喹啉-4,1'-环丙烷]-1-酮(中间体47)：lcms:m/z＝260.0[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.27(d,j＝8.4hz,1h),7.67(dd,j＝0.8,8.0hz,1h),7.48(br s,1h),7.37(s,1h),4.89-4.62(m,1h),3.81(dd,j＝7.6,12.8hz,1h),2.81(dd,j＝4.8,13.2hz,1h),1.93-1.79(m,1h),1.25-1.18(m,1h)。

602、中间体48

603、

604、2-[(2's,4r)-2'-氟-1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯：在0℃下向(2's,4r)-2'-氟-6-(三氟甲基)螺[2,3-二氢异喹啉-4,1'-环丙烷]-1-酮(2.4g，9.3mmol，中间体46)于dmf(30ml)中的溶液中添加nah(560mg，13.9mmol，60％纯度)。将混合物在0℃下搅拌0.5h。在0℃下向所述混合物中添加2-溴乙酸甲酯(2.83g，18.5mmol)。将混合物在20℃下搅拌2h。将混合物倒入饱和nh4cl水溶液(30ml)中并且用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝332.2[m+h]+。

605、中间体49

606、

607、2-[(2's,4r)-2'-氟-1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸：向2-[(2's,4r)-2'-氟-1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯(150mg，0.45mmol，中间体48)于thf(2.0ml)和h2o(2.0ml)中的溶液中添加lioh·h2o(47mg，1.1mmol)。将混合物在20℃下搅拌2h。用h2o(3ml)稀释所述混合物并且用mtbe(2ml)萃取。通过添加hcl水溶液(3m)将水相调整至ph＝3。用etoac(3×2ml)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(3ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到直接使用的粗制残留物。lcms:m/z＝317.9[m+h]+。

608、中间体50

609、

610、2-[(2's,4r)-2'-氟-6-碘-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯：使2-[(2's,4r)-6-溴-2'-氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯(200mg，0.58mmol，中间体33)、cui(22mg，0.12mmol)、nai(350mg，2.34mmol)和(1r,2r)-n1,n2-二甲基环己烷-1,2-二胺(33mg，0.23mmol)于甲苯(4ml)中的混合物脱气并且用n2净化。将混合物在130℃下搅拌32h。用h2o(5ml)洗涤反应混合物并且用etoac(3×5ml)萃取。将合并的有机层用盐水(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，提供直接使用的残留物。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.86(d,j＝8.4hz,1h),7.73(dd,j＝8.4,1.6hz,1h),7.04(d,j＝1.2hz,1h),4.66-4.53(m,2h),4.09(dd,j＝12.4,1.6hz,1h),3.99(d,j＝17.2hz,1h),3.77(s,3h),3.43(d,j＝12.8hz,1h),1.60-1.56(m,1h),1.33-1.43(m,1h)。

611、中间体50已鉴定为2-((1s,2r)-2-氟-6'-碘-1'-氧代-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯。

612、中间体51

613、

614、2-[(2's,4r)-6-溴-2'-氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸叔丁基酯：在0℃下向2-[(2's,4r)-6-溴-2'-氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸(1.25g，3.81mmol，中间体34)于dcm(20ml)中的溶液中添加dmap(465mg，3.81mmol)、dcc(865mg，4.19mmol)和t-buoh(424mg，5.71mmol)。将混合物在20℃下搅拌16h。过滤所述混合物，并且用饱和na2co3水溶液(3×200ml)洗涤滤液。将合并的有机层用盐水(2×20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过硅胶柱色谱进行纯化。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.03(d,j＝8.0hz,1h),7.50(dd,j＝2.0,8.4hz,1h),6.82(d,j＝2.0hz,1h),4.73-4.51(m,2h),4.07(dd,j＝1.6,12.4hz,1h),3.85(d,j＝17.2hz,1h),3.43(d,j＝12.4hz,1h),1.58-1.54(m,1h),1.48(s,9h),1.44-1.33(m,1h)。

615、2-[(2's,4r)-2'-氟-1-氧代-6-乙烯基螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸叔丁基酯：向2-[(2's,4r)-6-溴-2'-氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸叔丁基酯(500mg，1.30mmol)、三氟(乙烯基)硼酸钾(436mg，3.25mmol)于1,4-二噁烷(10ml)中的溶液中添加csf(593mg，3.90mmol)和pd(dppf)cl2(95mg，0.13mmol)。将混合物在90℃下搅拌3h。将反应混合物倒入h2o(20ml)中并且用etoac(4×15ml)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过硅胶柱色谱进行纯化。lcms:m/z＝276.2[m-tbu+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.13(d,j＝8.0hz,1h),7.41(dd,j＝1.6,8.0hz,1h),6.75-6.68(m,1h),6.66(d,j＝1.6hz,1h),5.82(d,j＝17.6hz,1h),5.37(d,j＝11.2hz,1h),4.75-4.53(m,2h),4.07(dd,j＝2.0,12.8hz,1h),3.87(d,j＝17.2hz,1h),3.44(d,j＝12.8hz,1h),1.64-1.60(m,1h),1.48(s,9h),1.42-1.31(m,1h)。

616、2-[(2's,4r)-2'-氟-1-氧代-6-(2-溴-1-氟乙基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸叔丁基酯：在0℃下向2-[(2's,4r)-2'-氟-1-氧代-6-乙烯基螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸叔丁基酯(1.04g，3.14mmol)于dcm(20ml)中的溶液中添加nbs(614mg，3.45mmol)和三乙胺三(氢氟酸)(759mg，4.71mmol)。将混合物在0℃下搅拌15min，接着在20℃下搅拌16h。将混合物倒入h2o(10ml)中并且用dcm(3×10ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过硅胶柱色谱进行纯化。lcms:m/z＝374.0,376.0[m-tbu+h]+.1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.20(d,j＝8.0hz,1h),7.31(br d,j＝8.0hz,1h),6.70(s,1h),5.73-5.55(m,1h),4.75-4.52(m,2h),4.15-4.04(m,1h),3.87(dd,j＝4.8,17.2hz,1h),3.68-3.57(m,2h),3.46(dd,j＝6.4,12.8hz,1h),1.66-1.59(m,1h),1.49(s,9h),1.45-1.35(m,1h)。

617、2-[(2's,4r)-2'-氟-1-氧代-6-(1-氟乙烯基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸叔丁基酯：向2-[(2's,4r)-2'-氟-1-氧代-6-(2-溴-1-氟乙基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸叔丁基酯(1.07g，2.49mmol)于dmso(20ml)中的溶液中添加dbu(568mg，3.73mmol)。将混合物在60℃下搅拌1h。将反应混合物倒入h2o(100ml)中并且用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过硅胶柱色谱进行纯化。lcms:m/z＝294.1[m-t-bu+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.27(d,j＝8.0hz,1h),7.64(d,j＝8.0hz,1h),6.93(s,1h),5.23(dd,j＝3.6,49.2hz,1h),5.07(dd,j＝3.6,17.6hz,1h),4.87-4.62(m,2h),4.26-4.11(m,1h),4.02-3.91(m,1h),3.64-3.50(m,1h),1.74-1.67(m,1h),1.58(s,9h),1.54-1.44(m,1h)。

618、2-[(2's,4r)-2'-氟-1-氧代-6-(2,2-二氯-1-氟环丙基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸叔丁基酯：在0℃下向2-[(2's,4r)-2'-氟-1-氧代-6-(1-氟乙烯基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸叔丁基酯(650mg，1.86mmol)于chcl3(15ml)中的溶液中添加苄基三乙基氯化铵(17mg，0.07mmol)，之后逐滴添加naoh水溶液(4.47g，55.8mmol，50wt％)。将混合物在0℃下搅拌0.5h。接着将混合物在20℃下搅拌3h。将反应混合物倒入冰冷h2o(20ml)中并且用dcm(2×10ml)萃取。将合并的有机层用hcl水溶液(20ml，0.1m)、饱和nahco3水溶液(20ml)和盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝375.9,377.0,377.9[m-t-bu+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.22(d,j＝8.0hz,1h),7.40-7.31(m,1h),6.89-6.81(m,1h),4.76-4.56(m,2h),4.18-4.05(m,1h),3.87(dd,j＝3.2,17.2hz,1h),3.52-3.42(m,1h),2.36-2.19(m,2h),1.70-1.62(m,1h),1.49(s,9h),1.46-1.36(m,1h)。

619、2-[(2's,4r)-2'-氟-1-氧代-6-(1-氟环丙基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸叔丁基酯：向2-[(2's,4r)-2'-氟-1-氧代-6-(2,2-二氯-1-氟环丙基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸叔丁基酯(100mg，0.23mmol)于三-正丁基-氢化锡(660mg，2.27mmol)中的溶液中添加aibn(3.80mg，0.023mmol)。将混合物在160℃下搅拌3h。将反应混合物倒入饱和kf水溶液(20ml)中。将混合物在20℃下搅拌1h并且用etoac(4×10ml)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过制备型硅胶薄层色谱纯化残留物。lcms:m/z＝308.1[m-tbu+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.13(dd,j＝0.8,8.0hz,1h),6.99(d,j＝8.0hz,1h),6.71(d,j＝1.6hz,1h),4.77-4.53(m,2h),4.08(dd,j＝2.0,12.8hz,1h),3.87(d,j＝17.6hz,1h),3.45(d,j＝12.6hz,1h),1.59-1.51(m,2h),1.48(s,9h),1.43-1.32(m,2h),1.14-1.09(m,2h)。

620、2-[(2's,4r)-2'-氟-1-氧代-6-(1-氟环丙基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸：向2-[(2's,4r)-2'-氟-1-氧代-6-(1-氟环丙基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸叔丁基酯(190mg，0.52mmol)于dcm(4.0ml)中的溶液中添加甲酸(1.0ml)。将混合物在40℃下搅拌12h。在减压下浓缩所述混合物，提供直接使用的残留物。lcms:m/z＝306.2[m-h]-。

621、2-[(2's,4r)-2'-氟-1-氧代-6-(1-氟环丙基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯(中间体51)：向2-[(2's,4r)-2'-氟-1-氧代-6-(1-氟环丙基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸(77mg，0.25mmol)于dmf(2.0ml)中的溶液中添加k2co3(52mg，0.38mmol)和mei(43mg，0.3mmol)。将混合物在20℃下搅拌2h。将反应混合物倒入h2o(10ml)中并且用etoac(3×5ml)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过制备型硅胶薄层色谱纯化残留物。lcms:m/z＝322.1[m+h]+。

622、中间体51已鉴定为2-((1s,2r)-2-氟-6'-(1-氟环丙基)-1'-氧代-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯。

623、中间体52

624、

625、6-溴-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-1-酮：在0℃下向6'-溴-2',3'-二氢-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮(5.0g，19.9mmol，中间体1)于thf(100ml)中的溶液中添加pmbcl(3.73g，23.8mmol)和nah(1.59g，39.7mmol，60％纯度)。将混合物在50℃下搅拌12h。将反应混合物倒入饱和nh4cl水溶液(100ml)中并且用etoac(3×50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.05(d,j＝8.0hz,1h),7.45(dd,j＝2.0,8.4hz,1h),7.24(d,j＝8.4hz,2h),6.95(d,j＝1.6hz,1h),6.89-6.85(m,2h),4.71(s,2h),3.81(s,3h),3.20(s,2h),1.04-0.99(m,2h),0.77-0.72(m,2h)。

626、中间体53和54

627、

628、6'-(1-氟乙烯基)-2'-(4-甲氧基苄基)-2',3'-二氢-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮：向6'-溴-2'-(4-甲氧基苄基)-2',3'-二氢-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮(3g，8.06mmol，中间体52)和(1-氟乙烯基)(甲基)二苯基硅烷(2.93g，12.1mmol)于1,3-二甲基咪唑烷-2-酮(30ml)中的溶液中添加cui(306mg，1.61mmol)、pd(dppf)cl2(590mg，0.81mmol)和csf(3.06g，20.1mmol)。将混合物搅拌16h。通过添加h2o(50ml)淬灭反应混合物并且用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(3×10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝338.0[m+h]+。

629、6'-(2-溴-1,2-二氟环丙基)-2'-(4-甲氧基苄基)-2',3'-二氢-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮：在0℃下向6'-(1-氟乙烯基)-2'-(4-甲氧基苄基)-2',3'-二氢-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮(800mg，2.37mmol)于h2o(2ml)和dcm(10ml)中的溶液中添加苄基三乙基氯化铵(54mg，0.24mmol)、二溴(氟)甲烷(2.27g，11.9mmol)和naoh水溶液(190mg，2.37mmol，50wt％)。将混合物在20℃下搅拌16h。通过添加饱和nh4cl水溶液(30ml)淬灭反应混合物并且用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(3×10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝447.9,450.0[m+h]+。

630、6-[(1r,2r)-1,2-二氟环丙基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-1-酮和6-[(1r,2s)-1,2-二氟环丙基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-1-酮：利用n2使6'-(2-溴-1,2-二氟环丙基)-2'-(4-甲氧基苄基)-2',3'-二氢-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮(1.8g，4.02mmol)和aibn(65.93mg，0.401mol)于甲苯(15ml)中的溶液脱气。向这一混合物中添加三丁基锡烷(4.32g，14.86mmol)于甲苯(2ml)中的溶液。将反应混合物在70℃下搅拌3h。通过添加饱和kf水溶液(20ml)淬灭混合物并且用etoac(3×30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(3×20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物，并且通过反相制备型hplc进一步纯化，提供：

631、6-[(1r,2s)-1,2-二氟环丙基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-1-酮(中间体53)：1h nmr(400mhz,cdcl3):δ＝8.22(d,j＝8.0hz,1h),7.33(br d,j＝8.0hz,1h),7.28-7.25(m,2h),6.91(s,1h),6.87(d,j＝8.6hz,2h),5.19-4.90(m,1h),4.73(s,2h),3.81(s,3h),3.23(s,2h),1.90-1.64(m,2h),1.12-0.98(m,2h),0.77-0.73(m,2h)。

632、6-[(1r,2r)-1,2-二氟环丙基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-1-酮(中间体54)：1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.18(d,j＝7.6hz,1h),7.25(d,j＝8.6hz,2h),6.94(d,j＝8.1hz,1h),6.87(d,j＝8.7hz,2h),6.82(d,j＝1.5hz,1h),4.72(s,2h),4.67-4.45(m,1h),3.81(s,3h),3.22(s,2h),1.99-1.79(m,1h),1.63-1.50(m,1h),1.08-1.01(m,2h),0.81-0.68(m,2h)。

633、中间体55

634、

635、n-叔丁氧基羰基-n-(5-环丁基嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁基酯：将n-(5-溴嘧啶-2-基)-n-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁基酯(500mg，1.34mmol)、环丁基三氟硼酸钾(325mg，2.00mmol)、na2co3(283mg，2.67mmol)、4,4'-二-叔丁基-2,2'-联吡啶(18mg，0.07mmol)、六氟磷酸双[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]铱(1+)；2-(2-吡啶基)吡啶(13.5mg，0.013mmol)和二氯(1,2-二甲氧基乙烷)镍(15mg，0.067mmol)于dma(10ml)中的溶液在34w蓝光下搅拌16h。将反应混合物倒入饱和nh4cl水溶液(30ml)中并且用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过硅胶柱色谱进行纯化。lcms:m/z＝350.2[m+h]+。

636、5-环丁基嘧啶-2-胺盐酸盐9(中间体55)：将n-叔丁氧基羰基-n-(5-环丁基嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(100mg，0.29mmol)于hcl(4m于etoac中，10ml)中的溶液搅拌16h。在减压下浓缩反应混合物，提供直接使用的残留物。lcms:m/z＝150.2[m+h]+。

637、中间体56

638、

639、5-(1-甲基吡唑-4-基)嘧啶-2-胺：向5-溴嘧啶-2-胺(500mg，2.87mmol)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(658mg，3.16mmol)于1,4-二噁烷(5ml)和h2o(1ml)中的溶液中添加pd(dppf)cl2(421mg，0.57mmol)和k2co3(993mg，7.18mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌3h。将反应混合物倒入h2o(10ml)中并且用dcm(4×10ml)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过制备型硅胶薄层色谱纯化残留物。lcms:m/z＝176.1[m+h]+。

640、中间体57

641、

642、5-(2,5-二氢呋喃-3-基)嘧啶-2-胺：向5-碘嘧啶-2-胺(500mg，2.26mmol)和2-(2,5-二氢呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(444mg，2.26mmol)于1,4-二噁烷(5ml)和h2o(0.5ml)中的溶液中添加k2co3(625mg，4.52mmol)和pd(dppf)cl2(82mg，0.11mmol)。将混合物在90℃下搅拌16h。过滤反应混合物，接着通过在20℃下添加h2o(10ml)淬灭。用dcm:meoh(10:1,6×5ml)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝164.0[m+h]+。

643、5-四氢呋喃-3-基嘧啶-2-胺(中间体57)：在h2下向5-(2,5-二氢呋喃-3-基)嘧啶-2-胺(230mg，1.41mmol)于meoh(4.5ml)、thf(4.5ml)和etoac(4.5ml)中的溶液中添加pd/c(200mg，10％纯度)。将混合物在20℃下搅拌5h。过滤反应混合物并且在减压下浓缩，提供直接使用的残留物。lcms:m/z＝166.0[m+h]+。

644、中间体58

645、

646、2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酰胺：向2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸(2g，6.45mmol，中间体3)、nh4cl(690mg，12.90mmol)、hobt(1.05g，7.74mmol)于dcm(20ml)中的溶液中添加edci(1.48g，7.74mmol)和dipea(1.67g，12.90mmol)。将混合物在20℃下搅拌16h。将所述混合物添加至h2o(30ml)中并且用dcm(3×20ml)萃取。将合并的有机物用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物与mtbe一起在25℃下湿磨30min，提供直接使用的残留物。lcms:m/z＝309.0,311.0[m+h]+。

647、中间体59

648、

649、4-氨基-3-氟-苯甲腈：向5-溴-3-氟吡啶-2-胺(300mg，1.57mmol)、k4[fe(cn)6](231mg，0.63mmol)和pd(pph3)4(91mg，0.08mmol)于t-buoh(3ml)和水(3ml)中的溶液中添加dbu(60mg，0.4mmol)。将反应混合物在85℃下搅拌12h，并且接着在120℃下搅拌3h。将反应混合物倒入h2o(5ml)中并且用etoac(3×5ml)萃取。将合并的有机层用盐水(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.19(s,1h),7.41(dd,j＝2.0,10.4hz,1h),5.19(br s,2h)。

650、中间体60

651、

652、4-溴-2-(1-氰基-2-甲氧基-2-氧代乙基)苯甲酸甲酯：向4-溴-2-氟苯甲酸甲酯(50g，214mmol)和cs2co3(140g，429mmol)于dmf(800ml)中的溶液中添加2-氰基乙酸甲酯(25.5g，257mmol)。将混合物在90℃下搅拌16h。在0℃下将反应混合物倒入h2o(1.5l)中，并且用etoac(3×500ml)萃取。将合并的有机层用饱和nahco3水溶液(3×200ml)洗涤。将合并的有机层用盐水(200ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。

653、6-溴-1-氧代-3,4-二氢-2h-异喹啉-4-甲酸甲酯(中间体60)：在0℃下向4-溴-2-(1-氰基-2-甲氧基-2-氧代乙基)苯甲酸甲酯(10g，32mmol)于meoh(420ml)和h2o(4.2ml)中的溶液中添加cocl2(4.16g，32mmol)和nabh4(4.85g，128mmol)。将混合物在0℃下搅拌3h。用hcl(3m)将反应混合物淬灭至ph＝3并且在减压下浓缩。用etoac(3×300ml)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(400ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝284.0,286.0[m+h]+。

654、中间体61

655、

656、在0℃下向6-溴-5-氟-螺[2,3-二氢异喹啉-4,1'-环丙烷]-1-酮(5.3g，19.6mmol)和1-(氯甲基)-4-甲氧基-苯(3.69g，23.6mmol)于thf(50ml)中的溶液中添加nah(1.57g，39.2mmol，60％纯度)。将混合物在50℃下搅拌20h。将反应混合物倒入h2o(50ml)中并且用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝390.0,392.0[m+h]+。

657、中间体62和63

658、

659、5'-氟-2'-(4-甲氧基苄基)-6'-乙烯基-2',3'-二氢-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮：向6'-溴-5'-氟-2'-(4-甲氧基苄基)-2',3'-二氢-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮(4.0g，10.2mmol，中间体61)和乙烯基三氟硼酸钾(1.37g，10.2mmol)于1,4-二噁烷(40ml)和h2o(10ml)中的溶液中添加pd(dppf)cl2(750mg，1.02mmol)和csf(3.11g，20.5mmol)。将混合物在100℃下搅拌12h。将反应混合物倒入h2o(80ml)中并且用etoac(3×40ml)萃取。使合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝338.2[m+h]+。

660、6'-(2-溴-2-氟环丙基)-5'-氟-2'-(4-甲氧基苄基)-2',3'-二氢-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮：在0℃下向5'-氟-2'-(4-甲氧基苄基)-6'-乙烯基-2',3'-二氢-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮(2.7g，8.0mmol)于dcm(15ml)中的溶液中添加naoh水溶液(28.8g，360mmol，50％(w/w))、二溴(氟)甲烷(7.68g，40.0mmol)和苄基三乙基氯化铵(183mg，0.80mmol)。将混合物在0℃下搅拌0.5h，接着在20℃下搅拌12h。将反应混合物倒入冰冷h2o(40ml)中并且用etoac(2×20ml)萃取。使合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝448.0,450.1[m+h]+。

661、5'-氟-6'-(2-氟环丙基)-2'-(4-甲氧基苄基)-2',3'-二氢-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮：在20℃下向6'-(2-溴-2-氟环丙基)-5'-氟-2'-(4-甲氧基苄基)-2',3'-二氢-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮(2.4g，5.35mmol)于三丁基锡烷(26.4g，90.7mmol)中的溶液中添加aibn(88mg，0.54mmol)。将混合物在80℃下搅拌3h。将反应混合物倒入饱和kf水溶液(40ml)中，在20℃下搅拌1h，并且用etoac(4×30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝370.1[m+h]+。

662、5'-氟-6'-(2-氟环丙基)-2',3'-二氢-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮：在20℃下将5'-氟-6'-(2-氟环丙基)-2'-(4-甲氧基苄基)-2',3'-二氢-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮(1.4g，3.79mmol)添加至tfa(15ml)中，并且将混合物在60℃下搅拌5h。将反应混合物倒入h2o(10ml)中并且利用饱和nahco3水溶液将水层调整至ph＝8。用etoac(3×20ml)萃取混合物。使合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝250.1[m+h]+。

663、2-(5'-氟-6'-(2-氟环丙基)-1'-氧代-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯：在0℃下向5'-氟-6'-(2-氟环丙基)-2',3'-二氢-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮(200mg，0.80mmol)于dmf(3.0ml)中的溶液中添加nah(48mg，1.20mmol，60％纯度)。将混合物搅拌15min并且添加2-溴乙酸甲酯(245mg，1.60mmol)。将混合物在25℃下搅拌2h。通过添加饱和nh4cl水溶液(10ml)淬灭反应混合物并且用etoac(3×10ml)萃取。使合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝322.2[m+h]+。

664、2-(5'-氟-6'-((1r,2r)-2-氟环丙基)-1'-氧代-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺和2-(5'-氟-6'-((1s,2r)-2-氟环丙基)-1'-氧代-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺：在25℃下向2-(5'-氟-6'-(2-氟环丙基)-1'-氧代-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯(100mg，0.31mmol)和5-氟嘧啶-2-胺(70mg，0.62mmol)于dce(3.0ml)中的溶液中添加alme3(1m于正庚烷中，0.62mmol)。将混合物在90℃下搅拌3h。用h2o(30ml)稀释所述混合物并且用dcm(3×10ml)萃取。使合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相制备型hplc纯化残留物，提供：

665、2-(5'-氟-6'-((1r,2r)-2-氟环丙基)-1'-氧代-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(中间体62)

666、lcms:m/z＝403.0[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ9.06(br s,1h),8.48(s,2h),7.94(d,j＝8.0hz,1h),7.15(t,j＝7.2hz,1h),5.00-4.73(m,1h),4.60-4.47(m,2h),3.54-3.36(m,2h),2.26-2.06(m,1h),1.64-1.58(m,2h),1.41-1.23(m,2h),1.06-0.91(m,2h)。

667、2-(5'-氟-6'-((1s,2r)-2-氟环丙基)-1'-氧代-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(中间体63)。lcms:m/z＝403.0[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ9.06-8.89(m,1h),8.48(s,2h),7.90(d,j＝8.0hz,1h),6.80-6.68(m,1h),4.79-4.59(m,1h),4.55(br s,2h),3.44(s,2h),2.63-2.44(m,1h),1.67-1.55(m,3h),1.22-1.12(m,1h),1.00(s,2h)。

668、中间体64

669、

670、2-氯-5-乙烯基嘧啶：在15℃下向2-氯-5-碘-嘧啶(2.0g，8.32mmol)和三氟乙烯基硼酸钾(1.11g，8.32mmol)于1,4-二噁烷(40ml)中的溶液中添加csf(2.53g，16.64mmol)和pd(dppf)cl2(609mg，0.83mmol)。将混合物加热至80℃并且搅拌5h。用h2o(60ml)稀释所述混合物并且用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝141.1,143.0[m+h]+。

671、2-氯-5-(2,2-二氟环丙基)嘧啶：在80℃下向2-氯-5-乙烯基-嘧啶(300mg，2.13mmol)和nai(96mg，0.64mmol)于thf(3.0ml)中的溶液中添加tmscf3(1.52g，10.7mmol)。将混合物在80℃下搅拌1h。用h2o(10ml)稀释所述混合物并且用etoac(3×3ml)萃取。将合并的有机层用盐水(3ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝191.0,193.0[m+h]+。

672、5-(2,2-二氟环丙基)嘧啶-2-胺：在20℃下向2-氯-5-(2,2-二氟环丙基)嘧啶(30mg，0.16mmol)于1,4-二噁烷(0.5ml)中的溶液中添加nh4oh(0.5ml)。将混合物加热至65℃并且搅拌2h。在减压下浓缩所述混合物，提供直接使用的残留物。lcms:m/z＝172.1[m+h]+。

673、中间体65

674、

675、2-溴-5-(甲氧基甲氧基)嘧啶：在0℃下向2-溴嘧啶-5-醇(5.0g，28.6mmol)于thf(50ml)中的溶液中添加et3n(3.47g，34.3mmol)和momcl(2.5g，31.4mmol)。通过添加hcl水溶液(1m,50ml)淬灭反应混合物并且用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机层用naoh水溶液(1m,15ml)和盐水(3×20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，提供残留物。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝219.0,221.0[m+h]+。

676、中间体66

677、

678、4-溴-2-(1-氰基-2,2-二氟环丙基)-3-氟苯甲酸甲酯：向4-溴-2-(1-氰基乙烯基)-3-氟苯甲酸甲酯(450mg，1.58mmol，中间体36)于1,4-二噁烷(2.0ml)中的溶液中添加2-氯-2,2-二氟乙酸钠(725mg，4.75mmol)。将混合物在微波照射下在150℃下搅拌20min。将反应混合物倒入h2o(20ml)中并且用etoac(4×15ml)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过反相制备型hplc进行纯化。lcms:m/z＝333.9,335.9[m+h]+。

679、6'-溴-2,2,5'-三氟-2',3'-二氢-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮：在-10℃下向4-溴-2-(1-氰基-2,2-二氟环丙基)-3-氟苯甲酸甲酯(600mg，1.80mmol)和cocl2(233mg，1.80mmol)于meoh(12ml)和h2o(1.2ml)中的混合物中添加nabh4(204mg，5.39mmol)。将混合物在0℃下搅拌1h，并且接着在-10℃下再搅拌4h。用饱和nh4cl水溶液(20ml)稀释反应混合物并且用etoac(4×15ml)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过硅胶柱色谱进行纯化。lcms:m/z＝306.0,308.0[m+h]+。

680、2-(6'-溴-2,2,5'-三氟-1'-氧代-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯：向2-溴乙酸甲酯(82mg，0.54mmol)于dmf(1.5ml)中的溶液中添加6'-溴-2,2,5'-三氟-2',3'-二氢-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮(110mg，0.36mmol)、cs2co3(234mg，0.72mmol)和nai(27mg，0.18mmol)。将混合物在20℃下搅拌2h。使反应混合物冷却至0℃，用h2o(10ml)稀释，并且用etoac(4×5ml)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过硅胶柱色谱进行纯化。lcms:m/z＝378.0,380.0[m+h]+。

681、中间体67

682、

683、2-(6'-溴-2,2,5'-三氟-1'-氧代-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸：向2-(6'-溴-2,2,5'-三氟-1'-氧代-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯(115mg，0.30mmol，中间体66)于thf(3.0ml)和h2o(0.6ml)中的溶液中添加lioh·h2o(26mg，0.61mmol)。将混合物在20℃下搅拌1h。将反应混合物倒入h2o(10ml)中并且用mtbe(3×5ml)洗涤。在0℃下利用hcl水溶液(3m)将水层调整至ph＝3并且用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，提供直接使用的残留物。lcms:m/z＝361.9,363.9[m-h]-。

684、实施例1

685、2-(6-溴-4-乙基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)-n-(5-氟嘧啶-4-基)乙酰胺(1)

686、

687、4-溴-2-(1-氰基丙基)苯甲酸甲酯：在-78℃下向4-溴-2-(氰基甲基)苯甲酸甲酯(500mg，1.97mmol)于thf(8ml)中的溶液中逐滴添加nahmds(2.16mmol，1m于thf中)。将反应混合物在-78℃下搅拌0.5h，之后添加碘乙烷(307mg，1.97mmol)于thf(2ml)中的溶液。将反应混合物在-78℃下再搅拌1h，并且接着在25℃下搅拌2h。将反应混合物倒入1m hcl水溶液(20ml)中并且用etoac(3×8ml)萃取。将合并的有机层用盐水(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝282.0,283.9[m+h]+。

688、6-溴-4-乙基-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮：在0℃下向4-溴-2-(1-氰基丙基)苯甲酸甲酯(200mg，0.71mmol)和二氯钴(184mg，1.42mmol)于meoh(4ml)中的混合物中添加nabh4(134mg，3.54mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌6h。将反应混合物倒入水(10ml)中并且用etoac(3×5ml)萃取。将合并的有机层用盐水(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝253.9,255.9[m+h]+。

689、2-(6-溴-4-乙基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)乙酸：在0℃下向6-溴-4-乙基-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮(120mg，0.47mmol)于thf(3ml)中的溶液中添加nah(20mg，0.52mmol，60％纯度)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5h，之后添加2-溴乙酸甲酯(79mg，0.52mmol)。将反应混合物在25℃下再搅拌2h。将反应混合物倒入水(10ml)中。使用3n hcl水溶液将ph调整至ph＝3，并且接着用etoac(3×10ml)萃取混合物。使合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，提供直接使用的残留物。lcms:m/z＝311.9,313.9[m+h]+。

690、2-(6-溴-4-乙基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)乙酸甲酯：在0℃下向2-(6-溴-4-乙基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)乙酸(130mg，0.42mmol)于meoh(1ml)中的溶液中添加socl2(99mg，0.83mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌1h。在减压下浓缩反应混合物。将残留物再悬浮于mtbe(5ml)中并且利用饱和nahco3水溶液调整至ph＝7。分离各层，并且用mtbe(2×5ml)萃取水相。将合并的有机层用盐水(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，提供直接使用的残留物。

691、2-(6-溴-4-乙基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)-n-(5-氟嘧啶-4-基)乙酰胺：在25℃下向2-(6-溴-4-乙基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)乙酸甲酯(70mg，0.21mmol)于甲苯(1ml)和thf(1ml)中的溶液中添加5-氟嘧啶-4-胺(48mg，0.43mmol)和alme3(0.64mmol，2m于甲苯中)。将反应混合物在90℃下搅拌4h。将反应混合物倒入水(5ml)中并且过滤。用etoac(4×5ml)萃取滤液。使合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相hplc纯化粗制残留物。lcms:m/z＝407.0,409.0[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.82-8.69(m,1h),8.49(d,j＝2.4hz,1h),7.97(d,j＝8.4hz,1h),7.52(dd,j＝1.6,8.4hz,1h),7.39(d,j＝1.6hz,1h),4.74-4.48(m,2h),3.99(dd,j＝4.4,12.4hz,1h),3.54(dd,j＝3.6,12.4hz,1h),2.82(m,1h),1.81-1.71(m,2h),1.00(t,j＝7.6hz,3h)。

692、实施例2

693、2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(2)

694、

695、在20℃下向5-氟嘧啶-2-胺(49mg，0.43mmol)和2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯(70mg，0.22mmol)于甲苯(2ml)和thf(2ml)中的混合物中逐滴添加alme3(0.30ml，2m于甲苯中)。将反应混合物在90℃下搅拌3h。将反应混合物倒入冰冷h2o(10ml)中并且用etoac(4×5ml)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相hplc纯化粗制残留物。lcms:m/z＝405.0,407.0[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ9.06(br s,1h),8.49(s,2h),8.02(d,j＝8.4hz,1h),7.46(dd,j＝1.6,8.4hz,1h),7.01(d,j＝1.6hz,1h),4.64-4.49(m,2h),3.54(s,2h),1.17-1.11(m,2h),1.10-1.05(m,2h)。

696、以下如表1中所示的化合物是或可经由与上文所述的那些程序类似的程序制得。

697、

698、

699、

700、

701、实施例13

702、2-(6-溴-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-[3-(三氟甲基)-1-双环[1.1.1]戊基]乙酰胺(13)

703、

704、向2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸(35mg，0.11mmol)于dmf(1.4ml)中的溶液中添加3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊-1-胺盐酸盐(29mg，0.16mmol)、dipea(43mg，0.34mmol)和t3p(93mg，0.15mmol，50％于dmf中)。将反应混合物在25℃下搅拌1h。通过反相hplc直接纯化反应混合物。lcms:m/z＝443.3,445.4[m+h]+。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.83(s,1h),7.80(d,j＝8.3hz,1h),7.52(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.24(d,j＝1.9hz,1h),4.08(s,2h),3.44(s,2h),2.25-2.20(m,6h),1.15-1.12(m,2h),1.04-1.01(m,2h)。

705、以下如表1中所示的化合物是或可经由与上文所述的那些程序类似的程序制得。

706、

707、

708、

709、

710、

711、

712、

713、实施例26

714、(r)-2-(6-溴-4,4-二甲基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)-n-(1-环丁基哌啶-3-基)乙酰胺(26)

715、

716、n-[(3r)-1-环丁基-3-哌啶基]氨基甲酸叔丁基酯：向n-[(3r)-3-哌啶基]氨基甲酸叔丁基酯(10.0g，49.9mmol)和环丁酮(7.0g，99.9mmol)于甲醇(100ml)中的溶液中添加氰基硼氢化钠(5.33g，84.9mmol)和乙酸(5.71ml，99.9mmol)。将反应混合物在23℃下搅拌18h。在减压下浓缩反应混合物。将残留物溶解于etoac(100ml)中，并且用水(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤有机物。使有机层经无水mgso4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝255.2[m+h]+。

717、(3r)-1-环丁基哌啶-3-胺盐酸盐：将n-[(3r)-1-环丁基-3-哌啶基]氨基甲酸叔丁基酯(6.5g，25.6mmol)溶解于hcl(63.9ml，4n于1,4-二噁烷中)中。将反应混合物在23℃下搅拌3h。在减压下浓缩反应混合物，提供直接使用的残留物。lcms:m/z＝155.1[m+h]+。

718、2-氯-n-[(3r)-1-环丁基-3-哌啶基]乙酰胺：在-78℃下向(3r)-1-环丁基哌啶-3-胺盐酸盐(5.7g，29.9mmol)和n-甲基吗啉(13.2ml，119.6mmol)于dmf(10ml)和dcm(50ml)中的溶液中添加2-氯乙酰氯(2.38ml，29.9mmol)于dcm(10ml)中的溶液。将反应混合物在23℃下搅拌3h。在减压下浓缩反应混合物。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝231.2[m+h]+。

719、(r)-2-(6-溴-4,4-二甲基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)-n-(1-环丁基哌啶-3-基)乙酰胺：向2-氯-n-[(3r)-1-环丁基-3-哌啶基]乙酰胺(75mg，0.33mmol)和6-溴-4,4-二甲基-2,3-二氢异喹啉-1-酮(64mg，0.25mmol)于mecn(1.0ml)中的溶液中添加cs2co3(205mg，0.63mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌3h。使反应混合物冷却至23℃，倒入冰冷水中，并且用etoac(4×10ml)萃取。使合并的有机层经无水mgso4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相hplc纯化残留物。lcms:m/z＝448.5,450.5[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.39(s,1h),7.93-7.90(m,1h),7.44-7.41(m,2h),4.39-4.37(m,1h),4.31-4.21(m,2h),3.42(q,j＝10.4hz,2h),3.26-3.15(m,3h),2.71-2.66(m,1h),2.55-2.45(m,2h),2.42-2.32(m,1h),2.25-2.12(m,3h),1.93-1.86(m,2h),1.81-1.63(m,3h),1.33(d,j＝2.5hz,6h)。

720、实施例27

721、2-[1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-嘧啶-2-基

722、-乙酰胺(27)

723、

724、向嘧啶-2-胺(91mg，0.96mmol)和2-[1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯(100mg，0.32mmol)于thf(3.0ml)和甲苯(1.0ml)中的溶液中添加alme3(0.48ml，2m于甲苯中)。将反应混合物在90℃下搅拌4h。用水(2ml)稀释反应混合物并且用etoac(2×5ml)萃取。使合并的有机物经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相hplc纯化残留物。lcms:m/z＝377.0[m+h]+。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ10.83(s,1h),8.67(d,j＝5.2hz,2h),8.09(d,j＝8.0hz,1h),7.68(d,j＝8.0hz,1h),7.37(s,1h),7.19(t,j＝5.2hz,1h),4.60(s,2h),3.54(s,2h),1.26-1.20(m,2h),1.13-1.07(m,2h)。

725、实施例28

726、2-[1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氟嘧啶

727、-2-基-乙酰胺(28)

728、

729、向2-[1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯(50mg，0.16mmol)和5-氟嘧啶-2-胺(20mg，0.18mmol)于甲苯(1.0ml)中的混合物中添加双(三甲基铝)-1,4-二氮杂双环[2.2.2]-辛烷(41mg，0.16mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌8h。使反应混合物冷却至环境温度，用水(2ml)和etoac(2ml)稀释并过滤。用etoac(3×2ml)萃取滤液。将合并的有机物用盐水(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相hplc纯化残留物。lcms:m/z＝395.1[m+h]+。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.99(s,1h),8.77(s,2h),8.10(d,j＝8.0hz,1h),7.69(d,j＝8.0hz,1h),7.38(s,1h),4.54(s,2h),3.54(s,2h),1.25-1.22(m,2h),1.12-1.09(m,2h)。

730、以下如表1中所示的化合物是或可经由与上文所述的那些程序类似的程序制得。

731、

732、实施例32

733、2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丁烷]-2-基)-n-嘧啶-2-基-乙酰胺

734、(32)

735、

736、向2-(6-溴-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丁烷]-2-基)乙酸甲酯和嘧啶-2-胺(23mg，0.23mmol)于甲苯(0.8ml)和thf(0.8ml)中的溶液中添加alme3(0.24ml，2m于甲苯中)。将反应混合物在50℃下搅拌12h，之后添加另一份alme3(0.24ml，2m于甲苯中)。将反应混合物在90℃下再搅拌4h。使反应混合物冷却至环境温度，用水(20ml)稀释，并且用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相hplc纯化残留物。lcms:m/z＝401.1,403.1[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.84(br s,1h),8.62(d,j＝4.8hz,2h),7.99(d,j＝8.4hz,1h),7.66(d,j＝1.6hz,1h)7.51-7.49(m,1h),7.03(t,j＝4.8hz,1h),4.74(s,2h),3.78(s,2h),2.36-2.31(m,2h),2.24-2.20(m,2h),2.09-2.07(m,2h)。

737、以下如表1中所示的化合物是或可经由与上文所述的那些程序类似的程序制得。

738、

739、

740、

741、实施例39和40

742、2-(6-溴-5-氟-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-(嘧啶-2-基)乙酰胺(39)和2-(5-氟-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-(嘧啶-2-基)乙酰胺(40)：

743、

744、向2-(6-溴-5-氟-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯和2-(5-氟-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯(230mg，0.67mmol，1:3比率)和嘧啶-2-胺(192mg，2.02mmol)于甲苯(3.0ml)和thf(2.0ml)中的混合物中添加alme3(1.01ml，2m于甲苯中)。将反应混合物在100℃下搅拌5h。使反应混合物冷却至环境温度，用冰冷水(5ml)稀释并且用etoac(3×5ml)萃取。将合并的有机物用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。

745、通过反相hplc纯化残留物，提供：

746、2-(6-溴-5-氟-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-(嘧啶-2-基)乙酰胺(39)。lcms:m/z＝404.9,406.9[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ9.26-9.11(m,1h),8.63(d,j＝4.8hz,2h),7.87(d,j＝8.4hz,1h),7.51-7.45(m,1h),7.03(t,j＝4.8hz,1h),4.81-4.66(m,2h),3.51-3.41(m,2h),1.65-1.61(m,2h),1.08-1.00(m,2h)。

747、2-(5-氟-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-(嘧啶-2-基)乙酰胺(40)。lcms:m/z＝327.0[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ9.32-9.22(m,1h),8.63(d,j＝4.8hz,2h),8.03-7.97(m,1h),7.26-7.22(m,1h),7.14-7.06(m,1h),7.03(t,j＝4.8hz,1h),4.72(br s,2h),3.46(s,2h),1.65-1.59(m,2h),1.04-0.98(m,2h)。

748、实施例41和42

749、2-(6-溴-5-氟-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(41)和2-(5-氟-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-

750、基)-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(42)

751、

752、向2-(6-溴-5-氟-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯和2-(5-氟-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯(400mg，1.17mmol，1:3比率)于甲苯(3.0ml)和thf(2.0ml)中的混合物中添加5-氟嘧啶-2-胺(397mg，3.51mmol)和alme3(1.75ml，2m于甲苯中)。将反应混合物在100℃下搅拌3h。使反应混合物冷却至环境温度，倒入冰冷水中，并且用etoac(3×8ml)萃取。将合并的有机物用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相hplc纯化残留物，提供：

753、2-(6-溴-5-氟-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(41)：lcms:m/z＝423.1,425.1[m+h]+。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ10.98(br s,1h),8.76(s,2h),7.72-7.64(m,2h),4.50(s,2h),3.45(s,2h),1.51-1.44(m,2h),1.11-1.05(m,2h)。

754、2-(5-氟-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(42)：lcms:m/z＝345.1[m+h]+。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ10.90-11.05(br s,1h),8.76(s,2h),7.76-7.81(m,1h),7.27-7.38(m,2h),4.41-4.60(s,2h),3.44(s,2h),1.40-1.46(m,2h),1.05(m,2h)。

755、实施例43

756、2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-(1h-吲唑-6-基)乙酰胺(43)

757、

758、向1h-吲唑-6-胺(70.84mg，0.53mmol)和2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸(150mg，0.48mmol)于dmf(5.0ml)中的溶液中添加hatu(276mg，0.73mmol)和dipea(94mg，0.73mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌4h。用水(30ml)稀释反应混合物并且用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相hplc纯化残留物。lcms:m/z＝425.0,427.0[m+h]+。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.89(br s,1h),10.27(br s,1h),8.11(s,1h),7.96(s,1h),7.82(d,j＝8.4hz,1h),7.66(d,j＝8.8hz,1h),7.55-7.51(m,1h),7.27(d,j＝2.0hz,1h),7.11-7.07(m,1h),4.36(s,2h),3.54(s,2h),1.20-1.14(m,2h),1.10-1.03(m,2h)。

759、以下如表1中所示的化合物是或可经由与上文所述的那些程序类似的程序制得。

760、

761、

762、实施例48

763、2-(6-溴-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-(5-吡唑-1-基嘧啶-2-基)乙酰胺(48)

764、

765、5-(1h-吡唑-1-基)嘧啶-2-胺：向5-溴嘧啶-2-胺(0.30g，1.72mmol)和1h-吡唑(98mg，1.44mmol)于dmf(3.0ml)中的溶液中添加(1s,2s)-n1,n2-二甲基环己烷-1,2-二胺(41mg，0.28mmol)、k2co3(298mg，2.16mmol)和cui(27mg，0.14mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌2h。使反应混合物冷却至0℃，用水(10ml)稀释，并且用etoac(4×10ml)萃取。将合并的有机物用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过制备型tlc纯化残留物。lcms:m/z＝162.0[m+h]+。

766、2-(6-溴-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-(5-吡唑-1-基嘧啶-2-基)乙酰胺：向5-(1h-吡唑-1-基)嘧啶-2-胺(30mg，0.19mmol)和2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸酯(60mg，0.19mmol)于甲苯(1.5ml)中的溶液中添加双(三甲基铝)-1,4-二氮杂双环[2.2.2]-辛烷(48mg，0.19mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌2h。使反应混合物冷却至0℃，用水(10ml)稀释，并且用etoac(4×10ml)萃取。将合并的有机物用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相hplc纯化粗制残留物。lcms:m/z＝453.0,455.0[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.12(s,1h),8.71(s,2h),8.03(d,j＝8.0hz,1h),7.80(s,1h),7.49-7.46(m,1h),7.31(s,1h),7.24(s,1h),7.02(s,1h),4.62(s,2h),3.56(s,2h),1.15-1.11(m,2h),1.10-1.07(m,2h)。

767、实施例49

768、2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-[3-(1-羟基-1-甲基

769、-乙基)-1-双环[1.1.1]戊基]乙酰胺(49)

770、

771、(3-(2-羟基丙-2-基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁基酯：在0℃下向3-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(2.0g，8.29mmol)于thf(20ml)中的溶液中添加memgbr(11.1ml，3m于二乙醚中)。将反应混合物在20℃下搅拌2h。用饱和nh4cl水溶液(20ml)稀释反应混合物并且用etoac(3×8ml)萃取。将合并的有机物用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，提供直接使用的残留物。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ7.35(br s,1h),4.08(s,1h),1.69(s,6h),1.36(s,9h),1.02(s,6h)。

772、2-(3-氨基双环[1.1.1]戊-1-基)丙-2-醇盐酸盐：将(3-(2-羟基丙-2-基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁基酯(1.0g，4.14mmol)于hcl(10ml，4n于meoh中)中的溶液在20℃下搅拌2h。在减压下浓缩反应混合物，提供直接使用的残留物。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.89(br s,3h),1.86-1.72(m,6h),1.07-1.00(m,6h)。

773、2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-双环[1.1.1]戊基]乙酰胺：向2-(3-氨基双环[1.1.1]戊-1-基)丙-2-醇盐酸盐(55mg，0.31mmol)于dmf(1.0ml)中的溶液中添加2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸(80mg，0.26mmol)、dipea(134mg，1.03mmol)和hatu(196mg，0.52mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌2h。用水(5ml)稀释反应混合物并且用etoac(3×2ml)萃取。将合并的有机层用盐水(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相hplc纯化残留物。lcms:m/z＝433.1,435.1[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.97(d,j＝8.4hz,1h),7.47(d,8.4hz,1h),7.00(s,1h),6.64(s,1h),4.13(s,2h),3.46(s,2h),1.98(s,6h),1.19(s,6h),1.15-1.09(m,2h),1.05-1.00(m,2h)。

774、实施例50

775、2-(6-溴-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-[3-(2-羟基丙-2-基)环丁基]乙酰胺(50)

776、

777、(3-(2-羟基丙-2-基)环丁基)氨基甲酸叔丁基酯：在-78℃下向3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁烷甲酸甲酯(500mg，2.18mmol)于thf(10ml)中的溶液中添加memgbr(2.91ml，3m于et2o中)。将反应混合物在25℃下搅拌1h。用水(20ml)稀释反应混合物并且用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机物用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，提供直接使用的残留物。lcms:m/z＝230.2[m+h]+。

778、2-(3-氨基环丁基)丙-2-醇盐酸盐：将(3-(2-羟基丙-2-基)环丁基)氨基甲酸叔丁基酯(400mg，1.74mmol)于hcl(4.0ml，4n于meoh中)中的溶液在25℃下搅拌1h。在减压下浓缩反应混合物，提供直接使用的残留物。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ5.41(br s,3h),2.45-2.25(m,3h),2.22-2.10(m,1h),1.97(d,j＝8.8hz,1h),1.55-1.41(m,1h),1.25-1.03(m,6h)。

779、2-(6-溴-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-[3-(2-羟基丙-2-基)环丁基]乙酰胺：向2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸(50mg，0.16mmol)、hatu(96mg，0.25mmol)和dipea(109mg，0.84mmol)于dmf(2.0ml)中的溶液中添加2-(3-氨基环丁基)丙-2-醇盐酸盐(28mg，0.17mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌2h。用水(5ml)稀释反应混合物并且用etoac(3×5ml)萃取。将合并的有机层用盐水(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相hplc纯化残留物。lcms:m/z＝421.1,423.0[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.97(dd,j＝8.4,4.0hz,1h),7.48-7.45(m,1h),7.02-7.00(m,1h),6.84-6.66(m,1h),4.37-4.23(m,1h),4.18(d,j＝5.6hz,2h),3.48(d,j＝8.4hz,2h),2.41-2.30(m,4h),2.04-1.94(m,1h),1.88-1.79(m,1h),1.16(s,3h),1.15-1.12(m,2h),1.11(s,3h),1.09-1.02(m,2h)。

780、实施例51

781、2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-(2-氧杂双环[2.2.2]

782、辛-4-基)乙酰胺(51)

783、

784、向2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸(15mg，0.048mmol)于dmf(1.4ml)中的溶液中添加2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-胺(8.6mg，0.068mmol)、dipea(18.8mg，0.15mmol)和t3p(40mg，0.068mmol，50％于dmf中)。将反应混合物在25℃下搅拌1h。通过反相hplc直接纯化反应混合物。lcms:m/z＝419.4,421.4[m+h]+。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ7.80(d,j＝8.3hz,1h),7.62(s,1h),7.51(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.23(d,j＝1.9hz,1h),4.05(s,2h),3.81(s,2h),3.65-3.64(m,1h),3.40(s,2h),2.02-1.87(m,4h),1.83-1.76(m,2h),1.67-1.60(m,2h),1.15-1.12(m,2h),1.04-1.01(m,2h)。

785、以下如表1中所示的化合物是或可经由与上文所述的那些程序类似的程序制得。

786、

787、

788、

789、

790、

791、

792、

793、实施例70

794、2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-[(3r)-1-环丁基-3-

795、哌啶基]乙酰胺(70)

796、

797、(3r)-3-[[2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酰基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯：向2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸(73mg，0.024mmol)、(3r)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(66mg，0.033mmol)、dipea(92mg，0.706mmol)于dmf(1.4ml)中的溶液中添加t3p(195mg，0.306mmol，50％于dmf中)。将反应混合物在25℃下搅拌1h。用饱和nahco3水溶液(10ml)稀释反应混合物并且用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机物用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相hplc纯化残留物。lcms:m/z＝492.4,494.4[m+h]+。

798、2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-[(3r)-3-哌啶基]乙酰胺盐酸盐：将(3r)-3-[[2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酰基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(101mg，0.20mmol)于hcl(5ml，4n于二噁烷中)中的溶液在23℃下搅拌3h。在减压下浓缩反应混合物，提供直接使用的残留物。lcms:m/z＝392.3,394.3[m+h]+。

799、2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-[(3r)-1-环丁基-3-哌啶基]乙酰胺：向2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-[(3r)-3-哌啶基]乙酰胺盐酸盐(30mg，0.07mmol)、环丁酮(9.8mg，0.14mmol)和乙酸(8.4mg，0.14mmol)于甲醇(1.0ml)中的溶液中添加氰基硼氢化钠(7.5mg，0.12mmol)。将反应混合物在23℃下搅拌18h。用饱和nahco3水溶液(10ml)稀释反应混合物并且用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机物用盐水(15ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相hplc纯化残留物。lcms:m/z＝446.3 448.3[m+h]+。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.16(s,1h),7.81(d,j＝8.3hz,1h),7.54-7.50(m,1h),7.24(d,j＝1.9hz,1h),4.09(s,2h),3.71-3.65(m,1h),3.44(s,2h),2.69-2.59(m,2h),1.95-1.90(m,2h),1.80-1.55(m,8h),1.44-1.40(m,2h),1.26-1.18(m,1h),1.15-1.13(m,2h),1.05-1.03(m,2h)。

800、实施例71

801、(3r)-3-[[2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酰基]氨基]

802、哌啶-1-甲酸甲酯(71)

803、

804、向2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-[(3r)-3-哌啶基]乙酰胺盐酸盐(20mg，0.05mmol)于thf(1.0ml)中的溶液中添加氯甲酸甲酯(8.8mg，0.09mmol)和dipea(0.02ml，0.14mmol)。将反应混合物在23℃下搅拌3h。在减压下浓缩反应混合物。通过反相hplc纯化残留物。lcms:m/z＝450.4,452.4[m+h]+。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.01-7.99(m,1h),7.81(d,j＝8.3hz,1h),7.54-7.50(m,1h),7.25(d,j＝1.9hz,1h),4.12-4.09(m,2h),3.81-3.75(m,1h),3.68-3.63(m,2h),3.59-3.55(m,3h),3.44(s,2h),2.98-2.91(m,1h),2.84-2.68(m,1h),1.82-1.65(m,2h),1.43-1.36(m,2h),1.16-1.13(m,2h),1.05-1.03(m,2h)。

805、实施例72

806、2-(6-溴-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-(5-氰基吡啶-2-基)乙酰胺(72)

807、

808、向2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸(27mg，0.09mmol)于mecn(1.0ml)中的溶液中添加2-氨基-5-氰基吡啶(14mg，0.11mmol)、1-甲基咪唑(28mg，0.34mmol)和氯-n,n,n’,n’-四甲基甲脒六氟磷酸盐(31mg，0.11mmol)。将反应混合物在23℃下搅拌20h。通过反相hplc直接纯化反应混合物。lcms:m/z＝411.2,413.2[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ9.17-9.15(m,1h),8.56(s,1h),8.32-8.30(m,1h),8.02(d,j＝8.3hz,1h),7.95-7.92(m,1h),7.49-7.46(m,1h),7.01(s,1h),4.36(s,2h),3.52(s,2h),1.18-1.13(m,2h),1.07-1.03(m,2h)。

809、以下如表1中所示的化合物是或可经由与上文所述的那些程序类似的程序制得。

810、

811、

812、实施例76

813、2-[3-甲基-1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-嘧啶-2-基乙酰胺(76)

814、

815、2-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-2-氰基乙酸甲酯：向1-溴-2-氟-4-(三氟甲基)苯(25g，102.9mmol)于nmp(250ml)中的溶液中添加2-氰基乙酸甲酯(10.2g，102.9mmol)和cs2co3(83.8g，257.2mmol)。将混合物在120℃下搅拌3h。用水(250ml)稀释反应混合物并且用etoac(3×250ml)萃取。将合并的有机层用盐水(250ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.84-7.77(m,2h),7.56(dd,j＝1.6,8.4hz,1h),5.28(s,1h),3.88(s,3h)。

816、2-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)乙腈：向2-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-2-氰基乙酸甲酯(17.8g，55.0mmol)于dmso(200ml)和水(50ml)中的溶液中添加nacl(3.22g，55.0mmol)。将混合物在120℃下搅拌16h。用水(500ml)稀释反应混合物并且用etoac(3×300ml)萃取。将合并的有机层用盐水(300ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.80-7.75(m,2h),7.50(dd,j＝1.6,8.0hz,1h),3.91(s,2h)。

817、1-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)环丙腈：在0℃下向nah(3.60g，90.1mmol，60％纯度)于dmso(100ml)中的溶液中添加2-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)乙腈(10.3g，39.2mmol)和1-溴-2-氯-乙烷(6.74g，47.0mmol)。将混合物在20℃下搅拌2h。用水(300ml)稀释反应混合物并且用etoac(3×150ml)萃取。将合并的有机层用盐水(150ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.78(d,j＝8.0hz,1h),7.60(s,1h),7.49(dd,j＝1.6,8.0hz,1h),1.90-1.79(m,2h),1.46-1.35(m,2h)。

818、1-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)环丙烷甲醛：在0℃下向1-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)环丙腈(9.0g，31.0mmol)于thf(100ml)中的溶液中添加dibal(1m于甲苯中，62.1ml)。将混合物在20℃下搅拌12h。用水(200ml)稀释反应混合物并且用etoac(3×150ml)萃取。将合并的有机层用盐水(150ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ9.09(s,1h),7.79-7.74(m,1h),7.51(s,1h),7.49-7.44(m,1h),1.86-1.72(m,2h),1.54-1.41(m,2h)。

819、1-(1-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)环丙基)乙醇：在0℃下向1-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)环丙烷甲醛(6.0g，20.5mmol)于thf(60ml)中的溶液中添加memgbr(3m于et2o中，6.82ml)。将反应混合物在20℃下搅拌1h。用水(100ml)稀释所述混合物并且用etoac(3×50ml)萃取。将合并的有机物用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱纯化残留物。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.68(d,j＝8.0hz,1h),7.59(d,j＝1.6hz,1h),7.36(dd,j＝1.6,8.0hz,1h),3.85(m,1h),1.14(d,j＝6.4hz,3h),1.12-1.03(m,2h),0.96-0.81(m,2h)。

820、1-(1-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)环丙基)乙酮：在0℃下向1-(1-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)环丙基)乙醇(2.5g，8.1mmol)于dcm(30ml)中的溶液中添加dmp(6.9g，16.2mmol)。将混合物在35℃下搅拌1h。用dcm(20ml)稀释所述混合物并且用h2o(20ml)洗涤。使有机层经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱纯化残留物。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.76(d,j＝8.4hz,1h),7.62(d,j＝2.0hz,1h),7.46(dd,j＝8.0,2.0hz,1h),2.03(s,3h),1.90-1.76(m,2h),1.31-1.19(m,2h)。

821、1-(1-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)环丙基)乙胺：向1-(1-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)环丙基)乙酮(1.8g，5.9mmol)于meoh(20ml)中的溶液中添加nh4oac(3.16g，41.0mmol)。接着将混合物在20℃下搅拌1h。在20℃下添加nabh3cn(1.84g，29.3mmol)。接着将混合物在80℃下搅拌16h。用水(10ml)淬灭所述混合物并且在减压下浓缩。通过反相hplc纯化残留物。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.69(d,j＝8.4hz,1h),7.57(s,1h),7.36(dd,j＝8.0,1.6hz,1h),3.05(m,1h),1.12-1.03(m,5h),0.90-0.76(m,2h)。

822、3-甲基-6-(三氟甲基)螺[2,3-二氢异喹啉-4,1'-环丙烷]-1-酮：在20℃下向1-(1-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)环丙基)乙胺(100mg，0.32mmol)于甲苯(10ml)中的溶液中添加pd(dba)2(9mg，0.02mmol)、na2co3(103mg，0.97mmol)和双(1-金刚烷基)-丁基-磷烷(12mg，0.03mmol)。将悬浮液在真空下脱气并且用co净化数次。将混合物在co(30psi)气氛下在80℃下搅拌16h。在减压下浓缩所述混合物。通过硅胶色谱纯化残留物。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.22(d,j＝8.0hz,1h),7.61-7.54(m,1h),7.13(s,1h),6.47(br s,1h),3.15(m,1h),1.48-1.39(m,1h),1.23(d,j＝6.8hz,3h),1.19-1.11(m,1h),0.98(m,1h),0.84(m,1h)。

823、2-[3-甲基-1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯：在0℃下向3-甲基-6-(三氟甲基)螺[2,3-二氢异喹啉-4,1'-环丙烷]-1-酮(70mg，0.27mmol)于dmf(2ml)中的溶液中添加nah(12.1mg，0.3mmol，60％纯度)。将混合物在0℃下搅拌0.5h。接着将2-溴乙酸甲酯溶液(62.9mg，0.41mmol)添加至上述混合物中。将混合物在20℃下搅拌2h。用h2o(5ml)淬灭所述混合物并且用etoac(3×5ml)萃取。将有机层用盐水(3×5ml)、h2o(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱纯化残留物。lcms:m/z＝328.1[m+h]+。

824、2-(3'-甲基-1'-氧代-6'-(三氟甲基)-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)-n-(嘧啶-2-基)乙酰胺：向嘧啶-2-胺(29.06mg，0.32mmol)、2-[3-甲基-1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯(50mg，0.15mmol)于thf(1ml)和甲苯(2ml)中的溶液中添加alme3(2m于甲苯中，0.15ml)。将混合物在90℃下搅拌4h。用水(2ml)淬灭所述混合物并且用etoac(2×5ml)萃取。将有机层用盐水(3×5ml)、h2o(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相制备型hplc纯化残留物。lcms:m/z＝391.0[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ9.05(br s,1h),8.64(br s,2h),8.26(d,j＝8.0hz,1h),7.59(d,j＝8.4hz,1h),7.14(s,1h),7.07(br s,1h),5.08(br d,j＝16.4hz,1h),4.15(br d,j＝16.4hz,1h),3.05(q,j＝6.4hz,1h),1.65-1.59(m,1h),1.37-1.32(m,1h),1.27(d,j＝6.4hz,3h),0.94-0.88(m,1h),0.81-0.74(m,1h)。

825、实施例77

826、1-(6-溴-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-嘧啶-2-基环丙烷

827、-1-甲酰胺(77)

828、

829、2-(6-溴-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)丙-2-烯酸叔丁基酯：在0℃下向pph3(624mg，2.38mmol)和6-溴螺[2,3-二氢异喹啉-4,1'-环丙烷]-1-酮(600mg，2.38mmol)于dcm(20ml)中的溶液中逐滴添加丙炔酸叔丁基酯(300mg，2.38mmol)于dcm(2ml)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌5min，并且接着加温至20℃再搅拌16h。在减压下浓缩所述混合物。通过硅胶柱色谱纯化残留物。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.99(d,j＝8.4hz,1h),7.44(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.00(d,j＝2.0hz,1h),6.03(s,1h),5.48(s,1h),3.58(s,2h),1.51(s,9h),1.18-1.12(m,2h),1.11-1.05(m,2h)。

830、1-(6-溴-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)环丙烷-1-甲酸叔丁基酯：在20℃下向三甲基碘化亚砜(381.70mg，1.73mmol)于dmso(5ml)中的混合物中添加nah(69.4mg，1.73mmol，60％纯度)。接着将混合物在20℃下搅拌40min。在20℃下将2-(6-溴-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)丙-2-烯酸叔丁基酯(0.328g，0.87mmol)于dmso(1ml)中的溶液添加至上述混合物中。接着将混合物在20℃下搅拌1h。将混合物倒入h2o(10ml)中并且用dcm(3×10ml)萃取。在减压下浓缩有机层。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝336.0,338.0[m-55]+。

831、1-(6-溴-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)环丙烷-1-甲酸甲酯：将1-(6-溴-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)环丙烷-1-甲酸叔丁基酯(180mg，0.46mmol)于hcl(1ml，4m于meoh中)中的溶液在20℃下搅拌32h。将混合物在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.98(d,j＝8.4hz,1h),7.42(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),6.95(d,j＝1.6hz,1h),3.69(s,3h),3.45(br s,2h),1.71(br s,2h),1.33-1.17(m,2h),1.15-1.02(m,2h),1.00-0.90(m,2h)。

832、1-(6-溴-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-嘧啶-2-基环丙烷-1-甲酰胺：在20℃下向1-(6-溴-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)环丙烷-1-甲酸甲酯(87mg，0.25mmol)和嘧啶-2-胺(35mg，0.37mmol)于thf(3ml)和甲苯(1ml)中的溶液中添加alme3(2m于甲苯中，0.25ml)。将混合物在90℃下搅拌6h。将混合物倒入水(10ml)中并且用etoac(3×10ml)萃取。使有机层经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相制备型hplc纯化残留物。lcms:m/z＝413.0,415.0[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ9.27(br s,1h),8.61(d,j＝4.8hz,2h),8.04(d,j＝8.4hz,1h),7.48(br d,j＝8.4hz,1h),7.06-6.93(m,2h),3.49(s,2h),1.87-1.83(m,2h),1.38-1.22(m,2h),1.18(br s,2h),1.05(br s,2h)。

833、实施例78和79

834、2-[(2's,4r)-6-溴-2'-氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(78和79)

835、

836、将5-氟嘧啶-2-胺(59mg，0.53mmol)和2-[(2's,4r)-6-溴-2'-氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯(90mg，0.26mmol，中间体31)和dabal-me3(202mg，0.79mmol)于甲苯(3.0ml)中的混合物在60℃下搅拌12h。将反应混合物倒入水(10ml)中并且用etoac(3×10ml)萃取所述混合物。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相制备型hplc纯化残留物，并且通过手性sfc(柱：regis(s,s)whelk-o1(250mm×30mm，10μm粒径)；流动相：a：co2，b：0.1％nh4oh于etoh中；梯度：50％b等度；流动速率：70g/min；检测波长：220nm；柱温度：35℃；系统背压：150巴)进一步纯化，提供：

837、2-[(2's,4r)-6-溴-2'-氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(78，第一洗脱异构体)：lcms:m/z＝423.0,425.0[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ9.00(br s,1h),8.49(s,2h),8.05(d,j＝8.4hz,1h),7.52(dd,j＝1.6,8.4hz,1h),6.85(s,1h),4.96(d,j＝15.0hz,1h),4.73-4.50(m,1h),4.38(d,j＝16.0hz,1h),4.18(d,j＝12.8hz,1h),3.53(d,j＝12.8hz,1h),1.69-1.54(m,1h),1.48-1.35(m,1h)；

838、2-[(2's,4r)-6-溴-2'-氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(79，第二洗脱异构体)：lcms:m/z＝422.9,424.9[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.98(br s,1h),8.49(s,2h),8.05(d,j＝8.0hz,1h),7.52(dd,j＝2.0,8.4hz,1h),6.85(d,j＝1.6hz,1h),4.96(d,j＝14.4hz,1h),4.73-4.51(m,1h),4.38(d,j＝16.8hz,1h),4.18(dd,j＝2.0,12.8hz,1h),3.53(d,j＝12.8hz,1h),1.65-1.57(m,1h),1.47-1.36(m,1h)。

839、实施例78已鉴定为如表1a中所示的单一对映异构体2-[(2's,4r)-6-溴-2'-氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺。

840、实施例79已鉴定为如表1a中所示的单一对映异构体2-[(2'r,4s)-6-溴-2'-氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺。

841、实施例80

842、2-[(2'r,4r)-6-溴-2'-氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(80)

843、

844、将5-氟嘧啶-2-胺(33mg，0.29mmol)、2-[(2'r,4r)-6-溴-2'-氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯(50mg，0.15mmol，中间体35)和dabal-me3(112mg，0.44mmol)于甲苯(3.0ml)中的混合物在60℃下搅拌12h。将反应混合物倒入水(10ml)中并且用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相制备型hplc纯化残留物。lcms:m/z＝423.0,425.0[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.93(br s,1h),8.49(s,2h),8.06(d,j＝8.4hz,1h),7.55(dd,j＝2.0hz,8.0hz,1h),7.27-7.26(m,1h),4.98-4.70(m,2h),4.55(d,j＝14.0hz,1h),4.02(d,j＝12.8hz,1h),2.84(d,j＝12.8hz,1h),1.89-1.70(m,1h),1.35-1.09(m,1h)。

845、实施例81

846、n-(5-氟嘧啶-2-基)-2-(6-溴-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-(螺[2.2]戊-1-

847、基)]-2-基)乙酰胺(81)

848、

849、4-溴-2-(1-氰基螺[2.2]戊-1-基)苯甲酸：在-40℃下向螺[2.2]戊烷-1-甲腈(170mg，1.83mmol)、4-溴-2-氟苯甲酸(100mg，0.46mmol)于thf(2ml)中的溶液中添加khmds(1m于thf中，1.19ml)。将混合物在45℃下搅拌12h。将反应混合物倒入冰冷水(20ml)中并且用mtbe(3×10ml)萃取。弃去有机物，并且利用hcl水溶液(3m)将水相调整至ph＝3并用etoac(4×10ml)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。lcms:m/z＝292.0,290.0[m-h]-

850、4-溴-2-(1-氰基螺[2.2]戊-1-基)苯甲酸甲酯：向4-溴-2-(1-氰基螺[2.2]戊-1-基)苯甲酸(580mg，1.99mmol)、k2co3(412mg，2.98mmol)于dmf(10ml)中的溶液中添加ch3i(310mg，2.18mmol)。将混合物在20℃下搅拌3h。将反应混合物倒入冰冷水(10ml)中并且用etoac(3×5ml)萃取。将合并的有机层用盐水(3×10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝306.0,308.0[m+h]+。

851、6-溴螺[2,3-二氢异喹啉-4,1'-(螺[2.2]戊-1-基)]-1-酮：在0℃下向4-溴-2-(1-氰基螺[2.2]戊-1-基)苯甲酸甲酯(190mg，0.62mmol)和二氯钴(81mg，0.62mmol)于meoh(3ml)和thf(2ml)中的混合物中添加nabh4(50mg，1.32mmol)。将混合物在20℃下搅拌3h。使反应混合物冷却至0℃，用饱和nh4cl水溶液(10ml)稀释，并且用dcm(4×5ml)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。lcms:m/z＝278.0,280.0[m+h]+。

852、2-(6-溴-5-氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-(螺[2.2]戊-1-基)]-2-基)乙酸甲酯：在0℃下向6-溴螺[2,3-二氢异喹啉-4,1'-(螺[2.2]戊-1-基)]-1-酮(150mg，0.54mmol)于dmf(2ml)中的溶液中添加nah(26mg，0.65mmol，60％纯度)。将混合物在0℃下搅拌0.5h，并且接着添加2-溴乙酸甲酯(83mg，0.54mmol)。将混合物在20℃下搅拌2h。使反应混合物冷却至0℃，用饱和nh4cl水溶液(10ml)稀释，并且用dcm(4×5ml)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝350.0,352.0[m+h]+。

853、n-(5-氟嘧啶-2-基)-2-(6-溴-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-(螺[2.2]戊-1-基)]-2-基)乙酰胺：向2-(6-溴-5-氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-(螺[2.2]戊-1-基)]-2-基)乙酸甲酯(80mg，0.23mmol)、5-氟嘧啶-2-胺(52mg，0.46mmol)于thf(1.5ml)和甲苯(1.5ml)中的混合物中添加alme3(2m于甲苯中，0.3ml)。将混合物在90℃下搅拌3h。使反应混合物冷却至0℃，倒入水(10ml)中，并且用etoac(4×5ml)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相制备型hplc纯化残留物。lcms:m/z＝431.0,432.9,[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ9.00(br s,1h),8.48(s,2h),8.01(d,j＝8.4hz,1h),7.45(dd,j＝2.0,8.4hz,1h),7.25(d,j＝2.0hz,1h),4.71-4.41(m,2h),3.72-3.56(m,2h),1.51-1.41(m,2h),1.14-1.06(m,1h),1.01-0.86(m,3h)。

854、实施例82

855、2-[6-(氟甲氧基)-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-嘧啶-2-基乙酰胺(82)

856、

857、向2-[6-羟基-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-嘧啶-2-基乙酰胺(50mg，0.15mmol)于dmf(1ml)中的溶液中添加cs2co3(101mg，0.30mmol)，之后添加4-甲苯磺酸氟甲基酯(47mg，0.23mmol)于dmf(1ml)中的溶液。将混合物在20℃下搅拌16h。将混合物倒入饱和nahco3水溶液(5ml)中并且用etoac(3×3ml)萃取。将合并的有机层用盐水(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相hplc纯化残留物。lcms:m/z:357.1[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.84(br s,1h),8.61(d,j＝5.2hz,2h),8.17(d,j＝8.8hz,1h),7.06-6.99(m,2h),6.53(s,1h),5.74(d,j＝54.4,2h),4.64(br s,2h),3.54(s,2h),1.12(br s,2h),1.07(br s,2h)。

858、实施例83

859、2-(6-溴-5-氯-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-(5-氟嘧啶-2-

860、基)乙酰胺(83)

861、

862、4-溴-3-氯-2-(1-氰基环丙基)苯甲酸：在-40℃下向4-溴-3-氯-2-氟苯甲酸(2.0g，7.89mmol)、环丙腈(1.06g，15.8mmol)于thf(30ml)中的溶液中添加khmds(1m于thf中，21ml)。将混合物在40℃下搅拌3h。使反应混合物冷却至0℃，用水(20ml)和浓hcl(1.3ml)稀释，用饱和nahco3水溶液调整至ph＝8，并且用mtbe(3×10ml)萃取。弃去有机物。利用hcl水溶液(3m)将水相调整回至ph＝3并用etoac(4×10ml)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。lcms:m/z＝297.9,300.0[m-h]-。

863、4-溴-3-氯-2-(1-氰基环丙基)苯甲酸甲酯：向4-溴-3-氯-2-(1-氰基环丙基)苯甲酸(1.95g，6.49mmol)和k2co3(1.35g，9.73mmol)于dmf(20ml)中的溶液中添加ch3i(1.01g，7.14mmol，0.44ml)。将混合物在20℃下搅拌3h。使反应混合物冷却至0℃，用水(40ml)稀释，并且用etoac(3×15ml)萃取。将合并的有机层用盐水(3×10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝313.9,315.9[m+h]+。

864、2-(1-(氨基甲基)环丙基)-4-溴-3-氯苯甲酸甲酯：在0℃下向4-溴-3-氯-2-(1-氰基环丙基)苯甲酸甲酯(1.6g，5.09mmol)和二氯钴(1.32g，10.2mmol)于meoh(20ml)和thf(5ml)中的混合物中添加nabh4(962mg，25.4mmol)。将混合物在20℃下搅拌3h。使反应混合物冷却至0℃，用饱和nh4cl水溶液(40ml)稀释，并且用dcm(4×15ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，提供直接使用的残留物。lcms:m/z＝317.8,319.9[m+h]+。

865、6-溴-5-氯螺[2,3-二氢异喹啉-4,1'-环丙烷]-1-酮：向2-(1-(氨基甲基)环丙基)-4-溴-3-氯苯甲酸甲酯(1.6g，5.02mmol)于1,4-二噁烷(30ml)中的溶液中添加dipea(1.30g，10.04mmol)。将混合物在90℃下搅拌3h。使反应混合物冷却至0℃，用水(30ml)稀释，并且用etoac(3×15ml)萃取。将合并的有机层用hcl水溶液(0.5m,2×10ml)和盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，提供直接使用的残留物。lcms:m/z＝285.8,287.7[m+h]+。

866、2-(6-溴-5-氯-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯：在0℃下向6-溴-5-氯螺[2,3-二氢异喹啉-4,1'-环丙烷]-1-酮(600mg，2.09mmol)于dmf(15ml)中的溶液中添加nah(101mg，2.51mmol，60％纯度)。将混合物在0℃下搅拌0.5h，并且接着添加2-溴乙酸甲酯(320mg，2.09mmol，0.2ml)。将反应混合物在20℃下搅拌2h。使反应混合物冷却至0℃，用饱和nh4cl水溶液(30ml)稀释，并且用etoac(4×10ml)萃取。将合并的有机层用盐水(3×10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝357.8,359.8[m+h]+。

867、2-(6-溴-5-氯-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺：向5-氟嘧啶-2-胺(126mg，1.12mmol)、2-(6-溴-5-氯-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯(200mg，0.56mmol)于甲苯(3ml)和thf(3ml)中的混合物中添加alme3(2m于甲苯中，0.8ml)。将混合物在90℃下搅拌3h。使反应混合物冷却至0℃，用h2o(10ml)稀释，并且用etoac(4×5ml)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相制备型hplc纯化残留物。lcms:m/z＝439.0,441.0[m+h]+。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ10.97(br s,1h),8.76(s,2h),7.87-7.75(m,2h),4.50(s,2h),3.41(s,2h),1.83-1.79(m,2h),1.16-1.12(m,2h)。

868、实施例84

869、2-[7-氟-1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(84)

870、

871、2-溴-4-氟-5-(三氟甲基)苯胺：向4-氟-3-(三氟甲基)苯胺(25g，139.6mmol)于dcm(80ml)中的溶液中添加dcm(160ml)中的nbs(24.8g，139.6mmol)。将混合物在20℃下搅拌16h。用饱和nahco3水溶液(200ml)稀释反应混合物并且用dcm(3×100ml)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。

872、2-氨基-5-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯：向2-溴-4-氟-5-(三氟甲基)苯胺(14g，54.3mmol)、et3n(16.5g，162.8mmol)于dmso(150ml)和meoh(120ml)中的溶液中添加pd(oac)2(1.22g，5.43mmol)和dppf(6.02g，10.9mmol)。将悬浮液在真空下脱气并且用co净化数次三次。将混合物在co(50psi)下在80℃下搅拌16h。过滤所述混合物并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.65(d,j＝12.0hz,1h),6.88(d,j＝4hz,1h),5.76(br s,2h),3.90(s,3h)。

873、2-溴-5-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯：向cubr(3.63g，25.3mmol)和cubr2(5.65g，25.3mmol)于mecn(40ml)中的溶液中添加t-buono(6.52g，63.25mmol，7.52ml)和2-氨基-5-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(10g，42.2mmol)。将混合物在65℃下搅拌2h。用冰冷水(50ml)稀释所述混合物并且用etoac(3×40ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.90(d,j＝6.4hz,1h),7.64(d,j＝10.0hz,1h),3.98(s,3h)。

874、2-(氰基甲基)-5-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸：将2-溴-5-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(9.2g，30.6mmol)和二叔丁基(环戊基)磷烷；二氯钯；铁(1.99g，3.1mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异噁唑(11.9g，61.1mmol)和cs2co3(29.9g，91.68mmol)于thf(200ml)和h2o(20ml)中的混合物在110℃下搅拌16h。浓缩反应混合物以去除有机物，并且用饱和na2co3水溶液(50ml)稀释。将混合物用mtbe(3×100ml)洗涤并且弃去有机物。使水层酸化至ph＝3并且用dcm(3×100ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且浓缩，提供直接使用的残留物。lcms:m/z＝246.0[m-h]-。

875、2-(氰基甲基)-5-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯：向2-(氰基甲基)-5-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸(9.0g，36.4mmol)于thf(100ml)中的溶液中添加重氮甲基(三甲基)硅烷(2m于正己烷中，27.3ml)。将混合物在20℃下搅拌1h。用冰冷水(100ml)稀释所述混合物并且用etoac(3×50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。

876、2-(1-氰基环丙基)-5-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯：向nah(704mg，17.6mmol，60％纯度)于dmso(20ml)中的溶液中添加1-溴-2-氯-乙烷(1.32g，9.2mmol)和2-(氰基甲基)-5-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(2.0g，7.7mmol)。将混合物在20℃下搅拌2h。用饱和nh4cl水溶液(30ml)淬灭所述混合物并且用etoac(3×15ml)萃取。将合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.80(d,j＝10.0hz,1h),7.72(d,j＝6.4hz,1h),4.05(s,3h),1.84-1.79(m,2h),1.36-1.30(m,2h)。

877、7-氟-6-三氟螺[2,3-二氢异喹啉-4,1'-环丙烷]-1-酮：在0℃下向2-(1-氰基环丙基)-5-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(800mg，2.79mmol)于meoh(10ml)中的溶液中添加nabh4(527mg，13.9mmol)和二氯钴(1.08g，8.36mmol)。将混合物在20℃下搅拌3h。用饱和nh4cl水溶液(200ml)淬灭所述混合物并且用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗制残留物与mtbe(5ml)一起在20℃下湿磨30min并且过滤，提供直接使用的固体。lcms:m/z＝260.2[m+h]+。

878、2-(7-氟-1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸乙酯：在0℃下向7-氟-6-三氟螺[2,3-二氢异喹啉-4,1'-环丙烷]-1-酮(450mg，1.74mmol)于dmf(5ml)中的溶液中添加cs2co3(1.13g，3.47mmol)和2-碘乙酸乙酯(483mg，2.26mmol)。将混合物在20℃下搅拌2h。用饱和nh4cl水溶液(10ml)淬灭所述混合物并且用etoac(3×5ml)萃取。将合并的有机层用盐水(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。

879、2-[7-氟-1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺：向2-(7-氟-1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸乙酯(100mg，0.29mmol)于甲苯(2ml)中的溶液中添加三甲基-(4-三甲基铝酸根-1,4-二氮阳离子双环[2.2.2]辛-1-基)铝酸盐(74mg，0.29mmol)和5-氟嘧啶-2-胺(39mg，0.35mmol)。将混合物在60℃下搅拌7h。用饱和nh4cl水溶液(5ml)淬灭所述混合物并且用etoac(3×2ml)萃取。将合并的有机层用盐水(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相hplc纯化残留物。lcms:m/z＝413.0[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):11.09(s,1h),8.77(s,2h),7.84(d,j＝8.0hz,1h),7.40(d,j＝6.4hz,1h),4.54(s,2h),3.54(s,2h),1.27-1.21(m,2h),1.11-1.06(m,2h)。

880、实施例85

881、n-(5-氰基-3-氟吡啶-2-基)-2-[1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-异喹啉-4,1'-

882、环丙烷]-2-基]乙酰胺(85)

883、

884、向2-(1-氧代-6-三氟甲基螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯(60mg，0.19mmol)和6-氨基-5-氟烟腈(53mg，0.3mmol)于甲苯(1ml)中的溶液中添加dabal-me3(49mg，0.19mmol)。将混合物在110℃下搅拌2h。通过添加水(5ml)淬灭反应混合物并且用etoac(3×5ml)萃取。使合并的有机相经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相制备型hplc纯化残留物。lcms:m/z＝419.1[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ9.03(br s,1h),8.51(d,j＝1.6hz,1h),8.26(d,j＝8.0hz,1h),7.70-7.67(m,1h),7.59(d,j＝8.0hz,1h),7.11(s,1h),4.62(s,2h),3.60(s,2h),1.22-1.18(m,2h),1.16-1.11(m,2h)。

885、实施例86

886、2-[(2's,4r)-6-溴-1-氧代-2'-(三氟甲基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-

887、基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(86)

888、

889、4-溴-2-(1-氰基-2-(三氟甲基)环丙基)苯甲酸甲酯：向4-溴-2-(1-氰基乙烯基)苯甲酸甲酯(460mg，1.73mmol)、三氟甲烷磺酸二苯基(2,2,2-三氟乙基)锍(1.81g，4.32mmol)和csf(657mg，4.32mmol)于dma(5ml)中的混合物中添加(tpp)fecl(61mg，0.086mmol)。将混合物在60℃下搅拌12h。用水(60ml)稀释所述混合物并且用etoac(3×60ml)萃取。将合并的有机层用盐水(60ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.92(d,j＝8.4hz,1h),7.66-7.61(m,2h),4.00(s,3h),2.34-2.25(m,1h),2.17-2.14(m,1h),1.73-1.68(m,1h)。

890、(2's,4r)-6-溴-2'-(三氟甲基)螺[2,3-二氢异喹啉-4,1'-环丙烷]-1-酮：在0℃下向4-溴-2-(1-氰基-2-(三氟甲基)环丙基)苯甲酸甲酯(220mg，0.63mmol)于meoh(2.0ml)和水(0.2ml)中的溶液中添加nabh4(143mg，3.79mmol)和二氯钴(328mg，2.53mmol)。将混合物在40℃下搅拌12h。用饱和nh4cl水溶液(30ml)稀释反应混合物并且用dcm(4×30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝320.0,321.9[m+h]+。

891、2-[(2's,4r)-6-溴-1-氧代-2'-(三氟甲基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯：向(2's,4r)-6-溴-2'-(三氟甲基)螺[2,3-二氢异喹啉-4,1'-环丙烷]-1-酮(80mg，0.25mmol)和2-溴乙酸甲酯(42mg，0.27mmol)于dmf(1.0ml)中的溶液中添加cs2co3(122mg，0.37mmol)。将混合物在40℃下搅拌2h。用水(20ml)稀释所述混合物并且用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶制备型tlc纯化残留物。lcms:m/z＝392.0,394.0[m+h]+。

892、2-[(2's,4r)-6-溴-1-氧代-2'-(三氟甲基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺：向2-[(2's,4r)-6-溴-1-氧代-2'-(三氟甲基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯(35mg，0.089mmol)和5-氟嘧啶-2-胺(20mg，0.18mmol)于甲苯(1.0ml)中的溶液中添加dabal-me3(23mg，0.089mmol)。将混合物在60℃下搅拌5h。通过添加水(10ml)淬灭反应混合物并且用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相hplc纯化残留物。lcms:m/z＝473.0,475.0[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.79(br s,1h),8.49(s,2h),8.07(d,j＝8.4hz,1h),7.57-7.55(m,1h),7.03(d,j＝1.6hz,1h),5.12-5.08(m,1h),4.26(d,j＝16.8hz,1h),4.07(d,j＝13.6hz,1h),3.64(d,j＝13.2hz,1h),2.06-1.95(m,1h),1.71-1.67(m,1h),1.60-1.57(m,1h)。

893、实施例87

894、2-(6-环丁基-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-(5-氟嘧啶-2-

895、基)乙酰胺(87)

896、

897、2-(6-环丁基-1-氧代-1h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2(3h)-基)乙酸：向2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯(300mg，0.92mmol)于thf(2.0ml)中的混合物中添加pd(dppf)cl2(68mg，0.092mmol)。对所述混合物喷射n2持续5min。向所述混合物中添加环丁基溴化锌(ii)(0.5m于thf中，18.5ml)。将反应混合物在80℃下搅拌12h。通过添加水(20ml)淬灭所述混合物，利用hcl水溶液(2m)将ph调整至2-3并且用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，提供直接使用的残留物。lcms:m/z＝286.1[m+h]+。

898、2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯：在0℃下向2-(6-环丁基-1-氧代-1h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2(3h)-基)乙酸(60mg，0.21mmol)和k2co3(58mg，0.42mmol)于dmf(1.2ml)中的溶液中逐滴添加ch3i(45mg，0.31mmol)。将混合物在20℃下搅拌2h。通过添加水(10ml)淬灭反应混合物并且用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶制备型tlc纯化残留物。lcms:m/z＝300.1[m+h]+。

899、2-(6-环丁基-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺：在0℃下向2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯(60mg，0.20mmol)和5-氟嘧啶-2-胺(45mg，0.40mmol)于dce(0.6ml)中的溶液中添加alme3(2m于甲苯中，0.10ml)。将混合物在60℃下搅拌2h。通过添加mecn:h2o(4:1混合物，10ml)淬灭反应物并且过滤。用etoac(3×10ml)萃取滤液。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相制备型hplc纯化残留物。lcms:m/z＝381.2[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ9.20(s,1h),8.49(s,2h),8.09(d,j＝8.0hz,1h),7.20(d,j＝8.0hz,1h),6.66(s,1h),4.54(s,2h),3.58-3.53(m,3h),2.40-2.33(m,2h),2.19-2.03(m,3h),1.91-1.84(m,1h),1.16-1.13(m,2h),1.04-1.01(m,2h)。

900、实施例88

901、2-[6-(2,2-二氟环丙基)-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-

902、氟嘧啶-2-基)乙酰胺(88)

903、

904、2-(6-乙烯基-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯：向2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯(1.5g，4.6mmol)、三氟(乙烯基)硼酸钾(3.10g，23.1mmol)于1,4-二噁烷(35ml)中的溶液中添加pd(dppf)cl2(339mg，0.46mmol)和csf(2.11g，13.9mmol)。将混合物在90℃下搅拌4h。将反应混合物倒入水(30ml)中并且用etoac(4×15ml)萃取。将合并的有机层用盐水(2×20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝272.1[m+h]+。

905、2-(6-(2,2-二氟环丙基)-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯：向2-(6-乙烯基-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯(100mg，0.37mmol)于ch3cn(1.9ml)中的溶液中添加tmscf3(262mg，1.84mmol，0.3ml)和nai(6mg，0.04mmol)。将混合物在110℃下搅拌2h。将反应混合物倒入水(10ml)中并且用mtbe(3×5ml)萃取。将合并的有机层用盐水(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝322.1[m+h]+。

906、2-[6-(2,2-二氟环丙基)-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺：向2-(6-(2,2-二氟环丙基)-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯(90mg，0.28mmol)、5-氟嘧啶-2-胺(63mg，0.56mmol)于thf(1.0ml)和甲苯(1.0ml)中的混合物中添加alme3(2m于甲苯中，0.42ml)。将混合物在90℃下搅拌3h。使反应混合物冷却至0℃，用水(10ml)稀释，并且用etoac(4×5ml)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相制备型hplc纯化残留物。lcms:m/z＝403.1[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ9.11(br s,1h),8.48(s,2h),8.13(d,j＝8.0hz,1h),7.17(d,j＝8.0hz,1h),6.71(s,1h),4.55(br s,2h),3.54(s,2h),2.80-2.71(m,1h),1.94-1.82(m,1h),1.71-1.62(m,1h),1.19-1.00(m,4h)。

907、实施例89

908、2-[5-氰基-1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-

909、氟嘧啶-2-基)乙酰胺(89)

910、

911、2-(5-氟-1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯：在0℃下向5-氟-6-(三氟甲基)螺[2,3-二氢异喹啉-4,1'-环丙烷]-1-酮(900mg，3.47mmol)于dmf(10ml)中的溶液中添加nah(139mg，3.47mmol，60％纯度于矿物油中)。将混合物在0℃下搅拌30min，之后添加2-溴乙酸甲酯(797mg，5.21mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌1.5h。通过添加水(5ml)淬灭反应混合物并且用etoac(3×5ml)萃取。使合并的有机物经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.04-8.01(m,1h),7.56-7.47(m,1h),4.32(s,2h),3.76(s,3h),3.39(s,2h),1.68-1.62(m,2h),1.08-1.01(m,2h)。

912、2-(5-氰基-1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯：向2-(5-氟-1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯(500mg，1.51mmol)于dmf(10ml)中的溶液中添加kcn(147mg，2.26mmol)。将混合物在110℃下搅拌16h。通过添加水(10ml)淬灭反应混合物并且用etoac(3×15ml)萃取。使合并的有机物在减压下浓缩，提供残留物，将所述残留物溶解于dmf(50ml)中。向这一溶液中添加k2co3(294mg，2.13mmol)和mei(203mg，1.43mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌3h。用水(20ml)稀释反应混合物并且用etoac(3×15ml)萃取。将合并的有机物用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过制备型tlc纯化残留物。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.46(d,j＝8.2hz,1h),7.76(d,j＝8.2hz,1h),4.34(s,2h),3.77(s,3h),3.42(s,2h),2.06-2.01(m,2h),1.27-1.21(m,2h)。

913、2-[5-氰基-1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺：向2-(5-氰基-1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯(100mg，0.29mmol)和5-氟嘧啶-2-胺(100mg，0.89mmol)于thf(1.0ml)和甲苯(2.0ml)中的溶液中添加alme3(0.44ml，2m于甲苯中)。将反应混合物在90℃下搅拌3h。用水(5ml)稀释反应混合物并且用etoac(3×5ml)萃取。使合并的有机物经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相制备型hplc纯化残留物。lcms:m/z＝420.1[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.70(br s,1h),8.51-8.48(m,3h),7.78(br d,j＝8.2hz,1h),4.75(brs,2h),3.52(br s,2h),2.06(br s,2h),1.28(br s,2h)。

914、实施例90

915、n-(5-氟嘧啶-2-基)-2-(6-碘-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酰胺(90)

916、

917、2-(6-碘-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯：向2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯(200mg，0.62mmol)于甲苯(4.0ml)中的溶液中添加cui(23mg，0.12mmol)、nai(370mg，2.47mmol)和顺式-n,n'-二甲基-1,2-二氨基环己烷(35mg，0.25mmol)。将反应混合物脱气并且用n2净化三次，接着在130℃下搅拌32h。用水(5ml)稀释所述混合物并且用etoac(3×5ml)萃取。将合并的有机层用盐水(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝372.0[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.82(d,j＝8.2hz,1h),7.67(dd,j＝8.2,1.3hz,1h),7.20(d,j＝1.2hz,1h),4.33(s,2h),3.76(s,3h),3.43(s,2h),1.14-1.08(m,2h),1.07-1.02(m,2h)。

918、n-(5-氟嘧啶-2-基)-2-(6-碘-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酰胺：向2-(6-碘-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯(200mg，0.54mmol)和5-氟嘧啶-2-胺(183mg，1.62mmol)于甲苯(2.0ml)和thf(1.0ml)中的溶液中添加alme3(0.89ml，2m于甲苯中)。将反应混合物在110℃下搅拌3h。用水(5ml)稀释反应混合物并且用etoac(3×5ml)萃取。使合并的有机物经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相制备型hplc纯化残留物。lcms:m/z＝453.1[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.97(br s,1h),8.51-8.45(s,2h),7.86(d,j＝8.2hz,1h),7.72-7.67(m,1h),7.22(d,j＝1.6hz,1h),4.59-4.53(br s,2h),3.53(s,2h),1.16-1.11(m,2h),1.10-1.04(m,2h)。

919、实施例91

920、2-(6-甲氧基-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-嘧啶-2-基乙酰胺(91)

921、

922、2-(6-甲氧基-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯：在0℃下向2-(6-羟基-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯(100mg，0.38mmol)于dmf(2.0ml)中的溶液中添加k2co3(80mg，0.57mmol)和mei(54mg，0.38mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌2h。用水(8ml)稀释反应混合物并且用etoac(3×3ml)萃取。将合并的有机物用盐水(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱纯化残留物。lcms:m/z＝276.1[m+h]+。

923、2-(6-甲氧基-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-嘧啶-2-基乙酰胺：向2-(6-甲氧基-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯(60mg，0.22mmol)于甲苯(1.0ml)和thf(1.0ml)中的溶液中添加嘧啶-2-胺(62mg，0.65mmol)和alme3(0.33ml，2m于甲苯中)。将反应混合物在90℃下搅拌3h。用水(5ml)稀释反应混合物并且用etoac(3×2ml)萃取。将合并的有机物用盐水(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相制备型hplc纯化残留物。lcms:m/z＝339.1[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ9.19(br s,1h),8.62(d,j＝4.8hz,2h),8.13(d,j＝8.8hz,1h),7.02(t,j＝4.8hz,1h),6.83(dd,j＝2.8,8.8hz,1h),6.34(d,j＝2.4hz,1h),4.61(br s,2h),3.84(s,3h),3.51(s,2h),1.13-1.07(m,2h),1.06-1.01(m,2h)。

924、实施例92

925、2-(6-溴-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,3'-氧杂环丁烷]-2-基)-n-嘧啶-2-基乙酰胺(92)

926、

927、4-溴-2-(3-氰基氧杂环丁-3-基)苯甲酸：在-78℃下向4-溴-2-氟苯甲酸(500mg，2.28mmol)和氧杂环丁烷-3-甲腈(500mg，6.02mmol)于thf(10ml)中的溶液中添加nahmds(5.02ml，1m于thf中)。将反应混合物在25℃下搅拌12h。将反应混合物倒入饱和nh4cl水溶液(20ml)中并且用etoac(3×10ml)萃取。使合并的有机物经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，提供直接使用的残留物。lcms:m/z＝279.9,281.9[m-h]-。

928、4-溴-2-(3-氰基氧杂环丁-3-基)苯甲酸甲酯：向4-溴-2-(3-氰基氧杂环丁-3-基)苯甲酸(3.2g，11.3mmol)和na2co3(3.6g，34mmol)于dmf(50ml)中的混合物中添加mei(3.2g，22.7mmol，1.41ml)。将反应混合物在25℃下搅拌12h。将反应混合物倒入冰冷水(150ml)中并且用mtbe(3×50ml)萃取。将合并的有机物用盐水(3×50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱纯化残留物。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.00(d,j＝8.4hz,1h),7.65(dd,j＝1.6,8.4hz,1h),7.44(d,j＝1.6hz,1h),5.28(d,j＝6.8hz,2h),4.98(d,j＝6.4hz,2h),3.93(s,3h)。

929、6-溴螺[2,3-二氢异喹啉-4,3'-氧杂环丁烷]-1-酮：在0℃下向4-溴-2-(3-氰基氧杂环丁-3-基)苯甲酸甲酯(500mg，1.69mmol)和二氯钴(219mg，1.69mmol)于meoh(5ml)中的溶液中添加nabh4(160mg，4.22mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌3h。将反应混合物倒入饱和nh4cl水溶液(20ml)中并且用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机物用盐水(2×10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱纯化残留物。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.00(d,j＝8.4hz,1h),7.91(d,j＝2.0hz,1h),7.60(dd,j＝2.0,8.4hz,1h),6.21(br s,1h),4.85(d,j＝6.4hz,2h),4.68(d,j＝6.8hz,2h),3.90(d,j＝2.8hz,2h)。

930、2-(6-溴-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,3'-氧杂环丁烷]-2-基)乙酸甲酯：在0℃下向6-溴螺[2,3-二氢异喹啉-4,3'-氧杂环丁烷]-1-酮(300mg，1.12mmol)于dmf(4ml)中的溶液中添加2-溴乙酸甲酯(342mg，2.24mmol)和nah(67.1mg，1.68mmol，60％纯度)。将反应混合物在20℃下搅拌3h。将反应混合物倒入饱和nh4cl水溶液(20ml)中并且用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机物用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱纯化残留物。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.01(d,j＝8.4hz,1h),7.89(d,j＝1.6hz,1h),7.58(dd,j＝1.6,8.0hz,1h),4.86(d,j＝6.8hz,2h),4.73(d,j＝6.8hz,2h),4.38(s,2h),3.99(s,2h),3.79(s,3h)。

931、2-(6-溴-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,3'-氧杂环丁烷]-2-基)-n-嘧啶-2-基乙酰胺：向2-(6-溴-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,3'-氧杂环丁烷]-2-基)乙酸甲酯(150mg，0.44mmol)于甲苯(2.0ml)中的溶液中添加嘧啶-2-胺(50mg，0.53mmol)和dabal-me3(170mg，0.66mol)。将反应混合物在60℃下搅拌4h。将反应混合物倒入水(10ml)中并且用etoac(3×5ml)萃取。将合并的有机物用盐水(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过制备型反相hplc纯化残留物。lcms:m/z＝402.9,405.0[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.84(brs,1h),8.62(d,j＝4.8hz,2h),8.03(d,j＝8.4hz,1h),7.91(d,j＝2.0hz,1h),7.59(dd,j＝1.6,8.4hz,1h),7.05(t,j＝4.8hz,1h),4.89(br s,2h),4.87(d,j＝6.8hz,2h),4.78(d,j＝6.4hz,2h),4.07(s,2h)。

932、实施例93

933、2-[6-(1-氰基环丙基)-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(93)

934、

935、6-溴-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-1-酮：在0℃下向6-溴螺[2,3-二氢异喹啉-4,1'-环丙烷]-1-酮(5.0g，19.8mmol)于thf(100ml)中的溶液中添加4-甲氧基苄基氯(3.7g，23.8mmol)和nah(1.6g，39.7mmol，60％纯度)。将反应混合物在50℃下搅拌12h。将反应混合物倒入饱和nh4cl水溶液(100ml)中并且用etoac(3×50ml)萃取。将合并的有机物用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱纯化残留物。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.05(d,j＝8.0hz,1h),7.45(dd,j＝2.0,8.4hz,1h),7.24(d,j＝8.4hz,2h),6.95(d,j＝1.6hz,1h),6.89-6.85(m,2h),4.71(s,2h),3.81(s,3h),3.20(s,2h),1.04-0.99(m,2h),0.77-0.72(m,2h)。

936、1-[2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-6-基]环丙烷-1-甲腈：向6-溴-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-1-酮(1.0g，2.69mmol)和环丙腈(270mg，4.03mmol)于甲苯(5.0ml)中的溶液中添加pd2(dba)3(246mg，0.27mmol)和binap(167mg，0.27mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌30min，接着添加lihmds(4.03ml，1m于thf中)。将反应混合物在80℃下搅拌3h。将反应混合物倒入饱和nh4cl水溶液(15ml)中并且用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机物用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱纯化残留物。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.15(d,j＝8.0hz,1h),7.25(d,j＝8.4hz,2h),7.06(dd,j＝2.0,8.4hz,1h),6.88-6.85(m,3h),4.71(s,2h),3.81(s,3h),3.21(s,2h),1.80-1.75(m,2h),1.46-1.42(m,2h),1.07-1.03(m,2h),0.77-0.73(m,2h)。

937、1-(1-氧代螺[2,3-二氢异喹啉-4,1'-环丙烷]-6-基)环丙烷-1-甲腈：将1-[2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-6-基]环丙烷-1-甲腈(730mg，2.04mmol)于tfa(10ml)中的溶液在70℃下搅拌20h。使反应混合物冷却至环境温度，利用饱和na2co3水溶液调整至ph＝7，并且用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机物用盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱纯化残留物。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.08(d,j＝8.4hz,1h),7.05(dd,j＝1.6,8.4hz,1h),6.90(d,j＝1.6hz,1h),6.67(br s,1h),3.37(d,j＝2.4hz,2h),1.82-1.76(m,2h),1.48-1.43(m,2h),1.16-1.11(m,2h),1.05-0.98(m,2h)。

938、2-[6-(1-氰基环丙基)-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯：在0℃下向1-(1-氧代螺[2,3-二氢异喹啉-4,1'-环丙烷]-6-基)环丙烷-1-甲腈(200mg，0.84mmol)于dmf(2ml)中的溶液中添加nah(50mg，1.26mmol，60％纯度)。将混合物在0℃下搅拌30min，接着添加2-溴乙酸甲酯(257mg，1.68mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌3h。将反应混合物倒入饱和nh4cl水溶液(10ml)中并且用etoac(3×5ml)萃取。将合并的有机物用盐水(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱纯化残留物。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.10(d,j＝8.0hz,1h),7.04(dd,j＝1.6,8.4hz,1h),6.90(d,j＝1.6hz,1h),4.35(s,2h),3.76(s,3h),3.45(s,2h),1.82-1.76(m,2h),1.48-1.43(m,2h),1.19-1.14(m,2h),1.08-1.04(m,2h)。

939、2-[6-(1-氰基环丙基)-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺：向2-[6-(1-氰基环丙基)-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯(130mg，0.42mmol)和5-氟嘧啶-2-胺(142mg，1.26mmol)于甲苯(2ml)中的溶液中添加dabal-me3(322mg，1.26mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌3h。使反应混合物冷却至环境温度，倒入水(10ml)中，并且用etoac(3×5ml)萃取。将合并的有机层用盐水(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过制备型反相hplc纯化残留物。lcms:m/z＝392.2[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ9.10(br s,1h),8.49(s,2h),8.13(d,j＝8.4hz,1h),7.07(dd,j＝1.6,8.0hz,1h),6.90(d,j＝2.0hz,1h),4.59(br s,2h),3.54(s,2h),1.84-1.77(m,2h),1.50-1.43(m,2h),1.22-1.14(m,2h),1.11-1.04(m,2h)。

940、实施例94

941、2-(6-氯-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(94)

942、

943、2-(6-氯-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸乙酯：向2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯(100mg，0.31mmol)于etoh(2.0ml)中的溶液中添加l-脯氨酸(14mg，0.12mmol)、四甲基氯化铵(135mg，1.23mmol)和cu2o(9mg，0.06mmol)。将反应混合物在110℃下搅拌12h。通过添加水(4ml)淬灭反应混合物并且用etoac(4×3ml)萃取。将合并的有机物用盐水(4ml)洗涤，经无水na2so4干燥并且在减压下浓缩。通过制备型tlc纯化残留物。lcms:m/z＝294.1,296.1[m+h]+。

944、2-(6-氯-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺：向2-(6-氯-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸乙酯(80mg，0.27mmol)和5-氟嘧啶-2-胺(62mg，0.54mmol)于dce(1.0ml)中的溶液中添加alme3(0.27ml，2m于甲苯中)。将反应混合物在60℃下搅拌2h。通过添加水(3ml)淬灭反应混合物并且用etoac(3×3ml)萃取。将合并的有机物用盐水(3ml)洗涤，经无水na2so4干燥并且在减压下浓缩。通过制备型反相hplc纯化残留物。lcms:m/z＝361.1,363.1[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.01(br s,1h),8.49(s,2h),8.10(d,j＝8.4hz,1h),7.30(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),6.84(d,j＝2.0hz,1h),4.58(s,2h),3.55(s,2h),1.16-1.12(m,2h),1.10-1.06(m,2h)。

945、实施例95

946、2-[6-溴-4-(二氟甲基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(95)

947、

948、4-溴-2-碘苯甲酸甲酯：向4-溴-2-碘苯甲酸(14.5g，44.4mmol)于meoh(150ml)中的溶液中添加浓h2so4(21.8g，222mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌6h。将反应混合物倒入水(200ml)中并且用etoac(3×80ml)萃取。将合并的有机物用饱和nahco3水溶液(3×50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到直接使用的油状物。

949、4-溴-2-(1-氰基-2-甲氧基-2-氧代乙基)苯甲酸甲酯：向4-溴-2-碘苯甲酸甲酯(10.0g，29.3mmol)于1,4-二噁烷(100ml)中的溶液中添加2-氰基乙酸甲酯(5.81g，58.7mmol)、cs2co3(19.1g，58.7mmol)、cui(1.12g，5.87mmol)和吡啶-2-甲酸(1.44g，11.7mmol)。将反应混合物脱气并且用n2净化三次，接着在90℃下搅拌16h。过滤反应混合物。用水(50ml)稀释滤液，利用hcl水溶液(2m)调整至ph＝4，并且用etoac(2×30ml)萃取。将合并的有机物用盐水(2×30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.98(d,j＝8.4hz,1h),7.80(d,j＝2.0hz,1h),7.65(dd,j＝2.0,8.4hz,1h),5.95(s,1h),3.92(s,3h),3.85(s,3h)。

950、6-溴-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-甲酸甲酯：向4-溴-2-(1-氰基-2-甲氧基-2-氧代乙基)苯甲酸甲酯(6.10g，19.5mmol)于meoh(60ml)中的溶液中添加二氯钴(2.54g，19.5mmol)和nabh4(2.9g，78.2mmol)。将混合物在20℃下搅拌3h。将反应混合物倒入饱和nh4cl水溶液(50ml)中并且用etoac(3×30ml)萃取。将合并的有机物用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z:284.1,286.0[m+h]+。

951、6-溴-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-甲醛：在-78℃下向6-溴-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-甲酸甲酯(600mg，2.11mmol)于dcm(10ml)中的溶液中添加dibal(1m于甲苯中，4.22ml)。将反应混合物在-78℃下搅拌2h。通过在-78℃下添加hcl水溶液(2m,10ml)淬灭反应混合物，用水(10ml)稀释，并且用dcm(3×15ml)萃取。将合并的有机物用盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到直接使用的残留物。lcms:m/z:254.0,256.0[m+h]+。

952、6-溴-4-(二氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮：向6-溴-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-甲醛(500mg，1.97mmol)于dcm(5ml)中的溶液中添加dast(317mg，1.97mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌16h。将反应混合物倒入水(10ml)中并且用dcm(3×5ml)萃取。将合并的有机物用盐水(15ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到直接使用的残留物。lcms:m/z:275.9,277.9[m+h]+。

953、2-(6-溴-4-(二氟甲基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)乙酸乙酯：在0℃下向6-溴-4-(二氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮(340mg，1.23mmol)于dmf(5ml)中的溶液中添加cs2co3(401mg，1.23mmol)和2-碘乙酸乙酯(343mg，1.60mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌2h。用饱和nh4cl水溶液(10ml)淬灭反应混合物并且用etoac(3×5ml)萃取。使合并的有机物经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱纯化残留物。lcms:m/z:362.2,364.2[m+h]+。

954、2-(6-溴-4-(二氟甲基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺：向2-(6-溴-4-(二氟甲基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)乙酸乙酯(85mg，0.24mmol)于甲苯(1.0ml)中的溶液中添加5-氟嘧啶-2-胺(53mg，0.47mmol)和alme3(2m于甲苯中，0.35ml)。将反应混合物在90℃下搅拌3h。用水(5ml)稀释反应混合物并且用etoac(3×2ml)萃取。将合并的有机物用盐水(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过制备型反相hplc纯化残留物。lcms:m/z＝428.9,430.9[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.64(br s,1h),8.48(s,2h),8.03(d,j＝8.0hz,1h),7.63(dd,j＝2.0,8.4hz,1h),7.52(s,1h),6.15(dt,j＝6.4,56.0hz,1h),4.75(s,2h),4.14(br d,j＝12.4hz,1h),3.73(br d,j＝13.2hz,1h),3.34-3.21(m,1h)。

955、实施例96

956、2-[6-(二氟甲基)-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氟嘧啶

957、-2-基)乙酰胺(96)

958、

959、2-(1-氧代-6-乙烯基-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯：向2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯(1.0g，3.08mmol)于1,4-二噁烷(30ml)中的溶液中添加三氟(乙烯基)硼酸钾(2.1g，15.4mmol)、csf(1.4g，9.25mmol)和pd(dppf)cl2(226mg，0.31mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌3h。使反应混合物冷却至环境温度并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱纯化残留物。lcms:m/z＝272.1[m+h]+。

960、2-(6-甲酰基-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯：将2-(1-氧代-6-乙烯基-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯(800mg，2.95mmol)于dcm(20ml)中的溶液在臭氧(15psi)下在-78℃下搅拌0.5h。向反应混合物中添加me2s(2.1g，34.1mmol)，并且将反应混合物在20℃下搅拌15h。用水(30ml)稀释反应混合物并且用dcm(3×10ml)萃取。将合并的有机物用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱纯化残留物。lcms:m/z＝274.1[m+h]+。

961、2-(6-二氟甲基-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯：在0℃下将2-(6-甲酰基-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯(200mg，0.73mmol)添加至双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(2.02g，9.13mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌16h。将反应混合物倒入饱和nahco3水溶液(5ml)中并且用dcm(3×2ml)萃取。将合并的有机物用盐水(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱纯化残留物。lcms:m/z＝296.2[m+h]+。

962、2-[6-(二氟甲基)-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺：向2-(6'-(二氟甲基)-1'-氧代-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯(80mg，0.27mmol)于dce(1.0ml)中的溶液中添加5-氟嘧啶-2-胺(92mg，0.81mmol)和alme3(2m于甲苯中，0.41ml)。将反应混合物在60℃下搅拌3h。用水(5ml)稀释反应混合物并且用etoac(3×2ml)萃取。将合并的有机物用盐水(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过制备型反相hplc纯化残留物。lcms:m/z＝377.1[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ9.02(s,1h),8.50(s,2h),8.25(d,j＝8.0hz,1h),7.46(d,j＝8.0hz,1h),7.02(s,1h),6.65(t,j＝56.4hz,1h),4.62(s,2h),3.58(s,2h),1.23-1.14(m,2h),1.14-1.06(m,2h)。

963、实施例97

964、n-(5-氟嘧啶-2-基)-2-[6-(1-甲基环丙基)-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酰胺(97)

965、

966、2-(4-甲氧基苯基)甲基-6-丙-1-烯-2-基螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-1-酮：向6-溴-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-1-酮(2.00g，5.37mmol)和2-异丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.35g，8.06mmol)于1,4-二噁烷(20ml)和水(2ml)中的溶液中添加pd(dppf)cl2(393mg，0.54mmol)和cs2co3(4.38g，13.4mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌3h。将反应混合物倒入水(20ml)中并且用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机物用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.15(d,j＝8.0hz,1h),7.41(dd,j＝1.6,8.0hz,1h),7.25(d,j＝8.0hz,2h),6.89-6.84(m,3h),5.39(s,1h),5.15(s,1h),4.72(s,2h),3.80(s,3h),3.9(s,2h),2.14(s,3h),1.07-1.00(m,2h),0.76-0.68(m,2h)。

967、2-(4-甲氧基苯基)甲基-6-(1-甲基环丙基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-1-酮：在0℃下向2-(4-甲氧基苯基)甲基-6-丙-1-烯-2-基螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-1-酮(1.20g，3.60mmol)于ch2i2(15ml，49.8g，186mmol)中的溶液中添加znet2(15ml，1m于甲苯中)。将反应混合物在50℃下搅拌12h。用水(50ml)淬灭反应混合物并且用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机物用盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝348.4[m+h]+。

968、6-(1-甲基环丙基)螺[2,3-二氢异喹啉-4,1'-环丙烷]-1-酮：将2-(4-甲氧基苯基)甲基-6-(1-甲基环丙基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-1-酮(550mg，1.58mmol)于tfa(10ml)中的溶液在60℃下搅拌1h。用饱和nahco3水溶液(20ml)淬灭反应混合物并且用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机物用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.02(d,j＝8.0hz,1h),7.18(dd,j＝1.6,8.0hz,1h),6.72(d,j＝1.6hz,1h),6.23(br s,1h),3.37-3.35(m,2h),1.41(s,3h),1.13-1.07(m,2h),1.00-0.95(m,2h),0.91-0.86(m,2h),0.81-0.76(m,2h)。

969、2-[6-(1-甲基环丙基)-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯：向6-(1-甲基环丙基)螺[2,3-二氢异喹啉-4,1'-环丙烷]-1-酮(200mg，0.88mmol)于dmf(5ml)中的溶液中添加nah(52mg，1.32mmol，60％纯度)和2-溴乙酸甲酯(162mg，1.06mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌2h。将反应混合物倒入饱和nh4cl水溶液(5ml)中并且用etoac(3×2ml)萃取。将合并的有机物用盐水(2ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.03(d,j＝8.0hz,1h),7.19-7.14(m,1h),6.72-6.69(m,1h),4.34(s,2h),3.75(s,3h),3.43(s,2h),1.42(s,3h),1.14-1.10(m,2h),1.03-0.98(m,2h),0.91-0.86(m,2h),0.80-0.76(m,2h)。

970、2-[6-(1-甲基环丙基)-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸：向2-[6-(1-甲基环丙基)-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯(100mg，0.33mmol)于thf(2ml)和水(2ml)中的溶液中添加lioh·h2o(35mg，0.84mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌2h。利用hcl水溶液(3n)将反应混合物调整至ph＝4并且用etoac(2×15ml)萃取。将合并的有机物用盐水(15ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，提供直接使用的固体。lcms:m/z＝286.2[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.02(d,j＝8.0hz,1h),7.21-7.13(m,1h),6.71(s,1h),4.35(s,2h),3.46(s,2h),1.40(s,3h),1.15-1.10(m,2h),1.04-0.98(m,2h),0.91-0.85(m,2h),0.81-0.77(m,2h)。

971、n-(5-氟嘧啶-2-基)-2-[6-(1-甲基环丙基)-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酰胺：向2-[6-(1-甲基环丙基)-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸(50mg，0.18mmol)和5-氟嘧啶-2-胺(24mg，0.21mmol)于吡啶(1.0ml)中的溶液中添加edci(50mg，0.26mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌16h。用饱和nh4cl水溶液(5ml)淬灭反应混合物并且用etoac(3×2ml)萃取。将合并的有机物用盐水(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过制备型反相hplc纯化残留物。lcms:m/z＝381.1[m+h]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):9.19(br s,1h),8.52(s,2h),8.08(d,j＝8.0hz,1h),7.23-7.15(m,1h),6.71(s,1h),4.51(s,2h),3.51(s,2h),1.41(s,3h),1.16-1.11(m,2h),1.05-0.99(m,2h),0.91-0.86(m,2h),0.81-0.77(m,2h)。

972、实施例98

973、2-(6-氯-5-氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-(5-氟嘧啶-2-

974、基)乙酰胺(98)

975、

976、2-(6-氯-5-氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯：向2-(6-溴-5-氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯(150mg，0.43mmol)于etoh(2.0ml)中的溶液中添加cu2o(13mg，0.08mmol)、l-脯氨酸(20mg，0.18mmol)和四甲基氯化铵(192mg，1.75mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌12h。使反应混合物冷却至环境温度，用水(30ml)稀释，并且用etoac(3×30ml)萃取。将合并的有机物用盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过制备型tlc纯化残留物。lcms:m/z＝298.1,300.1[m+h]+。

977、2-(6-氯-5-氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺：在0℃下向2-(6-氯-5-氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯(90mg，0.30mmol)于甲苯(3ml)中的溶液中添加dabal-me3(78mg，0.30mmol)和5-氟嘧啶-2-胺(68mg，0.60mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌2h。将反应混合物倒入冰冷h2o(10ml)中并且用etoac(4×5ml)萃取。将合并的有机物用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过制备型反相hplc纯化残留物。lcms:m/z＝379.0,381.0[m+h]+。1h nmr(400mhz,meod):δ8.58(s,2h),7.83(d,j＝8.4hz,1h),7.44(t,j＝7.8hz,1h),4.59(s,2h),3.52(s,2h),1.60-1.56(m,2h),1.17-1.12(m,2h)。

978、实施例99

979、2-(6-溴-7-氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-(5-氟嘧啶-2-

980、基)乙酰胺(99)

981、

982、1-(3-溴-4-氟苯基)环丙腈：向nah(2.15g，53.7mmol，60％纯度)于dmso(50ml)中的溶液中添加2-(3-溴-4-氟苯基)乙腈(5.0g，23.4mmol)和1-溴-2-氯乙烷(4.0g，28.1mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌2h。用饱和nh4cl水溶液(150ml)淬灭反应混合物并且用etoac(3×60ml)萃取。将合并的有机物用盐水(60ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.49(dd,j＝4.0,8.0hz,1h),7.27-7.22(m,1h),7.15-7.08(m,1h),1.81-1.69(m,2h),1.44-1.32(m,2h)。

983、(1-(3-溴-4-氟苯基)环丙基)甲胺：在0℃下向1-(3-溴-4-氟苯基)环丙腈(3.0g，12.5mmol)于meoh(30ml)中的溶液中添加nabh4(946mg，25mmol)和二氯钴(1.62g，12.5mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌3h。用饱和nh4cl水溶液(50ml)淬灭反应混合物并且用etoac(3×30ml)萃取。将合并的有机物用盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，提供直接使用的固体。lcms:m/z＝244.1,246.1[m+h]+。

984、2-((((1-(3-溴-4-氟苯基)环丙基)甲基)氨甲酰基)氧基)苯甲酸甲酯：向(1-(3-溴-4-氟苯基)环丙基)甲胺(1.90g，6.23mmol)于thf(20ml)中的溶液中添加2,2'-(羰基双(氧基))二苯甲酸二甲酯(1.71g，5.19mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌16h。用饱和nh4cl水溶液(20ml)淬灭反应混合物并且用etoac(3×15ml)萃取。将合并的有机物用盐水(15ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。

985、6-溴-7-氟-螺[2,3-二氢异喹啉-4,1'-环丙烷]-1-酮：向2-((((1-(3-溴-4-氟苯基)环丙基)甲基)氨甲酰基)氧基)苯甲酸甲酯(1.1g，2.61mmol)于dcm(10ml)中的溶液中添加tfoh(3.91g，26.1mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5h。用饱和na2co3水溶液(20ml)淬灭所述混合物并且用etoac(3×15ml)萃取。将合并的有机物用盐水(15ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.85(d,j＝8.0hz,1h),7.09-7.01(m,1h),6.24(br s,1h),3.37(d,j＝2.8hz,2h),1.11-1.00(m,4h)。

986、2-(6'-溴-7'-氟-1'-氧代-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸乙酯：在0℃下向6-溴-7-氟螺[2,3-二氢异喹啉-4,1'-环丙烷]-1-酮(50mg，0.19mmol)于dmf(2ml)中的溶液中添加cs2co3(120mg，0.37mmol)和2-碘乙酸乙酯(59mg，0.28mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌2h。用饱和nh4cl水溶液(10ml)淬灭反应混合物并且用etoac(3×5ml)萃取。将合并的有机物用盐水(15ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过制备型tlc纯化残留物。lcms:m/z＝356.0,358.0[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.86(d,j＝8.0hz,1h),7.03(d,j＝8.0hz,1h),4.30(s,2h),4.26-4.19(m,2h),3.45(s,2h),1.32-1.27(m,3h),1.10-1.05(m,4h)。

987、2-(6-溴-7-氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺：向2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸乙酯(35mg，0.10mmol)于甲苯(1ml)中的溶液中添加dabal-me3(25mg，0.10mmol)和5-氟嘧啶-2-胺(12mg，0.11mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌3h。用饱和nh4cl水溶液(5ml)淬灭反应混合物并且用etoac(3×2ml)萃取。将合并的有机物用盐水(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过制备型反相hplc纯化残留物。lcms:m/z＝423.0,425.0[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ10.98(br s,1h),8.80(s,2h),7.70(d,j＝8.0hz,1h),7.43(d,j＝8.0hz,1h),4.51(s,2h),3.49(s,2h),1.20-1.12(m,2h),1.08-1.01(m,2h)。

988、实施例100

989、2-(6-环丙基-5-氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(100)

990、

991、2-(6-环丙基-5-氟-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯：向2-(6-溴-5-氟-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯(200mg，0.61mmol)和环丙基硼酸(151mg，1.75mmol)于1,4-二噁烷(2.0ml)中的溶液中添加csf(266mg，1.75mmol)和pd(dppf)cl2(43mg，0.06mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌6h。用水(20ml)稀释反应混合物并且用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机物用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.84(d,j＝8.0hz,1h),6.84-6.67(m,1h),4.29(s,2h),3.76(s,3h),3.32(s,2h),2.12-2.05(m,1h),1.67-1.61(m,2h),1.06-0.99(m,2h),0.99-0.93(m,2h),0.78-0.71(m,2h)。

992、2-(6-环丙基-5-氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺：向2-(6-环丙基-5-氟-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯(100mg，0.33mmol)和5-氟嘧啶-2-胺(75mg，0.66mmol)于甲苯(2.0ml)中的溶液中添加dabal-me3(169mg，0.66mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌12h。用水(5ml)稀释反应混合物并且用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机物用盐水(3ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过制备型反相hplc纯化残留物。lcms:m/z＝385.1[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ9.12(br s,1h),8.49(s,2h),7.88(d,j＝8.0hz,1h),6.81-3.75(m,1h),4.53(s,2h),3.43(s,2h),2.15-1.99(m,1h),1.67-1.63(m,2h),1.07-1.01(m,2h),1.00-0.95(m,2h),0.80-0.70(m,2h)。

993、实施例101

994、2-[6-(1,1-二氟乙基)-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(101)

995、

996、2-(6-(1-乙氧基乙烯基)-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯：向2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯(500mg，1.54mmol)于dmf(5ml)中的溶液中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(2.80g，7.71mmol)和pd(pph3)2cl2(108mg，0.15mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌2h。将反应混合物倒入饱和kf水溶液(30ml)中并且用etoac(3×15ml)萃取。将合并的有机物用盐水(3×10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱纯化残留物。lcms:m/z＝316.2[m+h]+。

997、2-(6-乙酰基-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯：将2-(6-(1-乙氧基乙烯基)-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯(250mg，0.8mmol)于hcl(10ml，4m于etoac中)中的溶液在20℃下搅拌2h。在减压下浓缩反应混合物，并且通过硅胶色谱直接纯化残留物。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.23(d,j＝8.0hz,1h),7.85(dd,j＝8.2,1.6hz,1h),7.47(d,j＝1.6hz,1h),4.37(s,2h),3.77(s,3h),3.49(s,2h),2.63(s,3h),1.23-1.19(m,2h),1.10-1.05(m,2h)。

998、2-(6-(1,1-二氟乙基)-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯：在0℃下将2-(6-乙酰基-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯(220mg，0.77mmol)溶解于bast(5ml)中。将反应混合物在80℃下搅拌5h。将反应混合物倒入冰冷饱和nahco3水溶液(20ml)中并且用etoac(3×10ml)萃取。使合并的有机物经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱纯化残留物。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.20-8.16(m,1h),7.45-7.40(m,1h),6.99(s,1h),4.36(s,2h),3.77(s,3h),3.47(s,2h),1.98-1.84(t,j＝18.4hz,3h),1.18-1.14(m,2h),1.09-1.04(m,2h)。

999、2-[6-(1,1-二氟乙基)-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺：向2-(6-(1,1-二氟乙基)-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯(105mg，0.34mmol)和5-氟嘧啶-2-胺(115mg，1.02mmol)于thf(1.0ml)和甲苯(2.0ml)中的溶液中添加alme3(2m于甲苯中，0.5ml)。将反应混合物在90℃下搅拌3h。将反应混合物倒入冰冷水(10ml)中并且用etoac(3×5ml)萃取。使合并的有机物经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过制备型反相hplc纯化残留物。lcms:m/z＝391.2[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ10.96(br s,1h),8.77(s,2h),7.99(d,j＝8.2hz,1h),7.51(d,j＝8.0hz,1h),7.15(s,1h),4.52(s,2h),3.52(s,2h),1.98(t,j＝18.8hz,3h),1.20-1.13(m,2h),1.10-1.03(m,2h)。

1000、实施例102

1001、2-(6-溴-1-亚硫基螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(102)

1002、

1003、2-(6-溴-1-亚硫基螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯：向2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯(400mg，1.23mmol)于甲苯(10ml)中的溶液中添加劳森试剂(lawesson’sreagent)(499mg，1.23mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌6h。在减压下浓缩反应混合物。通过制备型反相hplc纯化残留物。lcms:m/z＝339.8,341.7[m+h]+。

1004、2-(6-溴-1-亚硫基螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺：向2-(6-溴-1-亚硫基螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯(200mg，0.58mmol)和5-氟嘧啶-2-胺(199mg，1.76mmol)于甲苯(3.0ml)和thf(1.0ml)中的溶液中添加alme3(2m于甲苯中，0.88ml)。将反应混合物在100℃下搅拌3h。将反应混合物倒入冰冷水中并且用etoac(3×5ml)萃取。使合并的有机物经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过制备型反相hplc纯化残留物。lcms:m/z＝420.9,423.0[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ9.19(br s,1h),8.51-8.47(m,3h),7.43(dd,j＝8.6,1.9hz,1h),6.99(d,j＝2.0hz,1h),5.26(br s,2h),3.67(s,2h),1.18-1.12(m,2h),1.11-1.06(m,2h)。

1005、实施例103

1006、2-(6-溴-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙硫酰胺(103)

1007、

1008、向2-(6-溴-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(150mg，0.16mmol)于甲苯(5.0ml)中的溶液中添加劳森试剂(64mg，0.16mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌1h。将反应混合物倒入冰冷水(10ml)中并且用etoac(4×5ml)萃取。将合并的有机物用盐水(2×10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过制备型tlc纯化残留物。lcms:m/z＝421.0,422.9[m+h]+。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ12.43(brs,1h),8.90(s,2h),7.81(d,j＝8.0hz,1h),7.51(dd,j＝2.0,8.4hz,1h),7.24(d,j＝2.0hz,1h),4.79(br s,2h),3.55(s,2h),1.18-1.12(m,2h),1.08-1.01(m,2h)。

1009、实施例104

1010、2-(6-溴-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-(5-吡啶-2-基嘧啶

1011、-2-基)乙酰胺(104)

1012、

1013、2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-(5-碘嘧啶-2-基)乙酰胺：向5-碘嘧啶-2-胺(409mg，1.85mmol)和2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯(300mg，0.93mmol)于甲苯(5ml)中的溶液中添加alme3(2m于甲苯中，0.93ml)。将反应混合物在90℃下搅拌5h。使反应混合物冷却至环境温度，倒入h2o(10ml)中，并且用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机物用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝513.0,514.9[m+h]+。

1014、2-(6-溴-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-(5-吡啶-2-基嘧啶-2-基)乙酰胺：将2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-(5-碘嘧啶-2-基)乙酰胺(90mg，0.17mmol)、2-(三丁基锡烷基)吡啶(65mg，0.17mmol)、pd(pph3)4(10mg，0.09mmol)、licl(22mg，0.53mmol)和cui(100mg，0.53mmol)于1,4-二噁烷(3ml)中的混合物在50℃下搅拌16h。将反应混合物倒入饱和kf水溶液(5ml)中并且用etoac(3×5ml)萃取。将合并的有机物用盐水(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过制备型反相hplc纯化残留物。lcms:m/z＝464.0,466.0[m+h]+。

1015、1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ9.31(s,2h),8.71(d,j＝5.6hz,1h),8.09(d,j＝8.6hz,1h),7.99-7.91(m,1h),7.82(d,j＝8.6hz,1h),7.53(d,j＝10.0hz,1h),7.46-7.40(m,1h),7.27(s,1h),4.60(s,2h),3.51(s,2h),1.18-1.15(m,2h),1.08-1.05(m,2h)。

1016、实施例105

1017、2-(6-溴-5-氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-(5-氰基嘧啶

1018、-2-基)乙酰胺(105)

1019、

1020、向2-氨基嘧啶-5-甲腈(42mg，0.35mmol)和2-(6-溴-5-氟-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯(100mg，0.29mmol)于甲苯(3.0ml)中的溶液中添加dabal-me3(75mg，0.29mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌12h。将反应混合物倒入冰冷水(10ml)中并且用etoac(4×5ml)萃取。将合并的有机物用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相制备型hplc纯化残留物。lcms:m/z＝430.0,432.0[m+h]+。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ9.11(s,2h),7.77-7.60(m,2h),7.35(br s,1h),4.58(s,2h),3.46(s,2h),1.53-1.42(m,2h),1.13-1.06(m,2h)。

1021、实施例106

1022、2-(6-溴-5-氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-(5-氰基-3-氟吡啶-2-基)乙酰胺(106)

1023、

1024、向2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯(50mg，0.15mmol)于甲苯(2.0ml)中的溶液中添加6-氨基-5-氟烟腈(20mg，0.15mmol)和dabal-me3(38mg，0.15mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌2h。将反应混合物倒入冰冷水(10ml)中并且用etoac(4×5ml)萃取。将合并的有机物用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相制备型hplc纯化残留物。lcms:m/z＝446.9,448.9[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.96(br s,1h),8.50(d,j＝1.6hz,1h),7.87-7.85(m,1h),7.71-7.68(m,1h),7.54-7.50(m,1h),4.57(s,2h),3.48(s,2h),1.66-1.63(m,2h),1.05-1.02(m,2h)。

1025、实施例107

1026、2-(6-溴-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-(4-氰基嘧啶-2-基)乙酰胺(107)

1027、

1028、向2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酰胺(114mg，0.37mmol)和2-氯嘧啶-4-甲腈(77mg，0.55mmol)于thf(2.0ml)中的溶液中添加pd2(dba)3(34mg，0.04mmol)、xphos(18mg，0.04mmol)和cs2co3(240mg，0.07mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌12h。将反应混合物倒入冰冷水(10ml)中并且用etoac(3×5ml)萃取。将合并的有机物用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相制备型hplc纯化残留物。lcms:m/z＝411.9,414.0[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ9.09(br s,1h),8.84(d,j＝4.4hz,1h),8.02(d,j＝8.0hz,1h),7.47(br d,j＝7.2hz,1h),7.34(d,j＝4.8hz,1h),7.01(s,1h),4.66(s,2h),3.55(s,2h),1.17-1.12(m,2h),1.11-1.06(m,2h)。

1029、实施例108

1030、2-(5-氟-6-碘-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-(5-氟嘧啶-2-

1031、基)乙酰胺(108)

1032、

1033、2-(5-氟-6-碘-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯：向2-(6-溴-5-氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯(300mg，0.88mmol)、nai(263mg，1.75mmol)和n,n'-二甲基-1,2-二氨基环己烷(50mg，0.35mmol)于甲苯(5ml)中的溶液中添加cui(8mg，0.04mmol)。将混合物在130℃下搅拌48h。用水(5ml)稀释反应混合物并且用etoac(3×5ml)萃取。将合并的有机物用盐水(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.71-7.69(m,2h),4.31(s,2h),3.77(s,3h),3.37(s,2h),1.65-1.58(m,2h),1.04-0.97(m,2h)。

1034、2-(5-氟-6-碘-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺：向2-(5-氟-6-碘-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯(0.14g，0.36mmol)和5-氟嘧啶-2-胺(90mg，0.79mmol)于dce(5ml)中的溶液中添加dabal-me3(203mg，0.79mmol)。将混合物在60℃下搅拌16h。用水(15ml)稀释反应混合物并过滤。用etoac(3×10ml)萃取滤液。使合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相制备型hplc纯化残留物。lcms:m/z＝471.1[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.86(brs,1h),8.50(s,2h),7.74-7.71(m,2h),4.58(s,2h),3.46(s,2h),1.65-1.59(m,2h),1.06-0.99(m,2h)。

1035、实施例109

1036、2-[(2's,4r)-6-溴-2'-氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(嘧啶-2-基)乙酰胺(109)

1037、

1038、向2-[(2's,4r)-6-溴-2'-氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸(50mg，0.15mmol，中间体34)于吡啶(1.0ml)中的溶液中添加嘧啶-2-胺(36mg，0.38mmol)和edci(58mg，0.31mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌6h。用水(2ml)稀释反应混合物并且用etoac(3×2ml)萃取。将合并的有机物用盐水(2ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过制备型反相hplc纯化残留物。lcms:m/z＝405.0,407.0[m+h]+。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ10.81(s,1h),8.67(d,j＝4.8hz,2h),7.83(d,j＝8.4hz,1h),7.59(dd,j＝1.6,8.4hz,1h),7.25(d,j＝1.6hz,1h),7.19(t,j＝4.4hz,1h),5.19-4.98(m,1h),4.80(br d,j＝17.2hz,1h),4.35(br d,j＝17.2hz,1h),3.93(dd,j＝1.6,13.2hz,1h),3.55(d,j＝12.8hz,1h),1.81-1.72(m,1h),1.56-1.45(m,1h)。

1039、实施例109已鉴定为如表1a中所示的单一对映异构体2-[(2'r,4s)-6-溴-2'-氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-嘧啶-2-基乙酰胺。

1040、实施例110

1041、2-[(2's,4r)-6-溴-2'-氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氯嘧啶-2-基)乙酰胺(110)

1042、

1043、向2-[(2's,4r)-6-溴-2'-氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯(60mg，0.18mmol，中间体33)和5-氯嘧啶-2-胺(68mg，0.53mmol)于dce(1ml)中的溶液中添加alme3(0.52ml，1m于正庚烷中)。将反应混合物在90℃下搅拌2h。用饱和nh4cl水溶液(5ml)稀释反应混合物并且用etoac(3×5ml)萃取。将合并的有机物用盐水(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过制备型反相hplc纯化残留物。lcms:m/z＝438.9,440.9,442.9[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.78(s,2h),7.83(d,j＝8.0hz,1h),7.59(dd,j＝2.0,8.0hz,1h),7.25(d,j＝2.0hz,1h),6.17-5.95(s,1h),5.21-4.96(m,1h),4.76(d,j＝16.0hz,1h),4.32(d,j＝16.0hz,1h),3.93(d,j＝12.0hz,1h),3.55(d,j＝12.0hz,1h),1.79-1.73(m,1h),1.56-1.45(m,1h)。

1044、实施例110已鉴定为如表1a中所示的单一对映异构体2-[(2'r,4s)-6-溴-2'-氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氯嘧啶-2-基)乙酰胺。

1045、实施例111

1046、2-(6-溴-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-[3-(二氟甲基)环丁基]乙酰胺(111)

1047、

1048、向2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸(20mg，0.06mmol)于dmf(1.0ml)中的溶液中添加3-(二氟甲基)环丁胺盐酸盐(14mg，0.09mmol)、dipea(25mg，0.19mmol)和t3p(53mg，0.08mmol，50％于dmf中)。将反应混合物在25℃下搅拌1h。通过反相制备型hplc直接纯化反应混合物。lcms:m/z＝413.3,415.3[m+h]+。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.37-8.28(m,1h),7.81(dd,j＝8.3,1.3hz,1h),7.52(ddd,j＝8.3,1.9,0.6hz,1h),7.24(d,j＝1.8hz,1h),6.35-5.86(m,1h),4.32-4.14(m,1h),4.15(dt,j＝1.0,0.5hz,2h),3.47-3.37(m,2h),2.43-2.08(m,5h),1.15-1.12(m,2h),1.03(dt,j＝5.2,2.8hz,2h)。

1049、以下化合物是或可经由与上文所述的那些程序类似的程序制得(所采用的偶合试剂包括t3p、hatu和edci)：

1050、

1051、

1052、

1053、

1054、

1055、

1056、

1057、

1058、

1059、

1060、实施例175

1061、2-(6-溴-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-吡唑并[1,5-a]

1062、嘧啶-5-基乙酰胺(175)

1063、

1064、向吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(37mg，0.28mmol)、2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯(45mg，0.14mmol)于dce(1.0ml)中的溶液中添加alme3(0.20ml，2m于甲苯中)。将反应混合物在25℃下搅拌1h，接着在90℃下搅拌30min。用水(0.5ml)稀释反应混合物并且用etoac(2×5ml)萃取。使合并的有机物经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相制备型hplc纯化残留物。lcms:m/z＝426.3,428.3[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ11.17(s,1h),9.02(dd,j＝7.7,0.9hz,1h),8.12(d,j＝2.3hz,1h),7.82(d,j＝8.3hz,1h),7.71-7.69(m,1h),7.53(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.27(d,j＝1.9hz,1h),6.44(dd,j＝2.3,0.9hz,1h),4.44(s,2h),3.53(s,2h),1.19-1.17(m,2h),1.08-1.05(m,2h)。

1065、以下化合物是或可经由与上文所述的那些程序类似的程序制得：

1066、

1067、

1068、

1069、

1070、

1071、实施例193

1072、2-(6-溴-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]乙酰胺(193)

1073、

1074、向2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸(38mg，0.12mmol)于mecn(1.0ml)中的溶液中添加5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(40mg，0.25mmol)、1-甲基咪唑(70mg，0.86mmol)和氯-n,n,n’,n’-四甲基甲脒六氟磷酸盐(69mg，0.25mmol)。将反应混合物在23℃下搅拌24h。通过反相制备型hplc直接纯化反应混合物。lcms:m/z＝455.2,457.2[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ9.07(s,1h),8.83(d,j＝0.8hz,2h),8.01(d,j＝8.3hz,1h),7.46(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.00(d,j＝1.8hz,1h),4.65(s,2h),3.53(s,2h),1.15-1.11(m,2h),1.08-1.05(m,2h)。

1075、以下化合物是或可经由与上文所述的那些程序类似的程序制得：

1076、

1077、

1078、

1079、

1080、

1081、

1082、

1083、实施例220

1084、2-[(2's,4r)-6-溴-2',5-二氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-

1085、基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(220)

1086、

1087、向2-[(2's,4r)-6-溴-2',5-二氟-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸乙酯(20mg，0.05mmol，中间体40)和5-氟嘧啶-2-胺(12mg，0.11mmol)于dce(1ml)中的溶液中添加alme3(1m于庚烷中，0.12ml)。将混合物加热至90℃并且搅拌2h。用h2o(10ml)淬灭所述混合物并且用etoac(3×3ml)萃取。将合并的有机层用盐水(3ml)洗涤并且在减压下浓缩。通过反相制备型hplc纯化残留物。lcms:m/z＝440.9,442.9[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.72(br d,j＝2.8hz,1h),8.48(s,2h),7.90(dd,j＝0.9,8.4hz,1h),7.56(dd,j＝6.4,8.4hz,1h),5.44-5.18(m,1h),5.01-4.85(m,1h),4.45(br d,j＝16.9hz,1h),3.92(dd,j＝2.6,13.1hz,1h),3.68(d,j＝13.0hz,1h),1.96(td,j＝6.9,11.9hz,1h),1.54-1.44(m,1h)。

1088、实施例221

1089、2-[(2's,4r)-6-溴-2',5-二氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-

1090、基]-n-(5-氰基嘧啶-2-基)乙酰胺(221)

1091、

1092、在0℃下向2-[(2's,4r)-6-溴-2',5-二氟-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯(50mg，0.14mmol，中间体43)和2-氨基嘧啶-5-甲腈(33mg，0.28mmol)于dce(1ml)中的溶液中添加alme3(1m于庚烷中，0.3ml)。将混合物在60℃下搅拌2h。用h2o(3ml)淬灭反应混合物并且用etoac(4×3ml)萃取。将合并的有机层用盐水(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过反相制备型hplc进行纯化。lcms:m/z＝447.9,449.9[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ9.06(br s,1h),8.86(s,2h),7.89(d,j＝8.4hz,1h),7.57(dd,j＝6.4,8.4hz,1h),5.42-5.19(m,1h),4.98(d,j＝17.2hz,1h),4.52(d,j＝17.2hz,1h),3.92(dd,j＝2.4,13.0hz,1h),3.67(d,j＝13.2hz,1h),1.98(td,j＝7.2,11.6hz,1h),1.54-1.44(m,1h)。

1093、实施例222

1094、2-[(2's,4r)-6-溴-2',5-二氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-

1095、基]-n-(5-氯嘧啶-2-基)乙酰胺(222)

1096、

1097、向2-[(2's,4r)-6-溴-2',5-二氟-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯(50mg，0.14mmol，中间体43)和5-氯嘧啶-2-胺(36mg，0.28mmol)于dce(1ml)中的溶液中添加alme3(1m于正庚烷中，0.31ml)。将混合物加热至85℃并且搅拌2h。在0℃下用h2o(8ml)淬灭反应混合物并且用etoac(3×5ml)萃取。将合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过反相制备型hplc进行纯化。lcms:m/z＝456.9,458.9,460.9[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.90(br s,1h),8.56(s,2h),7.89(d,j＝8.4hz,1h),7.63-7.45(m,1h),5.30-5.27(m,1h),4.98(br d,j＝16.4hz,1h),4.48(brd,j＝16.8hz,1h),3.91(dd,j＝2.4,13.2hz,1h),3.67(d,j＝12.8hz,1h),1.95(td,j＝7.4,11.6hz,1h),1.56-1.45(m,1h)。

1098、实施例223

1099、2-[(2's,4r)-6-氯-2',5-二氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-

1100、基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(223)

1101、

1102、2-[(2's,4r)-2',5-二氟-6-((二苯基亚甲基)氨基)-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯：向2-[(2's,4r)-6-溴-2',5-二氟-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯(300mg，0.83mmol，中间体43)和二苯甲酮亚胺(302mg，1.67mmol)于1,4-二噁烷(10ml)中的溶液中添加pd2(dba)3(76mg，0.08mmol)、xphos(80mg，0.17mmol)和cs2co3(543mg，1.67mmol)。将混合物在90℃下搅拌16h。使混合物冷却至20℃并且添加至饱和nh4cl水溶液(10ml)中。用etoac(5×10ml)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，提供直接使用的残留物。lcms:m/z＝461.1[m+h]+。

1103、2-[(2's,4r)-6-氨基-2',5-二氟-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯：将2-[(2's,4r)-2',5-二氟-6-((二苯基亚甲基)氨基)-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯(650mg，1.41mmol)、nh2oh·hcl(196mg，2.82mmol)和naoac(347mg，4.23mmol)于meoh(10ml)中的溶液搅拌16h。将反应混合物倒入饱和nahco3水溶液(15ml)中。用etoac(3×10ml)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过硅胶柱色谱进行纯化。lcms:m/z＝297.2[m+h]+。

1104、2-[(2's,4r)-6-氯-2',5-二氟-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯：在60℃下向cucl(107mg，1.08mmol)于mecn(10ml)中的混合物中添加t-buono(100mg，0.97mmol)以及2-[(2's,4r)-6-氨基-2',5-二氟-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯(160mg，0.54mmol)于mecn(3ml)中的溶液。将混合物在60℃下搅拌5h。将反应混合物倒入饱和nahco3水溶液(10ml)中，并且用etoac(3×10ml)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过硅胶柱色谱进行纯化。lcms:m/z＝316.1,318.1[m+h]+。

1105、2-[(2's,4r)-6-氯-2',5-二氟-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸：将2-[(2's,4r)-6-氯-2',5-二氟-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯(43mg，0.13mmol)和lioh·h2o(12mg，0.27mmol)于thf(2ml)和h2o(2ml)中的混合物搅拌1h。用h2o(5ml)稀释反应混合物。用mtbe(3ml)洗涤混合物。利用hcl(2m)将水层调整至ph＝1并且用dcm(3×5ml)萃取。使合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并且浓缩，提供直接使用的残留物。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.94(d,j＝8.4hz,1h),7.39(dd,j＝8.8hz,1h),5.46-5.19(m,1h),4.64(d,j＝17.6hz,1h),4.11(d,j＝17.6hz,1h),3.86-3.77(m,1h),3.65-3.62(m,1h),1.94-1.87(m,1h),1.53-1.43(m,1h)。

1106、2-[(2's,4r)-6-氯-2',5-二氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺：向5-氟嘧啶-2-胺(25mg，0.22mmol)和2-[(2's,4r)-6-氯-2',5-二氟-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸(33mg，0.11mmol)于吡啶(1.0ml)中的溶液中添加edci(31mg，0.16mmol)。将混合物在15℃下搅拌16h。将反应混合物倒入饱和nh4cl水溶液(10ml)中并且用etoac(3×5ml)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过反相制备型hplc进行纯化。lcms:m/z＝397.1,399.1[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.69(br s,1h),8.48(s,2h),7.97(d,j＝8.4hz,1h),7.40(m,1h),5.40-5.22(m,1h),4.92(d,j＝16.8hz,1h),4.46-4.42(m,1h),3.94-3.91(m,1h),3.69-3.66(m,1h),2.04-1.87(m,1h),1.49(m,1h)。

1107、实施例224

1108、2-[(2's,4r)-6-溴-2',5-二氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-

1109、嘧啶-2-基乙酰胺(224)

1110、

1111、向2-[(2's,4r)-6-溴-2',5-二氟-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯(30mg，0.08mmol，中间体43)和嘧啶-2-胺(16mg，0.17mmol)于dcm(2ml)中的混合物中添加alme3(1m于庚烷中，0.18ml)。将混合物在90℃下搅拌2h。用饱和nh4cl水溶液(10ml)稀释反应混合物并且用etoac(3×5ml)萃取。将合并的有机层用盐水(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，在减压下浓缩并且通过反相制备型hplc进行纯化。lcms:m/z＝423.0,424.9[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ＝9.16(br s,1h),8.63(d,j＝4.8hz,2h),7.89(d,j＝8.4hz,1h),7.54(dd,j＝6.4,8.4hz,1h),7.04(t,j＝4.8hz,1h),5.46-5.23(m,1h),5.10(br d,j＝16.8hz,1h),4.57(br d,j＝17.2hz,1h),3.90(d,j＝13.2hz,1h),3.69(d,j＝13.2hz,1h),1.96-1.89(m,1h),1.58-1.45(m,1h)。

1112、实施例225

1113、2-[(2's,4r)-6-溴-2',5-二氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-

1114、基]-n-(5-甲基嘧啶-2-基)乙酰胺(225)

1115、

1116、向2-[(2's,4r)-6-溴-2',5-二氟-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯(50mg，0.14mmol，中间体43)于dce(2ml)中的溶液中添加5-甲基嘧啶-2-胺(18mg，0.17mmol)和alme3(1m于正庚烷中，0.21ml)。首先将混合物在60℃下搅拌16h，并且接着在90℃下搅拌3h。用h2o(6ml)淬灭反应物并且用etoac(3×6ml)萃取。将合并的有机层用盐水(6ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相制备型hplc纯化残留物。lcms:m/z＝436.9,438.9[m+h]+。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ10.71(s,1h),8.51(s,2h),7.81-7.66(m,2h),5.68-5.39(m,1h),4.72(br d,j＝17.2hz,1h),4.40(br d,j＝16.8hz,1h),3.84-3.74(m,1h),3.72-3.62(m,1h),2.26(s,3h),1.90-1.75(m,1h),1.73-1.58(m,1h)。

1117、实施例226

1118、2-[(2's,4r)-6-溴-2',5-二氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]乙酰胺(226)

1119、

1120、2-[(2's,4r)-6-溴-2',5-二氟-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸：向2-[(2's,4r)-6-溴-2',5-二氟-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯(500mg，1.39mmol，中间体43)于thf(5ml)和h2o(5ml)中的溶液中添加lioh·h2o(146mg，3.47mmol)。将混合物搅拌1h。用h2o(10ml)稀释反应混合物并且用mtbe(10ml)萃取。将hcl(2m)添加至水相中以将ph调整至3-4，并且用etoac(3×8ml)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，提供直接使用的残留物。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ12.80(br s,1h),7.73-7.22(m,2h),5.70-5.38(m,1h),4.38-4.06(m,2h),3.81-3.59(m,2h),1.89-1.77(m,1h),1.70-1.54(m,1h)。

1121、2-[(2's,4r)-6-溴-2',5-二氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]乙酰胺：在0℃下向5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(50mg，0.3mmol)于thf(2ml)中的溶液中添加lihmds(1m于thf中，0.3ml)。将混合物在0℃下搅拌1h。向2-[(2's,4r)-6-溴-2',5-二氟-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸(70mg，0.2mmol)于thf(2ml)中的溶液中添加cdi(66mg，0.4mmol)。将后一混合物在20℃下搅拌1h，并且在0℃下添加至前一混合物中。将反应物在20℃下搅拌16h。用h2o(5ml)稀释反应混合物并且用etoac(3×5ml)萃取。将合并的有机层用盐水(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相制备型hplc纯化残留物。lcms:m/z＝490.9,492.9[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.83(m,3h),7.90(d,j＝8.4hz,1h),7.56(dd,j＝6.4,8.4hz,1h),5.45-5.18(m,1h),5.02(br d,j＝17.2hz,1h),4.54(d,j＝17.2hz,1h),3.99-3.60(m,2h),2.00-1.95(m,1h),1.51-1.42(m,1h)。

1122、实施例227

1123、2-[(2's,4r)-6-溴-2',5-二氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-

1124、嘧啶-2-基乙酰胺(227)

1125、

1126、向2-[(2's,4r)-6-溴-2',5-二氟-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯(30.0mg，0.08mmol，中间体42)和嘧啶-2-胺(16mg，0.16mmol)于dcm(2ml)中的混合物中添加alme3(1m于正庚烷中，0.18ml)。将反应混合物在90℃下搅拌2h。用饱和nh4cl水溶液(10ml)稀释反应混合物，并且用etoac(3×5ml)萃取所得水性混合物。将合并的有机层用盐水(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相制备型hplc纯化残留物。lcms:m/z＝422.9,424.9[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.95(br s,1h),8.62(d,j＝4.8hz,2h),7.90(d,j＝8.4hz,1h),7.55(dd,j＝6.8,8.4hz,1h),7.04(t,j＝4.8hz,1h),5.50-5.20(m,1h),5.09(br d,j＝16.8hz,1h),4.56(br d,j＝17.2hz,1h),3.91(dd,j＝2.4,13.2hz,1h),3.69(d,j＝13.2hz,1h),1.96-1.90(m,1h),1.57-1.43(m,1h)。

1127、实施例228

1128、2-[(2's,4r)-6-环丙基-2',5-二氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-

1129、基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(228)

1130、

1131、在0℃下向2-[(2's,4r)-6-环丙基-2',5-二氟-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯(50mg，0.16mmol，中间体44)和5-氟嘧啶-2-胺(35mg，0.31mmol)于dce(1ml)中的溶液中添加alme3(1m于庚烷中，0.314mmol)。将混合物在90℃下搅拌3h。用h2o(3ml)淬灭反应混合物并且用dcm:meoh(v:v＝10:1，3×1ml)萃取。将合并的有机层用盐水(1.5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过反相制备型hplc进行纯化。lcms:m/z＝403.0[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.92(br s,1h),8.48(s,2h),7.90(d,j＝8.4hz,1h),6.83(t,j＝7.6hz,1h),5.47-5.23(m,1h),4.82(br d,j＝17.6hz,1h),4.41(br d,j＝16.0hz,1h),3.87(d,j＝13.2hz,1h),3.67(d,j＝13.2hz,1h),2.12-2.02(m,1h),1.96-1.94(m,1h),1.53-1.37(m,1h),1.12-0.99(m,2h),0.83-0.69(m,2h)。

1132、实施例229

1133、2-[(2's,4r)-6-环丙基-2',5-二氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-

1134、基]-n-(5-氯嘧啶-2-基)乙酰胺(229)

1135、

1136、向2-[(2's,4r)-6-环丙基-2',5-二氟-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯(130mg，0.40mmol，中间体44)和5-氯嘧啶-2-胺(104mg，0.81mmol)于dce(2ml)中的溶液中添加alme3(1m于庚烷中，1.21ml)。将混合物在60℃下搅拌12h。通过在0℃下添加h2o(8ml)淬灭反应混合物并且用etoac(3×5ml)萃取。将合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相制备型hplc纯化残留物。lcms:m/z＝419.0,421.0[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.90-8.79(m,1h),8.55(s,2h),7.90(d,j＝8.0hz,1h),6.83(t,j＝7.6hz,1h),5.45-5.25(m,1h),4.84(br d,j＝16.8hz,1h),4.43(brd,j＝16.8hz,1h),3.87(dd,j＝2.4,12.8hz,1h),3.67(d,j＝12.8hz,1h),2.11-2.03(m,1h),1.99-1.92(m,1h),1.49-1.40(m,1h),1.08-1.02(m,2h),0.79-0.73(m,2h)。

1137、实施例230

1138、2-[(2's,4r)-6-环丙基-2',5-二氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-

1139、基]-n-(5-氰基嘧啶-2-基)乙酰胺(230)

1140、

1141、向2-[(2's,4r)-6-环丙基-2',5-二氟-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯(130mg，0.40mmol，中间体44)和2-氨基嘧啶-5-甲腈(97mg，0.81mmol)于dce(2ml)中的溶液中添加alme3(1m于庚烷中，1.21ml)。将混合物在80℃下搅拌2h。通过在0℃下添加h2o(8ml)淬灭反应混合物并且用etoac(3×5ml)萃取。将合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相制备型hplc纯化残留物。lcms:m/z＝410.0[m+h]+。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.37(br s,1h),9.13(s,2h),7.68(d,j＝8.4hz,1h),6.97(t,j＝7.6hz,1h),5.64-5.43(m,1h),4.75(d,j＝17.6hz,1h),4.46(d,j＝17.6hz,1h),3.78-3.71(m,1h),3.68-3.62(m,1h),2.09-1.97(m,1h),1.87-1.75(m,1h),1.68-1.55(m,1h),1.09-0.94(m,2h),0.85-0.68(m,2h)。

1142、实施例231

1143、2-[(2's,4r)-6-环丙基-2'-氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-

1144、基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(231)

1145、

1146、向2-[(2's,4r)-6-环丙基-2'-氟-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯(25mg，0.08mmol，中间体45)和5-氟嘧啶-2-胺(28mg，0.25mmol)于dce(1ml)中的溶液中添加alme3(1m于庚烷中，0.25ml)。将混合物在90℃下搅拌2h。用h2o(5ml)淬灭所述混合物并且用etoac(3×2ml)萃取。将合并的有机层用盐水(2ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过进行纯化。通过反相制备型hplc纯化残留物。lcms:m/z＝385.0[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ9.00(br s,1h),8.48(s,2h),8.08(d,j＝8.0hz,1h),7.01(dd,j＝1.6,8.0hz,1h),6.40(s,1h),4.85-4.73(m,1h),4.71-4.49(m,1h),4.37(d,j＝16.0hz,1h),4.13(dd,j＝1.6,12.8hz,1h),3.54(d,j＝12.8hz,1h),1.95-1.84(m,1h),1.67-1.57(m,1h),1.42-1.30(m,1h),1.08-1.01(m,2h),0.78-0.71(m,2h)。

1147、实施例231已鉴定为如表1a中所示的单一对映异构体2-[(2'r,4s)-6-环丙基-2'-氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺。

1148、实施例232

1149、2-[(2's,4r)-6-环丙基-2'-氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-

1150、基]-n-(5-氯嘧啶-2-基)乙酰胺(232)

1151、

1152、向2-[(2's,4r)-6-环丙基-2'-氟-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯(50mg，0.16mmol，中间体45)和5-氯嘧啶-2-胺(42mg，0.33mmol)于dce(1ml)中的溶液中添加alme3(1m于庚烷中，0.49ml)。将混合物在60℃下搅拌12h。通过在0℃下添加h2o(5ml)淬灭反应混合物并且用etoac(3×2ml)萃取。将合并的有机层用盐水(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相制备型hplc纯化残留物。lcms:m/z＝401.0,403.0[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.99(br s,1h),8.77(s,2h),7.78(d,j＝8.0hz,1h),7.04(d,j＝8.0hz,1h),6.63(s,1h),5.11-4.89(m,1h),4.75(br d,j＝17.2hz,1h),4.28(br d,j＝16.8hz,1h),3.90(br d,j＝12.8hz,1h),3.52(d,j＝12.8hz,1h),1.98-1.90(m,1h),1.72-1.63(m,1h),1.49-1.39(m,1h),1.02-0.96(m,2h),0.80-0.74(m,2h)。

1153、实施例232已鉴定为如表1a中所示的单一对映异构体n-(5-氯嘧啶-2-基)-2-[(2'r,4s)-6-环丙基-2'-氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酰胺。

1154、实施例233

1155、2-[(2's,4r)-6-环丙基-2'-氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-

1156、基]-n-(5-氰基嘧啶-2-基)乙酰胺(233)

1157、

1158、向2-[(2's,4r)-6-环丙基-2'-氟-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯(50mg，0.16mmol，中间体45)和2-氨基嘧啶-5-甲腈(39mg，0.32mmol)于dce(1ml)中的溶液中添加alme3(1m于庚烷中，0.49ml)。将混合物在80℃下搅拌2h。通过在0℃下添加h2o(2ml)淬灭反应混合物，并且接着用etoac(3×2ml)萃取。将合并的有机层用盐水(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到残留物。通过反相制备型hplc纯化残留物。lcms:m/z＝392.0[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.32(br s,1h),8.85(s,2h),8.07(d,j＝8.0hz,1h),7.02(dd,j＝1.6,8.0hz,1h),6.41(d,j＝1.2hz,1h),4.81(d,j＝16.4hz,1h),4.70-4.49(m,1h),4.41(d,j＝16.4hz,1h),4.14(dd,j＝2.0,12.8hz,1h),3.52(d,j＝12.8hz,1h),1.97-1.85(m,1h),1.65-1.62(m,1h),1.41-1.29(m,1h),1.10-1.01(m,2h),0.78-0.70(m,2h)。

1159、实施例233已鉴定为如表1a中所示的单一对映异构体n-(5-氰基嘧啶-2-基)-2-[(2'r,4s)-6-环丙基-2'-氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酰胺。

1160、实施例234和235

1161、2-[(2's,4r)-2'-氟-1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-

1162、基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(234和235)

1163、

1164、向2-[(2's,4r)-2'-氟-1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸(35mg，0.11mmol，中间体49)于吡啶(1.0ml)中的溶液中添加5-氟嘧啶-2-胺(31mg，0.28mmol)和edci(42mg，0.22mmol)。将混合物搅拌2h。用h2o(5ml)稀释所述混合物并且用etoac(3×2ml)萃取。将合并的有机层用盐水(3ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相制备型hplc纯化残留物。通过手性sfc(柱：daicel chiralpak ad(250mm×30mm，10μm粒径)；流动相：a：co2和b：0.1％nh4oh于i-proh中；b％：35％等度，流动速率：3.4ml/min；检测波长：220nm，柱温度：40℃；系统背压：124巴)进一步纯化混合物，提供：

1165、2-[(2's,4r)-2'-氟-1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(第一洗脱异构体，234)：lcms:m/z＝413.0[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.75(br s,1h),8.49(s,2h),8.32(d,j＝8.4hz,1h),7.65(d,j＝8.0hz,1h),6.95(s,1h),5.13-4.94(m,1h),4.77-4.54(m,1h),4.42(br d,j＝16.8hz,1h),4.30-4.19(m,1h),3.57(d,j＝12.8hz,1h),1.75-1.65(m,1h),1.53-1.42(m,1h)。

1166、通过反相制备型hplc进一步纯化2-[(2's,4r)-2'-氟-1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(第二洗脱异构体，235)：lcms:m/z＝413.0[m+h]+。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ10.99(s,1h),8.77(s,2h),8.12(d,j＝8.0hz,1h),7.75(d,j＝8.0hz,1h),7.37(s,1h),5.27-5.05(m,1h),4.78(br d,j＝16.8hz,1h),4.35(d,j＝17.2hz,1h),3.97(dd,j＝1.6,13.2hz,1h),3.61(d,j＝12.8hz,1h),1.78-1.88(m,1h),1.62-1.51(m,1h)。

1167、实施例236和237

1168、n-(5-氰基嘧啶-2-基)-2-[(2's,4r)-2'-氟-1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酰胺(236和237)

1169、

1170、向2-氨基嘧啶-5-甲腈(280mg，2.36mmol)于thf(5ml)中的溶液中添加cdi(99mg，0.6mmol)。将混合物搅拌1h并且冷却至0℃。向混合物中添加2-[(2's,4r)-2'-氟-1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸(500mg，1.58mmol，中间体49)于thf(2ml)中的溶液，之后添加lihmds(1m于正庚烷中，0.4ml)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5h，并且接着在25℃下再搅拌2h。通过在0℃下添加水(20ml)淬灭反应混合物，并且接着用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(25ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相制备型hplc纯化残留物。通过手性sfc(柱：daicel chiralpak ic(250mm×30mm，10μm粒径)；流动相：a：co2和b：0.1％nh4oh于i-proh中；b％：60％等度，流动速率：4ml/min；柱温度：35℃；系统背压：124巴)进一步纯化混合物，提供：

1171、n-(5-氰基嘧啶-2-基)-2-[(2's,4r)-2'-氟-1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酰胺(第一洗脱异构体，236)：lcms:m/z＝420.0[m+h]+。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ11.40(br s,1h),9.11(s,2h),8.11(d,j＝8.0hz,1h),7.74(d,j＝8.0hz,1h),7.35(s,1h),5.29-4.98(m,1h),4.84(d,j＝17.2hz,1h),4.43(d,j＝17.2hz,1h),3.95(dd,j＝1.6,13.0hz,1h),3.61(s,1h),1.83(td,j＝7.2,12.1hz,1h),1.64-1.44(m,1h)。

1172、n-(5-氰基嘧啶-2-基)-2-[(2's,4r)-2'-氟-1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酰胺(第二洗脱异构体，237)：lcms:m/z＝420.0[m+h]+。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ11.42(br s,1h),9.12(s,2h),8.12(d,j＝8.0hz,1h),7.75(dd,j＝0.8,8.0hz,1h),7.36(s,1h),5.27-5.02(m,1h),4.85(d,j＝17.2hz,1h),4.44(d,j＝17.2hz,1h),3.96(dd,j＝2.0,13.2hz,1h),3.60(d,j＝13.2hz,1h),1.84(td,j＝7.2,12.0hz,1h),1.63-1.48(m,1h)。

1173、实施例238和239

1174、n-(5-氯嘧啶-2-基)-2-[(2's,4r)-2'-氟-1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酰胺(238和239)

1175、

1176、向2-[(2's,4r)-2'-氟-1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯(150mg，0.45mmol，中间体48)和5-氯嘧啶-2-胺(176mg，1.36mmol)于dce(2.0ml)中的溶液中添加alme3(1m于庚烷中，1.36ml)。将混合物在60℃下搅拌5h。用h2o(1ml)稀释所述混合物并且用dcm(3×1ml)萃取。将合并的有机层用盐水(1ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相制备型hplc纯化残留物。通过手性sfc(柱：chiralpak wk-3,(100mm×4.6mm，3μm粒径)；流动相：a：co2和b：0.1％etoh于i-proh中)；梯度：b％＝50％等度；流动速率3.4ml/min；柱温度：35℃，系统背压：137巴)进一步纯化混合物，提供：

1177、n-(5-氯嘧啶-2-基)-2-[(2's,4r)-2'-氟-1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酰胺(第一洗脱异构体，238)：lcms:m/z＝429.1,431.1[m+h]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.94(br s,1h),8.56(s,2h),8.32(d,j＝8.0hz,1h),7.65(d,j＝8.0hz,1h),6.95(s,1h),5.09(br d,j＝16.4hz,1h),4.82-4.54(m,1h),4.44(d,j＝17.2hz,1h),4.23(dd,j＝2.0,12.8hz,1h),3.56(d,j＝12.9hz,1h),1.72-1.66(m,1h),1.53-1.41(m,1h)。

1178、n-(5-氯嘧啶-2-基)-2-[(2's,4r)-2'-氟-1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酰胺(第二洗脱异构体，239)：lcms:m/z＝429.1,431.1[m+h]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.79(br s,1h),8.56(s,2h),8.32(d,j＝8.4hz,1h),7.65(d,j＝8.0hz,1h),6.95(s,1h),5.07(br d,j＝17.2hz,1h),4.77-4.55(m,1h),4.43(d,j＝17.2hz,1h),4.23(dd,j＝12.8,12.4hz,1h),3.56(d,j＝12.8hz,1h),1.70-1.67(m,1h),1.50-1.41(m,1h)。

1179、实施例240和241

1180、2-[(2's,4r)-2'-氟-1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-

1181、基]-n-嘧啶-2-基乙酰胺(240和241)

1182、

1183、向2-[(2's,4r)-2'-氟-1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸(80mg，0.25mmol，中间体49)于吡啶(1.0ml)中的溶液中添加嘧啶-2-胺(60mg，0.63mmol)和edci(97mg，0.51mmol)。将混合物搅拌3h。用h2o(4ml)稀释所述混合物并且用etoac(3×2ml)萃取。将合并的有机层用盐水(3ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相制备型hplc纯化残留物。通过手性sfc(柱：regis(s,s)whelk-o1(250mm×25mm，10μm粒径)；流动相：a：co2和b：0.1％nh4oh于i-proh中；梯度：50％b等度；流动速率：3.4ml/min；检测波长：220nm；柱温度：40℃；系统背压：137巴)进一步纯化混合物，提供：

1184、2-[(2's,4r)-2'-氟-1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-嘧啶-2-基乙酰胺(第一洗脱异构体，240)：lcms:m/z＝395.0[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.86(br s,1h),8.62(br d,j＝4.4hz,2h),8.32(d,j＝8.0hz,1h),7.64(br d,j＝8.0hz,1h),7.04(br t,j＝4.4hz,1h),6.95(s,1h),5.21(br d,j＝17.2hz,1h),4.79-4.56(m,1h),4.50(br d,j＝17.2hz,1h),4.24(br d,j＝12.8hz,1h),3.57(d,j＝12.8hz,1h),1.71-1.64(m,1h),1.54-1.41(m,1h)。

1185、2-[(2's,4r)-2'-氟-1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-嘧啶-2-基乙酰胺(第二洗脱异构体，241)：lcms:m/z＝395.0[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ9.00(br s,1h),8.63(br d,j＝4.0hz,2h),8.32(br d,j＝8.0hz,1h),7.64(brd,j＝8.0hz,1h),7.04(br s,1h),6.94(br s,1h),5.22(br d,j＝16.4hz,1h),4.78-4.56(m,1h),4.50(br d,j＝17.2hz,1h),4.23(br d,j＝12.0hz,1h),3.56(br d,j＝12.8hz,1h),1.70-1.63(m,1h),1.53-1.41(m,1h)。

1186、实施例242和243

1187、2-[(2's,4r)-2'-氟-1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-

1188、基]-n-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]乙酰胺(242和243)

1189、

1190、在0℃下向5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(77mg，0.47mmol)于thf(1ml)中的溶液中添加lihmds(1m于thf中，0.44ml)。将混合物在0℃下搅拌1h。单独地，向2-[(2's,4r)-2'-氟-1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸(100mg，0.32mmol，中间体49)于thf(1ml)中的溶液中添加cdi(102mg，0.63mmol)，在20℃下搅拌1h，并且接着在0℃下添加至第一混合物中。将合并的反应混合物在20℃下搅拌5h。用h2o(50ml)稀释所述混合物并且用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相制备型hplc纯化残留物。通过手性sfc(柱：(s,s)-whelk-o1,(50mm×4.6mm，3.5μm粒径)；流动相：a：co2和b：0.1％i-prnh2于i-proh中；梯度：41％b等度；检测波长：220nm；流动速率：3.4ml/min；柱温度：35℃；系统背压：124巴)进一步纯化混合物，提供：

1191、2-[(2's,4r)-2'-氟-1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]乙酰胺(第一洗脱异构体，242)：lcms:m/z＝463.1[m+h]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ9.02(br s,1h),8.85(s,2h),8.32(d,j＝8.4hz,1h),7.65(d,j＝8.8hz,1h),6.95(s,1h),5.17(br d,j＝18.4hz,1h),4.78-4.55(m,1h),4.49(d,j＝18.4hz,1h),4.30-4.20(m,1h),3.56(d,j＝12.4hz,1h),1.76-1.65(m,1h),1.53-1.41(m,1h)。

1192、2-[(2's,4r)-2'-氟-1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]乙酰胺(第二洗脱异构体，243)：lcms:m/z＝463.1[m+h]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ9.03(br s,1h),8.85(s,2h),8.32(d,j＝8.4hz,1h),7.65(d,j＝8.8hz,1h),6.95(s,1h),5.17(br d,j＝18.0hz,1h),4.78-4.55(m,1h),4.49(d,j＝18.0hz,1h),4.30-4.20(m,1h),3.56(d,j＝12.8hz,1h),1.76-1.65(m,1h),1.53-1.41(m,1h)。

1193、实施例244和245

1194、2-[(2's,4r)-2'-氟-1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-

1195、基]-n-(5-甲基嘧啶-2-基)乙酰胺(244和245)

1196、

1197、向2-[(2's,4r)-2'-氟-1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯(100mg，0.30mmol，中间体48)于dce(2ml)中的溶液中添加5-甲基嘧啶-2-胺(40mg，0.62mmol)和alme3(1m于正庚烷中，0.46ml)。将混合物在60℃下搅拌16h。通过在0℃下添加h2o(15ml)淬灭反应混合物并且用etoac(3×10ml)萃取。过滤合并的有机层并且在减压下浓缩。通过反相制备型hplc纯化残留物。通过手性sfc(柱：daicel chiralpak ad(250mm×30mm，10μm粒径)；流动相：a：co2和b：0.1％nh3h2o于i-proh中；梯度：40％b等度)；检测波长：220nm；流动速率：3.4ml/min；柱温度：35℃；系统背压：124巴)进一步纯化混合物，提供：

1198、2-[(2's,4r)-2'-氟-1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-甲基嘧啶-2-基)乙酰胺(第一洗脱异构体，244)：lcms:m/z＝409.0[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ9.09(s,1h),8.45(s,2h),8.31(d,j＝8.12hz,1h),7.64(d,j＝8.00hz,1h),6.94(s,1h),5.26-5.13(m,1h),4.77-4.55(m,1h),4.48(br d,j＝17.40hz,1h),4.23(dd,j＝12.88,1.40hz,1h),3.56(d,j＝12.76hz,1h),2.28(s,3h),1.71-1.65(m,1h),1.53-1.40(m,1h)。

1199、2-[(2's,4r)-2'-氟-1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-甲基嘧啶-2-基)乙酰胺(第二洗脱异构体，245)：lcms:m/z＝409.0[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ9.16(br s,1h),8.45(s,2h),8.31(d,j＝8.00hz,1h),7.63(br d,j＝8.00hz,1h),6.94(s,1h),5.22-5.18(m,1h),4.78-4.56(m,1h),4.48(br d,j＝17.24hz,1h),4.23(br d,j＝12.76hz,1h),3.56(d,j＝12.88hz,1h),2.28(s,3h),1.70-1.63(m,1h),1.53-1.41(m,1h)。

1200、实施例246

1201、2-[(2's,4r)-2'-氟-6-碘-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(246)

1202、

1203、向2-[(2's,4r)-2'-氟-6-碘-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯(50mg，0.13mmol，中间体50)和5-氟嘧啶-2-胺(44mg，0.39mmol)于dce(2.0ml)中的溶液中添加alme3(1m于庚烷中，0.39ml)。将混合物在90℃下搅拌1.5h。用h2o(15ml)稀释反应混合物，过滤，并且用etoac(3×10ml)萃取。使合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过反相制备型hplc进行纯化。lcms:m/z:471.0[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.77(br s,1h),8.48(s,2h),7.89(d,j＝8.4hz,1h),7.75(dd,j＝8.4,1.6hz,1h),7.05(d,j＝1.2hz,1h),4.99-4.83(m,1h),4.72-4.50(m,1h),4.37(br d,j＝16.4hz,1h),4.20-4.12(m,1h),3.55-3.47(m,1h),1.64-1.59(m,1h),1.45-1.35(m,1h)。

1204、实施例246已鉴定为如表1a中所示的单一对映异构体2-[(2'r,4s)-2'-氟-6-碘-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺。

1205、实施例247

1206、2-[(2's,4r)-2'-氟-6-碘-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-嘧啶

1207、-2-基乙酰胺(247)

1208、

1209、向2-[(2's,4r)-2'-氟-6-碘-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯(50mg，0.13mmol，中间体50)和嘧啶-2-胺(37mg，0.39mmol)于dce(2ml)中的溶液中添加alme3(1m于庚烷中，0.39ml)。将混合物在90℃下搅拌1.5h。用h2o(15ml)稀释所述混合物，过滤，并且用etoac(3×10ml)萃取。使合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过反相制备型hplc进行纯化。lcms:m/z＝453.0[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.76(br s,1h),8.61-8.55(m,2h),7.89(d,j＝8.2hz,1h),7.77-7.70(m,1h),7.09-6.98(m,2h),5.17-5.01(m,1h),4.74-4.50(m,1h),4.48-4.38(m,1h),4.18(br d,j＝12.8hz,1h),3.51(br d,j＝12.8hz,1h),1.65-1.60(m,1h),1.46-1.35(m,1h)。

1210、实施例247已鉴定为如表1a中所示的单一对映异构体2-[(2'r,4s)-2'-氟-6-碘-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-嘧啶-2-基乙酰胺。

1211、实施例248

1212、2-[(2's,4r)-2'-氟-6-碘-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(3-羟基-3-甲基环丁基)乙酰胺(248)

1213、

1214、2-[(2's,4r)-2'-氟-6-碘-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸：向2-[(2's,4r)-2'-氟-6-碘-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯(160mg，0.4mmol，中间体50)于thf(2.0ml)和h2o(2.0ml)中的溶液中添加lioh·h2o(43mg，1.03mmol)。将混合物搅拌3h。将混合物倒入h2o(8ml)中并且用mtbe(5ml)洗涤。利用hcl(2m)将水层调整至ph＝3并且用etoac(3×3ml)萃取。将合并的有机层用盐水(3ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，提供直接使用的残留物。lcms:m/z＝376.0[m+h]+。

1215、2-[(2's,4r)-2'-氟-6-碘-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(顺式-3-羟基-3-甲基环丁基)乙酰胺：向2-[(2's,4r)-2'-氟-6-碘-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸(235mg，0.63mmol)于dmf(3.0ml)中的溶液中添加顺式-3-氨基-1-甲基环丁醇盐酸盐(103mg，0.75mmol)、dipea(243mg，1.88mmol)、hobt(127mg，0.94mmol)和edci(180mg，0.94mmol)。将混合物搅拌3h。将混合物倒入h2o(8ml)中并且用etoac(3×3ml)萃取。将合并的有机层用盐水(3ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过反相制备型hplc进行纯化。lcms:m/z＝459.0[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.86(d,j＝8.0hz,1h),7.76(dd,j＝1.2,8.0hz,1h),7.06(s,1h),6.44(d,j＝7.2hz,1h),4.68-4.44(m,1h),4.34(d,j＝16.0hz,1h),4.11-3.93(m,3h),3.44(d,j＝13.2hz,1h),2.58-2.45(m,2h),2.08-1.96(m,3h),1.72-1.63(m,1h),1.45-1.33(m,4h)。

1216、实施例248已鉴定为如表1a中所示的单一对映异构体2-[(2'r,4s)-2'-氟-6-碘-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(顺式-3-羟基-3-甲基环丁基)乙酰胺。

1217、实施例249

1218、2-[(2's,4r)-2'-氟-6-(1-氟环丙基)-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-

1219、基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(249)

1220、

1221、向2-[(2's,4r)-2'-氟-1-氧代-6-(1-氟环丙基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯(60mg，0.19mmol，中间体51)、5-氟嘧啶-2-胺(42mg，0.37mmol)于dce(2.0ml)中的混合物中添加alme3(1m于正庚烷中，0.56ml)。将混合物在60℃下搅拌10h。将反应混合物倒入冰冷h2o(15ml)中并且用etoac(4×10ml)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相制备型hplc纯化残留物。lcms:m/z＝403.0[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.95(br s,1h),8.48(s,2h),8.16(d,j＝8.0hz,1h),7.02(br d,j＝7.6hz,1h),6.73(s,1h),4.88(br d,j＝14.4hz,1h),4.76-4.51(m,1h),4.39(br d,j＝16.4hz,1h),4.25-4.13(m,1h),3.56(d,j＝12.8hz,1h),1.72-1.59(m,2h),1.56-1.51(m,1h),1.46-1.34(m,1h),1.17-1.08(m,2h)。

1222、实施例249已鉴定为如表1a中所示的单一对映异构体2-[(2'r,4s)-2'-氟-6-(1-氟环丙基)-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺。

1223、实施例250

1224、n-(5-氯嘧啶-2-基)-2-[(2's,4r)-2'-氟-6-(1-氟环丙基)-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酰胺(250)

1225、

1226、向2-[(2's,4r)-2'-氟-1-氧代-6-(1-氟环丙基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯(20mg，0.06mmol，中间体51)、5-氯嘧啶-2-胺(16mg，0.12mmol)于dce(2ml)中的混合物中添加alme3(1m于正庚烷中，0.18ml)。将混合物在60℃下搅拌12h。将反应混合物倒入0℃的h2o(15ml)中并且用etoac(4×10ml)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相制备型hplc纯化残留物。lcms:m/z＝419.0,421.0[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.95(br s,1h),8.55(s,2h),8.16(d,j＝8.0hz,1h),7.01(d,j＝8.0hz,1h),6.73(d,j＝1.2hz,1h),4.90(br d,j＝16.8hz,1h),4.77-4.51(m,1h),4.40(d,j＝16.4hz,1h),4.17(dd,j＝1.6,12.8hz,1h),3.55(d,j＝12.8hz,1h),1.72-1.64(m,1h),1.58-1.50(m,2h),1.45-1.34(m,1h),1.17-1.08(m,2h)。

1227、实施例250已鉴定为如表1a中所示的单一对映异构体n-(5-氯嘧啶-2-基)-2-[(2'r,4s)-2'-氟-6-(1-氟环丙基)-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酰胺。

1228、实施例251和252

1229、2-[6-[(1r,2r)-1,2-二氟环丙基]-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-

1230、基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(251和252)

1231、

1232、6'-((1r,2r)-1,2-二氟环丙基)-2',3'-二氢-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮：将6-[(1r,2r)-1,2-二氟环丙基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-1-酮(350mg，0.95mmol，中间体54)添加至tfa(5.0ml)中。将混合物在60℃下搅拌10h。通过添加饱和nahco3水溶液(20ml)淬灭反应混合物并且用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机层用盐水(3×10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝250.1[m+h]+。

1233、2-(6'-((1r,2r)-1,2-二氟环丙基)-1'-氧代-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯：在0℃下向6'-((1r,2r)-1,2-二氟环丙基)-2',3'-二氢-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮(50mg，0.20mmol)于dmf(2.0ml)中的溶液中添加nah(12mg，0.30mmol，60％纯度)。将混合物在0℃下搅拌20min，接着添加2-溴乙酸甲酯(61mg，0.40mmol)。将混合物在25℃下搅拌2h。通过添加饱和nh4cl水溶液(10ml)淬灭反应混合物并且用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机层用盐水(3×10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过制备型硅胶薄层色谱纯化残留物。lcms:m/z＝322.1[m+h]+。

1234、2-[6-[(1r,2r)-1,2-二氟环丙基]-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺：向5-氟嘧啶-2-胺(52mg，0.47mmol)和2-(6'-((1r,2r)-1,2-二氟环丙基)-1'-氧代-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯(50mg，0.16mmol)于dce(3.0ml)中的混合物中添加alme3(1m于庚烷中，0.47ml)。将混合物在80℃下搅拌2h。通过添加h2o(10ml)淬灭反应混合物并且用dcm(3×10ml)萃取。将合并的有机层用盐水(3×10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过制备型硅胶薄层色谱纯化残留物，并且通过手性sfc(柱：chiralpak ic-3(50mm×4.6mm，3μm粒径)；流动相：a：co2和b：0.1％i-prnh2于i-proh中；梯度：50％b等度；流动速率：4ml/min；检测波长：220nm；柱温度：35℃；系统背压：124巴)进一步纯化，提供：

1235、2-[6-[(1r,2r)-1,2-二氟环丙基]-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(第一洗脱异构体，251)：lcms:m/z＝403.0[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.07(br s,1h),8.48(s,2h),8.15(dd,j＝0.8,8.0hz,1h),6.94(d,j＝8.2hz,1h),6.87(d,j＝1.6hz,1h),4.69-4.46(m,3h),3.55(s,2h),2.02-1.81(m,1h),1.69-1.61(m,1h),1.20-1.14(m,2h),1.11-1.05(m,2h)。

1236、2-[6-[(1r,2r)-1,2-二氟环丙基]-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(第二洗脱异构体，252)：lcms:m/z＝403.0[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.04(br s,1h),8.48(s,2h),8.16(dd,j＝0.8,8.0hz,1h),6.94(d,j＝8.2hz,1h),6.87(d,j＝1.6hz,1h),4.70-4.45(m,3h),3.55(s,2h),2.02-1.81(m,1h),1.68-1.61(m,1h),1.19-1.15(m,2h),1.11-1.06(m,2h)。

1237、实施例253和254

1238、2-[6-[(1r,2s)-1,2-二氟环丙基]-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-

1239、基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(253和254)

1240、

1241、6'-((1r,2s)-1,2-二氟环丙基)-2',3'-二氢-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮：将6-[(1r,2s)-1,2-二氟环丙基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-1-酮(350mg，0.95mmol，中间体53)添加至tfa(5.0ml)中。将混合物在60℃下搅拌10h。通过添加饱和nahco3水溶液(20ml)淬灭反应混合物并且用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机层用盐水(3×10ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝250.1[m+h]+。

1242、2-(6'-((1r,2s)-1,2-二氟环丙基)-1'-氧代-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯：在0℃下向6'-((1r,2s)-1,2-二氟环丙基)-2',3'-二氢-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮(80mg，0.32mmol)于dmf(2ml)中的溶液中添加nah(19mg，0.48mmol，60％纯度)，将混合物在0℃下搅拌15min，接着在0℃下添加2-溴乙酸甲酯(98mg，0.64mmol)。将混合物在25℃下搅拌2h。通过添加饱和nh4cl水溶液(10ml)淬灭反应混合物并且用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机层用盐水(3×10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过制备型硅胶薄层色谱纯化残留物。lcms:m/z＝322.1[m+h]+。

1243、2-[6-[(1r,2s)-1,2-二氟环丙基]-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺：向5-氟嘧啶-2-胺(63mg，0.56mmol)和2-(6'-((1r,2s)-1,2-二氟环丙基)-1'-氧代-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯(60mg，0.17mmol)于dce(3.0ml)中的混合物中添加alme3(1m庚烷，0.56ml)。将混合物在80℃下搅拌2h。通过添加h2o(10ml)淬灭反应混合物并且用dcm(3×10ml)萃取。将合并的有机层用盐水(3×3ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相制备型hplc纯化残留物，并且通过手性sfc(柱：chiralpak if(50mm×4.6mm，3.5μm粒径)；流动相：a：co2和b：0.1％meoh于i-proh中；梯度：40％b等度；流动速率：4ml/min；检测波长：220nm；柱温度：35℃；系统背压：100巴)进一步纯化，提供：

1244、2-[6-[(1r,2s)-1,2-二氟环丙基]-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(第一洗脱异构体，253)：lcms:m/z＝403.0[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ9.07(br s,1h),8.48(s,2h),8.20(d,j＝8.0hz,1h),7.33(d,j＝8.0hz,1h),6.96(s,1h),5.16-4.94(m,1h),4.56(br s,2h),3.56(s,2h),1.84-1.74(m,2h),1.18-1.16(m,2h),1.08-1.05(m,2h)。

1245、2-[6-[(1r,2s)-1,2-二氟环丙基]-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(第二洗脱异构体，254)：lcms:m/z＝403.0[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ9.11(br s,1h),8.48(s,2h),8.20(d,j＝8.0hz,1h),7.33(d,j＝8.0hz,1h),6.96(s,1h),4.91-5.21(m,1h),4.56(br s,2h),3.56(s,2h),1.91-1.69(m,2h),1.19-1.16(m,2h),1.11-1.02(m,2h)。

1246、实施例255

1247、2-[6-(1-氟环丙基)-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(255)

1248、

1249、2'-(4-甲氧基苄基)-6'-乙烯基-2',3'-二氢-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮：向6'-溴-2'-(4-甲氧基苄基)-2',3'-二氢-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮(5.5g，14.8mmol，中间体52)和三氟(乙烯基)硼酸钾(9.9g，73.9mmol)于1,4-二噁烷(60ml)中的混合物中添加csf(6.73g，44.3mmol)和pd(dppf)cl2(1.08g，1.48mmol)。将混合物在90℃下搅拌12h。通过添加h2o(100ml)淬灭反应混合物并且用etoac(3×30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(2×20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝320.1[m+h]+。

1250、6'-(2-溴-1-氟乙基)-2'-(4-甲氧基苄基)-2',3'-二氢-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮：在0℃下向2'-(4-甲氧基苄基)-6'-乙烯基-2',3'-二氢-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮(4.0g，12.5mmol)于dcm(60ml)中的混合物中添加n,n-二乙基乙胺；三氢氟酸盐(6.06g，37.6mmol)和nbs(2.67g，15.0mmol)。将混合物在25℃下搅拌16h。通过添加h2o(100ml)淬灭反应混合物并且用dcm(3×30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(3×50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝417.9,419.9[m+h]+。

1251、6'-(1-氟乙烯基)-2'-(4-甲氧基苄基)-2',3'-二氢-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮：向6'-(2-溴-1-氟乙基)-2'-(4-甲氧基苄基)-2',3'-二氢-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮(2.4g，5.74mmol)于dcm(25ml)中的混合物中添加dbu(1.31g，8.61mmol)。将混合物在50℃下搅拌12h。通过添加h2o(20ml)淬灭反应混合物并且用dcm(3×30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝338.1[m+h]+。

1252、6'-(1-氟环丙基)-2'-(4-甲氧基苄基)-2',3'-二氢-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮：在0℃下向znet2溶液(1m于甲苯中，6.67ml)中逐滴添加ch2i2(3.57g，13.3mmol)。将混合物在0℃下搅拌1h。接着添加dcm(5ml)中的6'-(1-氟乙烯基)-2'-(4-甲氧基苄基)-2',3'-二氢-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮(450mg，1.33mmol)。将混合物在20℃下搅拌15h。通过添加饱和nh4cl水溶液(20ml)淬灭反应混合物并且用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝352.1[m+h]+。

1253、6'-(1-氟环丙基)-2',3'-二氢-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮：将6'-(1-氟环丙基)-2'-(4-甲氧基苄基)-2',3'-二氢-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮(230mg，0.65mmol)添加至tfa(5ml)中。将混合物在60℃下搅拌16h。通过添加h2o(10ml)淬灭反应混合物并且用dcm(3×10ml)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝232.1[m+h]+。

1254、2-(6'-(1-氟环丙基)-1'-氧代-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸乙酯：向6-(1-氟环丙基)螺[2,3-二氢异喹啉-4,1'-环丙烷]-1-酮(93mg，0.40mmol)和2-碘乙酸乙酯(172mg，0.80mmol)于dmf(2.0ml)中的混合物中添加cs2co3(197mg，0.60mmol)。将混合物在100℃下搅拌16h，并且接着在120℃下再搅拌5h。使反应混合物冷却至20℃，并且接着添加2-碘乙酸乙酯(172mg，0.80mmol)。将反应物加热至120℃并且再搅拌8h。接着使反应混合物冷却至环境温度，用h2o(10ml)稀释，并且用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过硅胶柱色谱进行纯化。lcms:m/z＝318.1[m+h]+。

1255、2-[6-(1-氟环丙基)-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺：向2-(6'-(1-氟环丙基)-1'-氧代-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸乙酯(60mg，0.19mmol)和5-氟嘧啶-2-胺(47mg，0.42mmol)于dce(1.0ml)中的溶液中添加三甲基-(4-三甲基铝酸根-1,4-二氮阳离子双环[2.2.2]辛-1-基)铝酸盐(63mg，0.25mmol)。将混合物在60℃下搅拌12h。过滤反应混合物，并且在压力下浓缩滤液。通过反相制备型hplc纯化残留物。lcms:m/z＝385.1[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ9.09(br s,1h),8.48(s,2h),8.14(dd,j＝0.8,8.0hz,1h),7.05-6.97(m,1h),6.86(d,j＝1.6hz,1h),4.55(br s,2h),3.55(s,2h),1.58-1.53(m,2h),1.19-1.03(m,6h)。

1256、实施例256

1257、2-(6-溴-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-(5-环丁基嘧啶-2-

1258、基)乙酰胺(256)

1259、

1260、向5-环丁基嘧啶-2-胺盐酸盐(67mg，0.45mmol，中间体55)和2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸(70mg，0.23mmol，中间体3)于吡啶(1.0ml)中的溶液中添加edci(86mg，0.45mmol)，并且将反应混合物搅拌16h。将反应混合物倒入饱和nh4cl水溶液(10ml)中并且用etoac(3×5ml)萃取。将合并的有机层用盐水(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相制备型hplc纯化残留物。lcms:m/z＝441.1,443.1[m+h]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.69(br s,1h),8.46(s,2h),8.01(d,j＝8.8hz,1h),7.45(d,j＝8.4hz,1h),7.05-6.97(m,1h),4.65(s,2h),3.56-3.50(m,3h),2.41-2.39(m,2h),2.17-2.08(m,3h),1.96-1.94(m,1h),1.15-1.06(m,4h)。

1261、实施例257

1262、2-(6-溴-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-[5-(1-甲基吡唑-4-

1263、基)嘧啶-2-基]乙酰胺(257)

1264、

1265、向5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(54mg，0.31mmol，中间体56)和2-(6'-溴-1'-氧代-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯(50mg，0.15mmol，中间体3)于甲苯(2.0ml)中的溶液中添加dabal-me3(39mg，0.15mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌12h。将反应混合物倒入h2o(10ml)中并且用etoac(4×10ml)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相制备型hplc纯化残留物。lcms:m/z＝467.0,469.0[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.75(br s,1h),8.68(s,2h),8.03(d,j＝8.0hz,1h),7.75(s,1h),7.66(s,1h),7.48-7.45(m,1h),7.01(d,j＝1.6hz,1h),4.66(s,2h),3.99(s,3h),3.55(s,2h),1.16-1.13(m,2h),1.10-1.07(m,2h)。

1266、实施例258

1267、2-(6-溴-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-[5-(氧杂环戊-3-基)嘧啶-2-基]乙酰胺(258)

1268、

1269、向5-四氢呋喃-3-基嘧啶-2-胺(100mg，0.61mmol，中间体57)和2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸(225mg，0.73mmol，中间体3)于吡啶(1.5ml)中的溶液中添加edci(348mg，1.82mmol)。将混合物在15℃下搅拌16h，并且接着在30℃下搅拌20h。通过添加h2o(3ml)淬灭反应混合物并且用dcm:meoh(v:v＝10:1，5×2ml)萃取。将合并的有机层用盐水(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相制备型hplc纯化残留物。lcms:m/z＝456.9,458.9[m+h]+。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ10.78(s,1h),8.59(s,2h),7.80(d,j＝8.2hz,1h),7.52(d,j＝8.2hz,1h),7.26(s,1h),4.53(s,2h),4.01(t,j＝7.8hz,1h),3.98-3.92(m,1h),3.80(q,j＝8.0hz,1h),3.58(t,j＝7.8hz,1h),3.48(s,2h),3.40-3.37(m,1h),2.37-2.27(m,1h),1.98-1.93(m,1h),1.18-1.13(m,2h),1.08-1.01(m,2h)

1270、实施例259

1271、2-(6-溴-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-(5-氰基-4-甲基嘧啶-2-基)乙酰胺(259)

1272、

1273、2-(6-溴-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-(5-氰基-4-甲基嘧啶-2-基)乙酰胺：在0℃下向2-(6'-溴-1'-氧代-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯(50mg，0.15mmol，中间体2)和2-氨基-4-甲基嘧啶-5-甲腈(41mg，0.31mmol)于dcm(1.0ml)中的溶液中添加alme3(1m于正庚烷中，0.34ml)。将反应混合物在90℃下搅拌2h。将反应混合物倒入h2o(3ml)中并且用etoac(4×2ml)萃取。将合并的有机层用盐水(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过制备型硅胶薄层色谱纯化残留物。lcms:m/z＝425.9,427.9[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.87(br s,1h),8.73(s,1h),8.01(d,j＝8.3hz,1h),7.47(d,j＝8.8hz,1h),7.01(s,1h),4.68(s,2h),3.53(s,2h),2.70(s,3h),1.18-1.01(m,4h)。

1274、实施例260

1275、2-(6-溴-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-([1,2,4]三唑并

1276、[1,5-a]吡嗪-2-基)乙酰胺(260)

1277、

1278、向2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯(25mg，0.08mmol，中间体2)和[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺(26mg，0.19mmol)于dce(0.5ml)中的溶液中添加alme3(2m于甲苯中，0.12ml)。将反应混合物搅拌1h，并且接着在90℃下搅拌30min。使反应混合物冷却至0℃，倒入h2o(0.5ml)中，过滤，并且用etoac(5ml)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液，并且通过反相制备型hplc纯化残留物。lcms:m/z＝427.3,429.3[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ11.37(s,1h),9.25(d,j＝1.4hz,1h),9.02(dd,j＝4.4,1.4hz,1h),8.24(d,j＝4.4hz,1h),7.82(d,j＝8.3hz,1h),7.54(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.28(d,j＝1.9hz,1h),4.51(s,2h),3.53(s,2h),1.19-1.16(m,2h),1.08-1.06(m,2h)。

1279、实施例261

1280、2-(6-溴-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-(7-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺(261)

1281、

1282、向2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯(25mg，0.08mmol，中间体2)和7-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(32mg，0.19mmol)于dce(0.5ml)中的溶液中添加alme3(2m于甲苯中，0.12ml)。将反应混合物在23℃下搅拌1h，并且接着在90℃下搅拌30min。使反应混合物冷却至0℃，倒入h2o(0.5ml)中，过滤，并且用etoac(5ml)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液，并且通过反相制备型hplc纯化残留物。lcms:m/z＝460.2,462.2,464.0[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.50(s,1h),8.49(d,j＝7.3hz,1h),8.04(d,j＝8.3hz,1h),7.64(d,j＝2.1hz,1h),7.48(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.02-6.99(m,2h),4.51(s,2h),3.57(s,2h),1.17-1.13(m,2h),1.12-1.08(m,2h)。

1283、实施例262

1284、2-(6-溴-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-(6-甲氧基-[1,2,4]

1285、三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺(262)

1286、

1287、向2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯(25mg，0.077mmol，中间体2)和6-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(32mg，0.19mmol)于dce(0.5ml)中的溶液中添加alme3(2m于甲苯中，0.12ml)。将反应混合物在90℃下搅拌3h。使反应混合物冷却至0℃，倒入h2o(0.5ml)中，过滤，并且用etoac(5ml)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液，并且通过反相制备型hplc纯化残留物。lcms:m/z＝456.3,458.3[m+h]+。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ10.94(s,1h),8.62(dd,j＝2.4,0.7hz,1h),7.82(d,j＝8.3hz,1h),7.62(dd,j＝9.6,0.6hz,1h),7.53(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.42(dd,j＝9.6,2.4hz,1h),7.27(d,j＝1.9hz,1h),4.47(br s,2h),3.85(s,3h),3.52(s,2h),1.18-1.16(m,2h),1.08-1.05(m,2h)。

1288、实施例263

1289、2-(6-溴-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-(6-氟-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺(263)

1290、

1291、向2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯(25mg，0.08mmol，中间体2)和6-氟-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(29mg，0.19mmol)于dce(0.5ml)中的溶液中添加alme3(2m于甲苯中，0.12ml)。将反应混合物在23℃下搅拌1h，并且接着在90℃下搅拌30min。使反应混合物冷却至0℃，倒入h2o(0.5ml)中，过滤，并且用etoac(5ml)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液，并且通过反相制备型hplc纯化残留物。lcms:m/z＝444.4,446.4[m+h]+。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ11.10(s,1h),9.24(ddd,j＝4.1,2.0,1.3hz,1h),7.82(d,j＝8.3hz,1h),7.78-7.76(m,2h),7.53(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.27(d,j＝1.9hz,1h),4.48(s,2h),3.52(s,2h),1.19-1.12(m,2h),1.08-1.05(m,2h)。

1292、实施例264

1293、2-(6-溴-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-(6-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺(264)

1294、

1295、向2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯(25mg，0.077mmol，中间体2)和6-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(33mg，0.19mmol)于dce(0.5ml)中的溶液中添加alme3(2m于甲苯中，0.12ml)。将反应混合物在23℃下搅拌1h，并且接着在90℃下搅拌30min。使反应混合物冷却至0℃，倒入h2o(0.5ml)中，过滤，并且用etoac(5ml)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液，并且通过反相制备型hplc纯化残留物。lcms:m/z＝460.2,462.2,464.1[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ11.14(s,1h),9.25(dd,j＝1.8,1.0hz,1h),7.82(d,j＝8.3hz,1h),7.74(dd,j＝2.7,1.4hz,2h),7.53(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.27(d,j＝1.9hz,1h),4.49(br s,2h),3.52(s,2h),1.19-1.15(m,2h),1.08-1.04(m,2h)。

1296、实施例265

1297、2-(6-溴-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-[7-(三氟甲

1298、基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]乙酰胺(265)

1299、

1300、向2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯(25mg，0.077mmol，中间体2)和7-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(39mg，0.19mmol)于dce(0.5ml)中的溶液中添加alme3(2m于甲苯中，0.12ml)。将反应混合物搅拌1h，并且接着在90℃下搅拌30min。使反应混合物冷却至0℃，倒入h2o(0.5ml)中，过滤，并且用etoac(5ml)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液，并且通过反相制备型hplc纯化残留物。lcms:m/z＝494.3,496.3[m+h]+。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ11.30(s,1h),9.11(d,j＝7.1hz,1h),8.27(d,j＝0.9hz,1h),7.82(d,j＝8.3hz,1h),7.54(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.44(dd,j＝7.1,1.8hz,1h),7.28(d,j＝1.8hz,1h),4.51(s,2h),3.53(s,2h),1.19-1.12(m,2h),1.09-1.05(m,2h)。

1301、实施例267

1302、2-(6-溴-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-(6-氟-1,3-苯并噁唑

1303、-2-基)乙酰胺(267)

1304、

1305、向2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸(42mg，0.14mmol，中间体3)于mecn(1.3ml)中的溶液中添加6-氟-1,3-苯并噁唑-2-胺(25mg，0.16mmol)、1-甲基咪唑(44mg，0.54mmol)和氯-n,n,n’,n’-四甲基甲脒六氟磷酸盐(48mg，0.17mmol)。将反应混合物搅拌24h。用水(1ml)稀释所述反应混合物并过滤。用水(2ml)和mecn(2ml)洗涤滤饼，并且使残留物在减压下干燥。lcms:m/z＝444.3,446.2[m+h]+。1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ12.00(s,1h),7.82(d,j＝8.3hz,1h),7.66(dd,j＝8.4,2.5hz,1h),7.62-7.58(m,1h),7.53(dd,j＝8.4,1.8hz,1h),7.28-7.27(m,1h),7.23-7.16(m,1h),4.54(s,2h),3.52(s,2h),1.19-1.15(m,2h),1.08-1.03(m,2h)。

1306、实施例268

1307、2-(6-溴-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-[(3r)-1-环丙基哌啶-3-基]乙酰胺(268)

1308、

1309、向2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸(30mg，0.1mmol，中间体3)和(3r)-1-环丙基哌啶-3-胺(19mg，0.14mmol)于dmf(1.0ml)中的溶液中添加dipea(0.05ml，0.29mmol)和t3p(0.07ml，0.13mmol，50％于etoac中)。将混合物搅拌16h。用4mlmecn与h2o的4:1混合物稀释反应混合物，并且通过反相制备型hplc直接纯化。lcms:m/z＝432.5,434.5[m+h]+。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ7.82-7.78(m,2h),7.52(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.24(d,j＝1.9hz,1h),4.08(s,2h),3.65-3.60(m,1h),3.44-3.43(m,2h),2.85-2.81(m,1h),2.72-2.67(m,1h),2.20-2.14(m,1h),2.06-2.00(m,1h),1.69-1.56(m,3h),1.41-1.36(m,1h),1.25-1.17(m,1h),1.17-1.11(m,2h),1.05-1.02(m,2h),0.40-0.37(m,2h),0.27-0.23(m,2h)。

1310、实施例269

1311、2-(6-溴-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-(5-碘嘧啶-2-基)乙酰胺(269)

1312、

1313、向5-碘嘧啶-2-胺(477mg，2.16mmol)和2-(6'-溴-1'-氧代-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯(350mg，1.08mmol，中间体2)于dce(8ml)中的溶液中添加alme3(1m于正庚烷中，2.7ml)。将反应混合物在80℃下搅拌3h。将反应混合物倒入冰冷h2o(15ml)中并且用etoac(4×10ml)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相制备型hplc纯化残留物。lcms:m/z＝512.8,514.9[m+h]+。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ10.92(s,1h),8.87(s,2h),7.80(d,j＝8.4hz,1h),7.52(dd,j＝1.6,8.4hz,1h),7.25(d,j＝1.6hz,1h),4.50(s,2h),3.48(s,2h),1.18-1.12(m,2h),1.07-1.01(m,2h)。

1314、实施例270

1315、2-(6-溴-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-[5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基]乙酰胺(270)

1316、

1317、向2-氯-5-(二氟甲氧基)嘧啶(87mg，0.49mmol)和2-(6'-溴-1'-氧代-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)乙酰胺(100mg，0.32mmol，中间体58)于thf(1ml)中的溶液中添加xphos(15mg，0.03mmol)、cs2co3(211mg，0.65mmol)和pd2(dba)3(29mg，0.03mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌12h。用h2o(5ml)稀释反应混合物并且用etoac(3×2ml)萃取。将合并的有机层用盐水(3ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相制备型hplc、随后制备型硅胶薄层色谱纯化残留物。lcms:m/z＝452.9,454.9[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ9.08(br s,1h),8.50(br s,2h),8.02(d,j＝8.4hz,1h),7.46(dd,j＝2.0,8.4hz,1h),7.00(d,j＝1.6hz,1h),6.55(t,j＝71.6hz,1h),4.62(br s,2h),3.54(s,2h),1.16-1.11(m,2h),1.10-1.06(m,2h)。

1318、实施例271

1319、2-[(2's,4r)-6-溴-2'-氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺(271)

1320、

1321、向2-[(2's,4r)-6-溴-2'-氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸(20mg，0.06mmol，中间体34)于吡啶(1.0ml)中的溶液中添加[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(20mg，0.15mmol)和edci(23mg，0.12mmol)。将混合物搅拌3h。用h2o(4ml)稀释所述混合物并且用etoac(3×1ml)萃取。将合并的有机层用盐水(3ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过反相制备型hplc进行纯化。lcms:m/z＝444.0,445.9[m+h]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ9.47(br s,1h),8.57(br d,j＝6.4hz,1h),8.06(d,j＝8.4hz,1h),7.66(br d,j＝8.4hz,1h),7.58-7.47(m,2h),7.01(br t,j＝6.8hz,1h),6.85(d,j＝1.6hz,1h),4.92-4.26(m,3h),4.19(br d,j＝12.8hz,1h),3.58(br d,j＝12.8hz,1h),1.65-1.61(m,1h),1.49-1.38(m,1h)。

1322、实施例271已鉴定为如表1a中所示的单一对映异构体2-[(2'r,4s)-6-溴-2'-氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺。

1323、实施例272

1324、2-[(2's,4r)-6-溴-2'-氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氰基嘧啶-2-基)乙酰胺(272)

1325、

1326、向2-[(2's,4r)-6-溴-2'-氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯(70mg，0.20mmol，中间体33)于dce(1ml)中的溶液中添加2-氨基嘧啶-5-甲腈(74mg，0.61mmol)和alme3(1m于庚烷中，0.61ml)。将混合物在60℃下搅拌5h。用水(5ml)稀释所述混合物并且用etoac(3×2ml)萃取。将合并的有机层用盐水(3ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过反相制备型hplc进行纯化。lcms:m/z＝430.0,431.9[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ9.00(br s,1h),8.85(s,2h),8.05(d,j＝8.4hz,1h),7.54(dd,j＝1.6,8.0hz,1h),6.86(d,j＝2.0hz,1h),4.97(br d,16.8hz,1h),4.72-4.50(m,1h),4.43(d,j＝16.8hz,1h),4.23-4.15(m,1h),3.52(d,j＝12.8hz,1h),1.70-1.61(m,1h),1.47-1.36(m,1h)。

1327、实施例272已鉴定为如表1a中所示的单一对映异构体2-[(2'r,4s)-6-溴-2'-氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氰基嘧啶-2-基)乙酰胺。

1328、实施例273

1329、2-[(2's,4r)-2'-氟-6-(1-氟乙烯基)-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-

1330、基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(273)

1331、

1332、向2-[(2's,4r)-6-溴-2'-氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(75mg，0.18mmol，实施例79)于dmf(1.0ml)中的溶液中添加(1-氟乙烯基)(甲基)二苯基硅烷(107mg，0.44mmol)、csf(67mg，0.44mmol)、cui(3mg，0.02mmol)和pd(pph3)4(20mg，0.01mmol)。将混合物在20℃下搅拌20h。用h2o(5ml)稀释所述混合物并且用etoac(3×2ml)萃取。将合并的有机层用盐水(3ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过反相制备型hplc进行纯化。lcms:m/z＝389.0[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.96(br s,1h),8.49(br s,2h),8.20(br d,j＝8.0hz,1h),7.56(br d,j＝8.0hz,1h),6.87(s,1h),5.25-5.06(m,1h),5.04-4.86(m,2h),4.76-4.52(m,1h),4.40(brd,j＝16.4hz,1h),4.19(br d,j＝12.8hz,1h),3.56(br d,j＝12.8hz,1h),1.71-1.64(m,1h),1.47-1.36(m,1h)。

1333、实施例273已鉴定为如表1a中所示的单一对映异构体2-[(2'r,4s)-2'-氟-6-(1-氟乙烯基)-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺。

1334、实施例274

1335、2-[(2's,4r)-6-溴-2'-氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-甲基嘧啶-2-基)乙酰胺(274)

1336、

1337、向2-[(2's,4r)-6-溴-2'-氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯(50mg，0.14mmol，中间体33)于dce(2.0ml)中的溶液中添加5-甲基嘧啶-2-胺(19mg，0.18mmol)和alme3(1m于庚烷中，0.22ml)。将混合物在60℃下搅拌16h。用h2o(6ml)淬灭反应物并且用etoac(3×6ml)萃取。将合并的有机层用盐水(6ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相制备型hplc纯化残留物。lcms:m/z＝418.0,420.0[m+h]+。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.91(br s,1h),8.44(s,2h),8.05(d,j＝8.4hz,1h),7.51(dd,j＝1.2,8.4hz,1h),6.84(s,1h),5.24-4.97(m,1h),4.78-4.50(m,1h),4.43(br d,j＝16.8hz,1h),4.18(br d,j＝12.8hz,1h),3.53(d,j＝12.8hz,1h),2.27(s,3h),1.60-1.52(m,1h),1.48-1.34(m,1h)。

1338、实施例274已鉴定为如表1a中所示的单一对映异构体2-[(2'r,4s)-6-溴-2'-氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-甲基嘧啶-2-基)乙酰胺。

1339、实施例275

1340、2-[(2'r,4s)-6-溴-2'-氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氰基-3-氟吡啶-2-基)乙酰胺(275)

1341、

1342、向6-氨基-5-氟烟腈(48.1mg，0.35mmol，中间体59)和2-[(2's,4r)-6-溴-2'-氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯(40mg，0.12mmol，中间体33)于dce(1.0ml)中的溶液中添加alme3(1m于正庚烷中，0.18ml)。将反应混合物在80℃下搅拌3h。通过添加饱和nh4cl水溶液(3ml)淬灭反应混合物并且用etoac(3×1ml)萃取。将合并的有机层用盐水(1ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相制备型hplc纯化残留物。lcms:m/z＝446.9,448.9[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.90(br s,1h),8.50(d,j＝1.6hz,1h),8.04(d,j＝8.4hz,1h),7.68(dd,j＝1.6,9.6hz,1h),7.54(dd,j＝1.6,8.4hz,1h),6.86(d,j＝1.6hz,1h),4.86(br d,j＝16.2hz,1h),4.72-4.49(m,1h),4.39(d,j＝16.4hz,1h),4.19(dd,j＝1.6,12.8hz,1h),3.56(d,j＝12.8hz,1h),1.66-1.62(m,1h),1.49-1.37(m,1h)。

1343、实施例275已鉴定为如表1a中所示的单一对映异构体2-[(2'r,4s)-6-溴-2'-氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氰基-3-氟吡啶-2-基)乙酰胺。

1344、实施例276

1345、2-[(2's,4r)-6-氯-2'-氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(276)

1346、

1347、2-[(2's,4r)-2'-氟-6-((二苯基亚甲基)氨基)-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯：向2-[(2's,4r)-6-溴-2'-氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯(500mg，1.46mmol，中间体33)和二苯甲酮亚胺(530mg，2.92mmol)于1,4-二噁烷(5.0ml)中的溶液中添加cs2co3(952mg，2.92mmol)、xphos(139mg，0.29mmol)和pd2(dba)3(134mg，0.15mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌16h。过滤反应混合物，在减压下浓缩，并且通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝443.2[m+h]+。

1348、2-[(2's,4r)-6-氨基-2'-氟-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯：向2-[(2's,4r)-2'-氟-6-((二苯基亚甲基)氨基)-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯(340mg，0.77mmol)于meoh(10ml)中的溶液中添加nh2oh·hcl(107mg，1.54mmol)和naoac(189mg，2.31mmol)。将反应混合物搅拌16h。将反应混合物倒入饱和nahco3水溶液(15ml)中并且用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到残留物，所述残留物通过硅胶柱色谱进行纯化。lcms:m/z＝279.1[m+h]+。

1349、2-[(2's,4r)-6-氯-2'-氟-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯：在60℃下向cucl(35mg，0.36mmol)于mecn(4ml)中的溶液中添加亚硝酸叔丁基酯(33mg，0.32mmol)和2-[(2's,4r)-6-氨基-2'-氟-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯(50mg，0.18mmol)于mecn(1.0ml)中的溶液。将反应混合物在60℃下搅拌5h。将反应混合物倒入饱和nahco3水溶液(10ml)中并且用etoac(3×10ml)萃取。使有机层经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝298.1,300.1[m+h]+。

1350、2-[(2's,4r)-6-氯-2'-氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺：向2-[(2's,4r)-6-氯-2'-氟-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯(40mg，0.13mmol)和5-氟嘧啶-2-胺(22.8mg，0.2mmol)于dce(2.0ml)中的溶液中添加alme3(1m于庚烷中，0.27ml)。将反应混合物在90℃下搅拌1.5h。用h2o(5ml)稀释反应混合物并且用etoac(3×5ml)萃取。使有机层经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相制备型hplc纯化残留物。lcms:m/z＝379.0,380.9[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.99(s,1h),8.48(s,2h),8.13(d,j＝8.4hz,1h),7.35(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),6.69(d,j＝2.0hz,1h),5.03-4.85(m,1h),4.75-4.49(m,1h),4.38(d,j＝16.4hz,1h),4.19(dd,j＝12.8,2.0hz,1h),3.54(d,j＝12.8hz,1h),1.61-1.56(m,1h),1.50-1.32(m,1h)。

1351、实施例276已鉴定为如表1a中所示的单一对映异构体2-[(2'r,4s)-6-氯-2'-氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺。

1352、实施例277和278

1353、2-[(2's,3's,4r)-6-溴-2'-氟-3'-甲基-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-

1354、基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(277和278)

1355、

1356、(e)-2-(3-溴苯基)丁-2-烯腈：将乙醛(16.9g，153mmol)、k2co3(14.0g，102mmol)和2-(3-溴苯基)乙腈(10g，51mmol)于meoh(100ml)中的混合物搅拌4h。将反应混合物倒入饱和nh4cl水溶液(100ml)中并且用etoac(3×100ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过硅胶柱色谱进行纯化。

1357、1-(3-溴苯基)-2-氟-3-甲基环丙腈：在0℃下向(e)-2-(3-溴苯基)丁-2-烯腈(5g，22.5mmol)于thf(50ml)中的溶液中添加四氟硼酸(氟甲基)(苯基)(2,3,4,5-四甲基苯基)锍(9.4g，24.8mmol)和nah(2.70g，67.5mmol，60％纯度)。将混合物在15℃下搅拌16h。将反应混合物倒入h2o(300ml)中并且用etoac(3×300ml)萃取。将合并的有机层用盐水(300ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过硅胶柱色谱进行纯化。

1358、(1-(3-溴苯基)-2-氟-3-甲基环丙基)甲胺：在0℃下向1-(3-溴苯基)-2-氟-3-甲基-环丙腈(3.3g，13mmol)于thf(100ml)中的溶液中添加bh3(1m于thf中，39ml)。将溶液在20℃下搅拌12h。将反应混合物倒入meoh(50ml)中并且搅拌1h。在减压下浓缩溶液，并且将粗制残留物溶解于hcl水溶液(1m,15ml)中。用mtbe(3×10ml)洗涤混合物，并且将水层的ph用naoh(2n,40ml)调整至ph＝10。用dcm(3×15ml)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，提供直接使用的残留物。lcms:m/z＝258.0,260.0[m+h]+。

1359、2-(((((2s,3s)-1-(3-溴苯基)-2-氟-3-甲基环丙基)甲基)氨甲酰基)氧基)苯甲酸甲酯：向(1-(3-溴苯基)-2-氟-3-甲基-环丙基)甲胺(1.6g，6.20mmol)于thf(20ml)中的溶液中添加2-(2-甲氧基羰基苯氧基)羰基氧基苯甲酸甲酯(3.07g，9.30mmol)。将混合物搅拌16h。在减压下浓缩所述混合物，提供残留物，所述残留物通过反相制备型hplc进行纯化。lcms:m/z＝458.1,460.1[m+na]+。

1360、(1r,2s,3s)-6'-溴-2-氟-3-甲基-2',3'-二氢-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮：在0℃下向2-(((((2s,3s)-1-(3-溴苯基)-2-氟-3-甲基环丙基)甲基)氨甲酰基)氧基)苯甲酸甲酯(700mg，1.60mmol)于dcm(10ml)中的溶液中添加tfoh(2.41g，16.1mmol)。将混合物在20℃下搅拌1h。用水(20ml)淬灭反应混合物并且用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过反相制备型hplc进行纯化。lcms:m/z＝284.0,286.0[m+h]+。

1361、2-((1r,2s,3s)-6'-溴-2-氟-3-甲基-1'-氧代-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯：在0℃下向(1r,2s,3s)-6'-溴-2-氟-3-甲基-2',3'-二氢-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮(93mg，0.33mmol)于dmf(1.0ml)中的溶液中添加nah(20mg，0.49mmol，60％纯度)。将混合物在0℃下搅拌30min。在0℃下向混合物中添加2-溴乙酸甲酯(100mg，0.65mmol)。将混合物在20℃下搅拌1.5h。将反应混合物倒入h2o(10ml)中并且用etoac(3×5ml)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过硅胶柱色谱进行纯化。lcms:m/z＝356.2,358.2[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.00(d,j＝8.4hz,1h),7.47(dd,j＝1.6,8.4hz,1h),6.85(d,j＝1.2hz,1h),4.77-4.56(m,1h),4.53(d,j＝17.2hz,1h),4.14(d,j＝17.2hz,1h),3.82(dd,j＝2.4,12.4hz,1h),3.77(s,3h),3.58(d,j＝13.2hz,1h),1.68-1.57(m,1h),1.29(d,j＝6.4hz,3h)。

1362、2-[(2's,3's,4r)-6-溴-2'-氟-3'-甲基-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺：向2-((1r,2s,3s)-6'-溴-2-氟-3-甲基-1'-氧代-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸酯(160mg，0.45mmol)和5-氟嘧啶-2-胺(101mg，0.9mmol)于dce(2ml)中的溶液中添加alme3(1m于庚烷中，0.9ml)。将混合物在60℃下搅拌3h。用h2o(1ml)稀释反应混合物并且用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机层用盐水(3ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过反相制备型hplc进行纯化。通过手性sfc(柱：chiralpak ic-3(50mm×4.6mm，3μm粒径)；流动相：a：co2 b：i-proh(0.1％,i-proh)；梯度：b％＝40％等度洗脱模式；流动速率：4ml/min；检测波长：220nm；柱温度35℃；系统背压：124巴)进一步纯化混合物，提供：

1363、2-[(2's,3's,4r)-6-溴-2'-氟-3'-甲基-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(第一洗脱异构体，277)：lcms:m/z＝437.1,439.1[m+h]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.92(br s,1h),8.48(s,2h),8.04(d,j＝8.4hz,1h),7.50(dd,j＝2.0,8.4hz,1h),6.88(d,j＝1.6hz,1h),4.81(br d,j＝15.6hz,1h),4.75-4.56(m,1h),4.46(br d,j＝16.4hz,1h),3.92(dd,j＝2.4,13.2hz,1h),3.67(d,j＝13.2hz,1h),1.71-1.63(m,1h),1.30(d,j＝6.8hz,3h)。

1364、2-[(2's,3's,4r)-6-溴-2'-氟-3'-甲基-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(第二洗脱异构体，278)：lcms:m/z＝437.1,439.1[m+h]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.89(br s,1h),8.48(s,2h),8.04(d,j＝8.4hz,1h),7.50(dd,j＝2.0,8.4hz,1h),6.88(d,j＝1.6hz,1h),4.80(br d,j＝14.8hz,1h),4.76-4.52(m,1h),4.46(br d,j＝16.4hz,1h),3.92(dd,j＝2.4,13.2hz,1h),3.67(d,j＝13.2hz,1h),1.70-1.61(m,1h),1.30(d,j＝6.8hz,3h)。

1365、实施例279、280、281和282

1366、2-[(2's,4s)-6-溴-2'-甲基-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺和2-[(2's,4r)-6-溴-2'-甲基-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(279、280、281和282)

1367、

1368、4-溴-2-(氰基甲基)苯甲酸甲酯：在0℃下向4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(100g，324mmol)于1,4-二噁烷(1000ml)和h2o(375ml)中的混合物中添加nacn(24.3g，495mmol)。将混合物在25℃下搅拌10h。将反应混合物倒入盐水(1000ml)中。用etoac(3×500ml)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(500ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且浓缩，提供直接使用的残留物。

1369、4-溴-2-(1-氰基-2-甲基环丙基)苯甲酸甲酯：在0℃下向nah(1.95g，48.7mmol，60％纯度)于dmso(50ml)中的溶液中添加4-溴-2-(氰基甲基)苯甲酸甲酯(5.38g，21.2mmol)。将混合物在20℃下搅拌1h。接着添加1,2-二溴丙烷(4.70g，23.3mmol)，并且将混合物在20℃下搅拌4h。将混合物倒入h2o(10ml)中。用etoac(20ml)稀释混合物，并且用盐水(3×10ml)和h2o(10ml)洗涤。使合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝294.0,296.0[m+h]+。

1370、6'-溴-2-甲基-2',3'-二氢-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮：

1371、在0℃下向4-溴-2-(1-氰基-2-甲基环丙基)苯甲酸甲酯(1.78g，6.05mmol)和cocl2(785mg，6.05mmol)于meoh(100ml)和thf(6ml)中的混合物中添加nabh4(1.14g，30.3mmol)。将混合物在20℃下搅拌3h。用饱和nh4cl水溶液(100ml)、随后hcl水溶液(1m,100ml)稀释所述混合物并且用etoac(3×100ml)萃取。使合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝266.1,268.1[m+h]+。

1372、2-(6'-溴-2-甲基-1'-氧代-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯：在0℃下向6'-溴-2-甲基-2',3'-二氢-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮(0.56g，2.10mmol)于dmf(10ml)中的溶液中添加nah(126mg，3.16mmol，60％纯度)。将混合物在0℃下搅拌0.5h。在0℃下向混合物中添加2-溴乙酸甲酯(643mg，4.21mmol)。将混合物在20℃下搅拌2h。将混合物倒入h2o(10ml)中并且用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10ml)、h2o(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝338.0,340.0[m+h]+。

1373、2-(6'-溴-2-甲基-1'-氧代-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺：向2-(6'-溴-2-甲基-1'-氧代-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯(190mg，0.56mmol)和5-氟嘧啶-2-胺(76mg，0.67mmol)于dce(6.0ml)中的溶液中添加alme3(1m于正庚烷中，0.84ml)。将混合物在80℃下搅拌4h。用h2o(10ml)淬灭所述混合物并且用etoac(3×10ml)萃取。在减压下浓缩合并的有机层。通过反相制备型hplc纯化残留物，并且通过手性sfc(柱：regis(s,s)whelk-o1,(250mm×30mm，10μm粒径)；流动相：a：co2和b：etoh；梯度：b％＝25％-50％；流动速率70g/min；检测波长：220nm；柱温度：35℃；系统背压：120巴)进一步纯化，提供：

1374、2-[(2's,4s)-6-溴-2'-甲基-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(第一洗脱异构体，279)：lcms:m/z＝419.0,420.9[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ9.03(br s,1h),8.50(s,2h),8.02(d,j＝8.4hz,1h),7.53-7.46(m,1h),7.10(d,j＝2.0hz,1h),4.67(d,j＝16.4hz,1h),4.53-4.38(m,1h),4.28(d,j＝12.4hz,1h),2.70(d,j＝12.4hz,1h),1.46-1.37(m,1h),1.16-1.10(m,1h),1.00(dd,j＝8.8,6.0hz,1h),0.85(d,j＝6.4hz,3h)。

1375、2-[(2's,4s)-6-溴-2'-甲基-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(第二洗脱异构体，280)：lcms:m/z＝418.9,421.0[m+h]+,1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.91(br s,1h),8.48(s,2h),8.02(d,j＝8.4hz,1h),7.50(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.10(d,j＝2.0hz,1h),4.67(d,j＝16.4hz,1h),4.52-4.38(m,1h),4.28(d,j＝12.4hz,1h),2.70(d,j＝12.4hz,1h),1.46-1.36(m,1h),1.16-1.10(m,1h),1.03-0.96(m,1h),0.85(d,j＝6.4hz,3h)。

1376、2-[(2's,4r)-6-溴-2'-甲基-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(第三洗脱异构体，281)：lcms:m/z＝418.9,421.0[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ9.10(br s,1h),8.49(s,2h),8.01(d,j＝8.4hz,1h),7.44(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),6.98(d,j＝2.0hz,1h),4.76-4.59(m,1h),4.44(br d,j＝16.0hz,1h),3.87(d,j＝12.8hz,1h),3.47(d,j＝12.8hz,1h),1.43-1.36(m,1h),1.28(d,j＝1.6hz,4h),0.75-0.68(m,1h)。

1377、2-[(2's,4r)-6-溴-2'-甲基-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(第四洗脱异构体，282)：lcms:m/z＝418.9,420.9[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ9.13(br s,1h),8.49(s,2h),8.01(d,j＝8.4hz,1h),7.44(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),6.98(d,j＝2.0hz,1h),4.74-4.57(m,1h),4.44(br d,j＝16.0hz,1h),3.87(d,j＝12.8hz,1h),3.47(d,j＝12.8hz,1h),1.43-1.36(m,1h),1.27(s,4h),0.75-0.67(m,1h)。

1378、实施例283和284

1379、2-[(2's,4r)-6-溴-2'-氯-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(283和284)

1380、

1381、4-溴-2-(3,3-二氯-1-氰基丙基)苯甲酸甲酯：向4-溴-2-乙烯基苯甲酸甲酯(10.0g，41.5mmol)于chcl3(100ml)和丙酮(100ml)中的溶液中添加六氟磷酸四(乙腈)铜(i)(386mg，1.04mmol)、tbhp(7.48g，83.0mmol)、tmscn(20.6g，207.4mmol)和dipea(26.8g，207mmol)。通过n2使混合物脱气5min。将混合物在40℃下搅拌24h。在减压下浓缩所述混合物。通过硅胶柱色谱纯化残留物。

1382、4-溴-2-(2-氯-1-氰基环丙基)苯甲酸甲酯：向4-溴-2-(3,3-二氯-1-氰基丙基)苯甲酸甲酯(3.6g，10.3mmol)于dmf(30ml)中的溶液中添加koh(2.30g，41mmol)。将混合物搅拌3h。将混合物倒入h2o(20ml)中，用2m hcl酸化(ph＝3)，并且用etoac(3×30ml)萃取。使合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，提供直接使用的残留物。lcms:m/z＝300.1,302.1[m+h]+。

1383、4-溴-2-(2-氯-1-氰基环丙基)苯甲酸甲酯：向4-溴-2-(2-氯-1-氰基环丙基)苯甲酸(3.0g，10.0mmol)于dmf(30ml)中的溶液中添加k2co3(2.76g，20.0mmol)和mei(1.84g，13.0mmol)。将混合物搅拌16h。用etoac(50ml)稀释所述混合物，并且用盐水(2×50ml)和h2o(50ml)洗涤。使有机物经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。

1384、(1r,2s)-6'-溴-2-氯-2',3'-二氢-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮和(1s,2s)-6'-溴-2-氯-2',3'-二氢-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮：在0℃下向4-溴-2-(2-氯-1-氰基环丙基)苯甲酸甲酯(1.66g，5.28mmol)和cocl2(685mg，5.28mmol)于meoh(20ml)中的混合物中添加nabh4(0.55g，14.5mmol)。将混合物在20℃下搅拌2h。用饱和nh4cl水溶液(10ml)淬灭所述混合物，过滤并且用etoac(3×30ml)萃取。使有机层经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物，提供：

1385、(1r,2s)-6'-溴-2-氯-2',3'-二氢-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮：1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.00(d,j＝8.4hz,1h),7.53(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),6.94(d,j＝2.0hz,1h),6.26(br s,1h),3.97-3.86(m,1h),3.67-3.57(m,1h),3.27-3.18(m,1h),1.92-1.82(m,1h),1.26-1.24(m,1h)。

1386、(1s,2s)-6'-溴-2-氯-2',3'-二氢-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮：1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.01(d,j＝8.4hz,1h),7.58(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.22(d,j＝1.8hz,1h),7.11-6.97(m,1h),4.04(d,j＝12.8hz,1h),3.44-3.36(m,1h),2.72(dd,j＝12.8,5.2hz,1h),1.73-1.68(m,1h),1.43(t,j＝7.6hz,1h)。

1387、2-((1r,2s)-6'-溴-2-氯-1'-氧代-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯：在0℃下向(1r,2s)-6'-溴-2-氯-2',3'-二氢-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮(335mg，1.17mmol)于dmf(5ml)中的溶液中添加nah(70mg，1.75mmol，60％纯度)。将混合物在0℃下搅拌0.5h，接着添加2-溴乙酸甲酯(214mg，1.40mmol)，并且将混合物在20℃下搅拌2h。用h2o(5ml)淬灭所述混合物并且用etoac(10ml)萃取。将合并的有机层用盐水(5ml)和h2o(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.02(d,j＝8.4hz,1h),7.52(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),6.92(d,j＝2.0hz,1h),4.86(d,j＝17.6hz,1h),4.17(d,j＝12.8hz,1h),3.89(d,j＝17.6hz,1h),3.77(s,3h),3.50(d,j＝13.2hz,1h),3.27-3.19(m,1h),1.89(t,j＝7.6hz,1h),1.30-1.26(m,1h)。

1388、2-((1r,2s)-6'-溴-2-氯-1'-氧代-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸：向2-((1r,2s)-6'-溴-2-氯-1'-氧代-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯(240mg，0.67mmol)于thf(2ml)和h2o(2ml)中的溶液中添加lioh·h2o(56mg，1.33mmol)。将混合物搅拌2h。浓缩所述混合物并且用mtbe(5ml)稀释。将水层用2m hcl酸化(ph＝3)并且用etoac(2×5ml)萃取。使合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，提供直接使用的残留物。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ12.79(br s,1h),7.83(d,j＝8.4hz,1h),7.60(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.34(d,j＝2.0hz,1h),4.50-4.40(m,1h),3.98(d,j＝17.2hz,1h),3.93(d,j＝13.2hz,1h),3.79(dd,j＝7.6,4.8hz,1h),3.59(d,j＝13.2hz,1h),2.05(t,j＝7.6hz,1h),1.41-1.34(m,1h)。

1389、2-[(2'r,4s)-6-溴-2'-氯-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺：向2-((1r,2s)-6'-溴-2-氯-1'-氧代-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸(100mg，0.29mmol)和5-氟嘧啶-2-胺(82mg，0.73mmol)于吡啶(2ml)中的溶液中添加edci(111mg，0.58mmol)。将混合物在20℃下搅拌16h。用etoac(10ml)稀释所述混合物并且用h2o(2×5ml)洗涤。使有机层经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相制备型hplc纯化残留物。通过手性sfc(柱：regis(s,s)whelk-o1,(250mm×30mm，10μm粒径)；流动相：a：co2和b：etoh；梯度：50％b等度；流动速率：70g/min；检测波长：220nm；柱温度：35℃；系统背压：150巴)进一步纯化混合物，提供：

1390、2-[(2'r,4s)-6-溴-2'-氯-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(第一洗脱异构体，283)：lcms:m/z＝438.9,440.9,442.9[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.86(br s,1h),8.49(s,2h),8.05(d,j＝8.4hz,1h),7.53(dd,j＝1.6,8.4hz,1h),6.94(d,j＝1.6hz,1h),5.02-4.96(m,1h),4.33-4.22(m,2h),3.61(d,j＝13.2hz,1h),3.21(dd,j＝5.2,7.6hz,1h),1.92(t,j＝7.6hz,1h),1.34-1.26(m,1h)。

1391、2-[(2'r,4s)-6-溴-2'-氯-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(第二洗脱异构体，284)：lcms:m/z＝438.9,440.9,442.9[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.88(br s,1h),8.49(s,2h),8.05(d,j＝8.4hz,1h),7.53(dd,j＝1.6,8.4hz,1h),6.94(d,j＝1.6hz,1h),5.03-4.97(m,1h),4.36-4.20(m,2h),3.61(d,j＝13.2hz,1h),3.21(dd,j＝5.2,7.6hz,1h),1.92(t,j＝7.6hz,1h),1.32-1.28(m,1h)。

1392、实施例285

1393、2-[(2's,4r)-6-溴-2',8-二氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-

1394、基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(285)

1395、

1396、4-溴-2-(1-氰基-2-甲氧基-2-氧代乙基)-6-氟苯甲酸甲酯：向4-溴-2,6-二氟苯甲酸甲酯(25g，0.99mol)于dmf(250ml)中的溶液中添加2-氰基乙酸甲酯(9.87g，0.99mol)和cs2co3(64.9g，1.99mol)。将混合物在30℃下搅拌16h。用盐水(500ml)淬灭反应物，并且添加hcl水溶液(2m)以将ph调整至2-3。用etoac(3×500ml)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(200ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。lcms:m/z＝330.1,332.1[m+h]+。

1397、4-溴-2-(氰基甲基)-6-氟苯甲酸甲酯：向4-溴-2-(1-氰基-2-甲氧基-2-氧代乙基)-6-氟苯甲酸甲酯(24g，0.73mol)于dmso(100ml)中的溶液中添加盐水(100ml)。将混合物在130℃下搅拌16h。将反应混合物倒入盐水(300ml)中并且用etoac(3×300ml)萃取。将合并的有机层用盐水(300ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。

1398、4-溴-2-(1-氰基乙烯基)-6-氟苯甲酸甲酯：向4-溴-2-(氰基甲基)-6-氟苯甲酸甲酯(10g，36.8mol)于dmso(100ml)中的溶液中添加n,n,n',n'-四甲基甲烷二胺(5.63g，0.55mol)。向混合物中逐滴添加ac2o(12.4g，1.21mol)。将混合物搅拌2h。用盐水(50ml)淬灭反应物，并且添加饱和nahco3水溶液以将ph调整至8。用etoac(3×50ml)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。

1399、4-溴-2-(1-氰基-2-氟环丙基)-6-氟苯甲酸甲酯：在0℃下向4-溴-2-(1-氰基乙烯基)-6-氟苯甲酸甲酯(4.0g，0.14mol)和四氟硼酸(氟甲基)(苯基)(2,3,4,5-四甲基苯基)锍(8.16g，0.22mol)于thf(40ml)中的溶液中添加nah(2.25g，0.56mol，60％纯度)。将混合物在20℃下搅拌4h。用饱和nh4cl水溶液(150ml)淬灭反应物并且用etoac(3×150ml)萃取。将合并的有机层用盐水(150ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝315.9,317.9[m+h]+

1400、(1r,2s)-6'-溴-2,8'-二氟-2',3'-二氢-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮：在0℃下向4-溴-2-(1-氰基-2-氟环丙基)-6-氟苯甲酸甲酯(1.8g，50mmol)于meoh(20ml)和h2o(0.2ml)中的溶液中添加cocl2(740mg，50mmol)和nabh4(646mg，0.17mol)。将混合物在0℃下搅拌2h。将反应混合物倒入冰冷盐水(20ml)中并且用hcl(3m)酸化至ph＝5。用etoac(3×100ml)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(2×100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝288.1,290.1[m+h]+。

1401、2-((1r,2s)-6'-溴-2,8'-二氟-1'-氧代-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯：在0℃下向(1r,2s)-6'-溴-2,8'-二氟-2',3'-二氢-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮(80mg，0.27mmol)于dmf(8ml)中的溶液中添加2-溴乙酸甲酯(85mg，0.56mmol)和nah(17mg，0.42mmol，60％纯度)。将混合物在20℃下搅拌2h。用盐水(30ml)淬灭反应物并且用etoac(3×30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝360.2,362.2[m+h]+。

1402、2-[(2's,4r)-6-溴-2',8-二氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺：向2-((1r,2s)-6'-溴-2,8'-二氟-1'-氧代-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯(80mg，0.22mmol)于dce(2ml)中的溶液中添加5-氟嘧啶-2-胺(30mg，0.26mmol)和alme3(1m,0.33ml)。将混合物在80℃下搅拌10h。用h2o(6ml)淬灭反应物并且用etoac(3×6ml)萃取。将合并的有机层用盐水(6ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相制备型hplc纯化残留物。lcms:m/z＝440.8,442.9[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.55(br s,1h),8.48(s,2h),7.33-7.28(m,1h),6.67(s,1h),5.08-4.88(m,1h),4.74-4.57(m,1h),4.34(d,j＝16.8hz,1h),4.14(dd,j＝13.2,2.0hz,1h),3.50(d,j＝13.2hz,1h),1.51-1.42(m,2h)。

1403、实施例286和287

1404、-[(2's,4r)-6-溴-2'-氰基-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-

1405、氟嘧啶-2-基)乙酰胺(286和287)

1406、

1407、4-溴-2-(1-氰基-2-(乙氧基羰基)环丙基)苯甲酸甲酯：在0℃下向4-溴-2-(氰基甲基)苯甲酸甲酯(15g，59mmol)和2,3-二溴丙酸乙酯(15.4g，59mmol)于thf(10ml)中的混合物中添加cs2co3(58g，177mmol)。将混合物在70℃下搅拌2h。用h2o(500ml)稀释残留物并且用etoac(3×500ml)萃取。将合并的有机层用盐水(500ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝352.0,354.0[m+h]+。

1408、6'-溴-1'-氧代-2',3'-二氢-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2-甲酸乙酯：在0℃下向4-溴-2-(1-氰基-2-(乙氧基羰基)环丙基)苯甲酸甲酯(9g，25.5mmol)和cocl2(6.64g，51.1mmol)于meoh(100ml)和h2o(10ml)中的溶液中添加nabh4(5.80g，153mmol)。将混合物在20℃下搅拌2h。在0℃下用饱和nh4cl水溶液(200ml)稀释反应混合物并且用dcm(4×200ml)萃取。将合并的有机层用盐水(200ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。

1409、6'-溴-1'-氧代-2',3'-二氢-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2-甲酸：向6'-溴-1'-氧代-2',3'-二氢-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2-甲酸乙酯(500mg，1.54mmol)于thf(5ml)和h2o(1ml)中的混合物中添加lioh·h2o(129mg，3.08mmol)。将混合物在25℃下搅拌16h。在减压下浓缩反应混合物。用h2o(2ml)稀释残留物，并且用hcl水溶液(3m)调整至ph＝4。将混合物过滤，并且直接使用所收集的固体。lcms:m/z＝295.9,297.9[m+h]+。

1410、6'-溴-1'-氧代-2',3'-二氢-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2-甲酰胺：在0℃下向6'-溴-1'-氧代-2',3'-二氢-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2-甲酸(100mg，0.34mmol)和nh4cl(36mg，0.68mmol)于dcm(2ml)中的混合物中添加hobt(55mg，0.405mmol)、dipea(87mg，0.68mmol)和edci(78mg，0.41mmol)。将混合物在25℃下搅拌16h。用h2o(10ml)稀释反应混合物并且用dcm:meoh(v:v＝10:1，3×10ml)萃取。将合并的有机层用盐水(3×10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过制备型硅胶薄层色谱纯化残留物。lcms:m/z＝295.0,296.9[m+h]+。

1411、(1r,2s)-6'-溴-1'-氧代-2',3'-二氢-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2-甲腈：在0℃下向6'-溴-1'-氧代-2',3'-二氢-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2-甲酰胺(2.4g，8.13mmol)于thf(30ml)中的混合物中添加et3n(2.47g，24.4mmol)和tfaa(3.42g，16.3mmol)。将混合物在0℃下搅拌2h。通过添加饱和nahco3水溶液(30ml)淬灭反应混合物并且用dcm(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，提供直接使用的残留物。lcms:m/z＝277.0,279.0[m+h]+。

1412、2-((1r,2s)-6'-溴-2-氰基-1'-氧代-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸乙酯：向2-碘乙酸乙酯(59mg，0.28mmol)和(1r,2s)-6'-溴-1'-氧代-2',3'-二氢-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2-甲腈(70mg，0.25mmol)于dmf(3ml)中的混合物中添加cs2co3(123mg，0.38mmol)。将混合物在20℃下搅拌3h。通过添加h2o(10ml)淬灭反应混合物并且用etoac(3×5ml)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，提供直接使用的残留物。lcms:m/z＝362.9,364.9[m+h]+。

1413、2-[(2's,4r)-6-溴-2'-氰基-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺：向2-((1r,2s)-6'-溴-2-氰基-1'-氧代-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸乙酯(70mg，0.19mmol)和5-氟嘧啶-2-胺(65mg，0.58mmol)于dce(1.0ml)中的混合物中添加alme3(2.0m于庚烷中，0.3ml)。将混合物在80℃下搅拌12h。用h2o(10ml)稀释反应混合物并且用etoac(3×5ml)萃取。将合并的有机层用盐水(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相制备型hplc纯化残留物。通过手性sfc(柱：regis(s,s)whelk-o1(250mm×30mm，10μm粒径)；流动相：a：co2和b：0.1％nh4oh于etoh中；梯度：50％b等度；流动速率：70g/min；波长：220nm；柱温度：35℃；系统背压：150巴)进一步纯化混合物，提供：

1414、2-[(2's,4r)-6-溴-2'-氰基-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(第一洗脱异构体，286)：lcms:m/z＝430.0,432.0[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.63(br s,1h),8.48(s,2h),8.08(d,j＝8.4hz,1h),7.58(dd,j＝1.2,8.4hz,1h),6.99(d,j＝1.2hz,1h),5.44(br d,j＝16.8hz,1h),4.41-4.21(m,2h),3.43(d,j＝13.2hz,1h),1.99-1.97(m,1h),1.77-1.75(m,1h),1.64-1.61(m,1h)。

1415、2-[(2's,4r)-6-溴-2'-氰基-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(第二洗脱异构体，287)：lcms:m/z＝429.9,431.9[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.69(br s,1h),8.49(s,2h),8.08(d,j＝8.4hz,1h),7.58(br d,j＝8.4hz,1h),6.99(s,1h),5.53-5.34(m,1h),4.41-4.23(m,2h),3.43(d,j＝13.2hz,1h),2.03-1.96(m,1h),1.78-1.72(m,1h),1.65-1.62(m,1h)。

1416、实施例288和289

1417、n-(5-氟嘧啶-2-基)-2-[6-溴-1',1',5-三氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,2'-环丙烷]-2-基]乙酰胺(288和289)

1418、

1419、4-溴-2-(1-氰基-2,2-二氟环丙基)-3-氟苯甲酸甲酯：向4-溴-2-(1-氰基乙烯基)-3-氟苯甲酸甲酯(450mg，1.58mmol，中间体36)于1,4-二噁烷(2.0ml)中的溶液中添加2-氯-2,2-二氟乙酸钠(725mg，4.75mmol)。将混合物在微波照射下在150℃下搅拌20min。将反应混合物倒入h2o(20ml)中并且用etoac(4×15ml)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，在减压下浓缩并且通过反相制备型hplc进行纯化。lcms:m/z＝333.9,335.9[m+h]+。

1420、6'-溴-2,2,5'-三氟-2',3'-二氢-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮：在-10℃下向4-溴-2-(1-氰基-2,2-二氟环丙基)-3-氟苯甲酸甲酯(600mg，1.80mmol)和cocl2(233mg，1.80mmol)于meoh(12ml)和h2o(1.2ml)中的混合物中添加nabh4(204mg，5.39mmol)。将混合物在0℃下搅拌1h，并且接着在-10℃下再搅拌4h。用饱和nh4cl水溶液(20ml)稀释反应混合物并且用etoac(4×15ml)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过硅胶柱色谱进行纯化。lcms:m/z＝306.0,308.0[m+h]+。

1421、2-[6-溴-1',1',5-三氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,2'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯：向2-溴乙酸甲酯(82mg，0.54mmol)于dmf(1.5ml)中的溶液中添加6'-溴-2,2,5'-三氟-2',3'-二氢-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮(110mg，0.36mmol)、cs2co3(234mg，0.72mmol)和nai(27mg，0.18mmol)。将混合物在20℃下搅拌2h。在0℃下用h2o(10ml)稀释反应混合物并且用etoac(4×5ml)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过硅胶柱色谱进行纯化。lcms:m/z＝378.0,380.0[m+h]+。

1422、2-[6-溴-1',1',5-三氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,2'-环丙烷]-2-基]乙酸：向2-[6-溴-1',1',5-三氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,2'-环丙烷]-2-基]乙酸甲酯(115mg，0.30mmol)于thf(3.0ml)和h2o(0.6ml)中的溶液中添加lioh·h2o(26mg，0.61mmol)。将混合物在20℃下搅拌1h。将反应混合物倒入h2o(10ml)中并且用mtbe(3×5ml)洗涤。在0℃下利用hcl水溶液(3m)将水层调整至ph＝3并且用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，提供直接使用的残留物。lcms:m/z＝361.9,363.9[m-h]-。

1423、n-(5-氟嘧啶-2-基)-2-[6-溴-1',1',5-三氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,2'-环丙烷]-2-基]乙酰胺：向2-[6-溴-1',1',5-三氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,2'-环丙烷]-2-基]乙酸(85mg，0.23mmol)于吡啶(2.0ml)中的溶液中添加5-氟嘧啶-2-胺(53mg，0.47mmol)和edci(134mg，0.70mmol)。将混合物搅拌1h。用h2o(10ml)稀释所述混合物并且用etoac(3×5ml)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相制备型hplc纯化残留物，并且通过手性sfc(柱：regis(s,s)whelk-o1(250mm×25mm，10μm粒径)；流动相：a：co2 b：0.1％nh4oh于i-proh中；梯度：b％：50％等度；流动速率：3.4ml/min；检测波长：220nm；柱温度：35℃；系统背压：124巴)进一步纯化，提供：

1424、n-(5-氟嘧啶-2-基)-2-[6-溴-1',1',5-三氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,2'-环丙烷]-2-基]乙酰胺(第一洗脱异构体，288)：lcms:m/z＝458.9,460.9[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.78(br s,1h),8.48(s,2h),7.92(d,j＝8.4hz,1h),7.64(dd,j＝6.4,8.4hz,1h),5.37-5.08(m,1h),4.46(dd,j＝6.8,13.2hz,1h),4.23(d,j＝17.2hz,1h),3.12(br d,j＝12.4hz,1h),3.01-2.87(m,1h),1.69-1.64(m,1h)。

1425、n-(5-氟嘧啶-2-基)-2-[6-溴-1',1',5-三氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,2'-环丙烷]-2-基]乙酰胺(第二洗脱异构体，289)：lcms:m/z＝458.9,460.9[m+h]+。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ10.99(s,1h),8.75(s,2h),7.85(dd,j＝6.4,8.4hz,1h),7.77(d,j＝8.4hz,1h),4.83(br d,j＝17.2hz,1h),4.29(dd,j＝7.2,13.6hz,1h),4.19(d,j＝17.2hz,1h),3.29(d,j＝13.6hz,1h),2.87-2.77(m,1h),2.11-2.00(m,1h)。

1426、实施例290和291

1427、2-[6-溴-1',1'-二氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,2'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(290和291)

1428、

1429、2-(3-溴苯基)丙烯酸甲酯：向2-(3-溴苯基)乙酸甲酯(20g，87.3mmol)于thf(150ml)中的溶液中添加k2co3(36.2g，262mmol)和甲醛(26.2g，873mmol)。将混合物在80℃下搅拌2h。经由硅藻土垫过滤所述混合物，并且在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝241.0,243.0[m+h]+。

1430、1-(3-溴苯基)-2,2-二氟环丙烷甲酸甲酯：向2-(3-溴苯基)丙烯酸甲酯(9.55g，39.6mmol)于thf(100ml)中的溶液中添加nai(2.97g，19.8mmol)。在80℃下向混合物中逐滴添加tmscf3(11.3g，79mmol)。将混合物在80℃下搅拌1h。用mtbe(30ml)稀释所述混合物并过滤。在减压下浓缩滤液，提供直接使用的残留物。lcms:m/z＝290.9,292.9[m+h]+。

1431、(1-(3-溴苯基)-2,2-二氟环丙基)甲醇：在-20℃下向1-(3-溴苯基)-2,2-二氟环丙烷甲酸甲酯(6.0g，20.6mmol)于dcm(60ml)中的溶液中添加dibal-h(1m于甲苯中，30.9ml)。将混合物在0℃下搅拌1h。将混合物倒入hcl水溶液(50ml，1m)中并且用dcm(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。

1432、2-((1-(3-溴苯基)-2,2-二氟环丙基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮：向(1-(3-溴苯基)-2,2-二氟环丙基)甲醇(4.9g，18.6mmol)于thf(40ml)中的溶液中添加邻苯二甲酰亚胺(5.48g，37.3mmol)、pph3(9.77g，37.3mmol)和diad(7.53g，37.3mmol)。将混合物在50℃下搅拌16h。用h2o(50ml)稀释所述混合物并且用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(40ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。

1433、(1-(3-溴苯基)-2,2-二氟环丙基)甲胺：向2-((1-(3-溴苯基)-2,2-二氟环丙基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(7.3g，18.6mmol)于etoh(70ml)中的溶液中添加nh2nh2·h2o(9.32g，186mmol)。将混合物在50℃下搅拌6h。利用hcl水溶液(3m)使混合物酸化至ph＝3并且用etoac(2×30ml)洗涤。通过添加饱和nahco3水溶液将水相调整至ph＝8并且用etoac(3×40ml)萃取。将合并的有机层用盐水(70ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，提供直接使用的残留物。lcms:m/z＝262.0,264.0[m+h]+。

1434、2-((((1-(3-溴苯基)-2,2-二氟环丙基)甲基)氨甲酰基)氧基)苯甲酸甲酯：将(1-(3-溴苯基)-2,2-二氟环丙基)甲胺(4.8g，18.3mmol)和2,2'-(羰基双(氧基))二苯甲酸二甲酯(5.04g，15.3mmol)于thf(50ml)中的溶液搅拌16h。用h2o(8ml)稀释混合物并且用etoac(3×3ml)萃取。将合并的有机层用盐水(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相制备型hplc纯化残留物。lcms:m/z＝440.0,442.0[m+h]+。

1435、6'-溴-2,2-二氟-2',3'-二氢-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮：在0℃下向2-((((1-(3-溴苯基)-2,2-二氟环丙基)甲基)氨甲酰基)氧基)苯甲酸甲酯(2.0g，4.54mmol)于dcm(20ml)中的溶液中添加tfoh(13.6g，90.9mmol)。将混合物在0℃下搅拌1h。将混合物倒入h2o(20ml)中并且用dcm(3×8ml)萃取。将合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝288.0,290.0[m+h]+。

1436、2-(6'-溴-2,2-二氟-1'-氧代-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸乙酯：向6'-溴-2,2-二氟-2',3'-二氢-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮(1.0g，3.47mmol)于dmf(10ml)中的溶液中添加cs2co3(2.26g，6.94mmol)。使混合物冷却至0℃并且添加2-碘乙酸乙酯(1.11g，5.21mmol)。将混合物在20℃下搅拌2h。通过饱和nh4cl水溶液(10ml)淬灭所述混合物并且用etoac(3×5ml)萃取。将合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相制备型hplc纯化残留物。lcms:m/z＝374.1,376.0[m+h]+。

1437、2-(6'-溴-2,2-二氟-1'-氧代-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸：向2-(6'-溴-2,2-二氟-1'-氧代-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸乙酯(55mg，0.15mmol)于thf(1.0ml)和h2o(1.0ml)中的溶液中添加lioh·h2o(15mg，0.37mmol)。将混合物在25℃下搅拌1h。用水(3ml)稀释所述混合物并且用mtbe(2ml)洗涤。利用hcl(3m)将水相调整至ph＝3，并且用etoac(3×1ml)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(4ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，提供直接使用的残留物。lcms:m/z＝346.0,348.0[m+h]+。

1438、2-[6-溴-1',1'-二氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,2'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺：向2-(6'-溴-2,2-二氟-1'-氧代-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸(30mg，0.09mmol)于吡啶(1.0ml)中的溶液中添加5-氟嘧啶-2-胺(20mg，0.17mmol)和edci(50mg，0.26mmol)。将混合物搅拌1h。用h2o(2ml)稀释所述混合物并且用etoac(3×1ml)萃取。将合并的有机层用盐水(2ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相制备型hplc纯化残留物，并且通过手性sfc(柱：regis(s,s)whelk-o1(250mm×30mm，10μm粒径)；流动相：a：co2和b：etoh；梯度：50％b等度；流动速率：80g/min；检测波长：220nm；柱温度：40℃；系统背压：100巴)进一步纯化，提供：

1439、2-[6-溴-1',1'-二氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,2'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(第一洗脱异构体，290)：lcms:m/z＝440.9,442.9[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.87(br s,1h),8.49(s,2h),8.07(d,j＝8.4hz,1h),7.58(d,j＝8.4hz,1h),7.23(s,1h),5.13(br d,j＝15.8hz,1h),4.31(br d,j＝16.8hz,1h),4.19(dd,j＝5.6,12.8hz,1h),3.43(br d,j＝12.8hz,1h),2.11-2.05(m,1h),1.75-1.71(m,1h)。

1440、2-[6-溴-1',1'-二氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,2'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(第二洗脱异构体，291)：lcms:m/z＝440.9,442.9[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.96(br s,1h),8.49(s,2h),8.07(d,j＝8.4hz,1h),7.58(dd,j＝1.6,8.4hz,1h),7.23(s,1h),5.14(br d,j＝15.8hz,1h),4.31(br d,j＝16.8hz,1h),4.19(dd,j＝5.6,12.8hz,1h),3.43(br d,j＝12.8hz,1h),2.11-2.05(m,1h),1.75-1.71(m,1h)。

1441、实施例292和293

1442、2-[6-溴-4-(氟甲基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(292和293)

1443、

1444、6-溴-4-(羟基甲基)-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮：在0℃下向6-溴-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-甲酸甲酯(1.25g，4.40mmol，中间体60)于thf(5ml)中的溶液中添加libh4(192mg，8.80mmol)。将混合物在15℃下搅拌5h。将混合物倒入冰冷h2o(15ml)中并且用dcm(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，提供直接使用的残留物。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.94(br d,j＝8.2hz,1h),7.54(brd,j＝8.0hz,1h),7.46(s,1h),6.23(br s,1h),3.76-3.86(m,2h),3.66-3.75(m,2h),3.00-3.15(m,1h),2.19-2.34(m,1h)。

1445、6-溴-4-(氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮：在-78℃下向6-溴-4-(羟基甲基)-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮(800mg，3.12mmol)于dcm(10ml)中的溶液中添加n,n-二乙基乙胺；三氢氟酸盐(1.51g，9.37mmol)和(二氟-λ4-亚硫基)-二乙基-铵；四氟硼酸盐(1.43g，6.25mmol)。将混合物在15℃下搅拌16h。将混合物倒入h2o(10ml)中并且用dcm(3×5ml)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗制材料与mtbe(50ml)一起湿磨，提供直接使用的残留物。lcms:m/z:258.0,260.0[m+h]+。

1446、2-(6-溴-4-(氟甲基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)乙酸乙酯：向6-溴-4-(氟甲基)-3,4-二氢-2h-异喹啉-1-酮(260mg，1.01mmol)于dmf(5.0ml)中的溶液中添加cs2co3(492mg，1.51mmol)和2-碘乙酸乙酯(259mg，1.21mmol)。将混合物在25℃下搅拌16h。将混合物倒入冰冷h2o(10ml)中并且用etoac(3×15ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过硅胶柱色谱进行纯化。lcms:m/z＝344.0,346.0[m+h]+。

1447、2-[6-溴-4-(氟甲基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺：向2-(6-溴-4-(氟甲基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)乙酸乙酯(300mg，0.87mmol)和5-氟嘧啶-2-胺(118mg，1.05mmol)于dce(1.5ml)中的溶液中添加alme3(1m于正庚烷中，0.65ml)。将混合物在60℃下搅拌16h。用h2o(15ml)洗涤反应混合物，过滤，并且用etoac(3×10ml)萃取。使合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相制备型hplc纯化残留物。通过手性sfc(柱：regis(s,s)whelk-o1(250mm×25mm，10μm粒径)；流动相：a：co2和b：0.1％i-prnh2于i-proh中；梯度：45％b等度；流动速率：3.4ml/min；检测波长：220nm；柱温度：35℃；系统背压：124巴)进一步纯化混合物，提供：

1448、2-[6-溴-4-(氟甲基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(第一洗脱异构体，292)：lcms:m/z＝410.9,413.0[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.66(br s,1h),8.48(s,2h),8.02(d,j＝8.2hz,1h),7.62-7.54(m,1h),7.46(s,1h),4.85-4.46(m,4h),4.10-4.03(m,1h),3.75-3.66(m,1h),3.40-3.30(m,1h)。

1449、2-[6-溴-4-(氟甲基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(第二洗脱异构体，293)：lcms:m/z＝411.0,412.9[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.88(br s,1h),8.48(s,2h),8.02(d,j＝8.2hz,1h),7.57(dd,j＝8.2,1.6hz,1h),7.45(d,j＝1.2hz,1h),4.88-4.45(m,4h),4.06(br dd,j＝12.4,2.0hz,1h),3.71(dd,j＝12.8,2.4hz,1h),3.42-3.29(m,1h)。

1450、实施例294

1451、2-[(4r)-6-溴-4-[(1r)-1-氟乙基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(294)

1452、

1453、6-溴-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-甲酸：向6-溴-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-甲酸甲酯(20.0g，71.0mmol，中间体60)于thf(200ml)和h2o(200ml)中的溶液中添加lioh·h2o(7.43g，177mmol)。将混合物搅拌16h。用etoac(200ml)洗涤反应混合物。将水相用hcl(3m)稀释至ph＝3并且用etoac(3×200ml)萃取。将合并的有机层用盐水(200ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，提供直接使用的残留物。

1454、6-溴-n-甲氧基-n-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-甲酰胺：

1455、向6-溴-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-甲酸(10.0g，37.0mmol)和n,o-二甲基羟胺盐酸盐(2.94g，30mmol)于dmf(300ml)中的溶液中添加et3n(7.49g，74mmol)、hobt(7.50g，55.5mmol)和edci(11.4g，59.2mmol)。将混合物在20℃下搅拌16h。将混合物倒入盐水(500ml)中并且用etoac(3×300ml)萃取。将合并的有机层用盐水(400ml)、h2o(300ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝313.1,315.1[m+h]+。

1456、4-乙酰基-6-溴-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮：在-20℃下向6-溴-n-甲氧基-n-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-甲酰胺(1.0g，3.19mmol)于thf(50ml)中的溶液中添加memgbr(3m于二乙醚中，2.66ml)。接着将混合物在20℃下搅拌16h。用h2o(10ml)淬灭所述混合物并且用etoac(3×10ml)萃取。使合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.00(d,j＝8.4hz,1h),7.62(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.53(d,j＝2.0hz,1h),6.04(br s,1h),4.06-3.95(m,1h),3.77(dd,j＝12.8,4.4hz,1h),3.66(dd,j＝4.4,2.4hz,1h),2.16(s,3h)。

1457、6-溴-4-(1-羟基乙基)-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮：在0℃下向4-乙酰基-6-溴-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮(0.58g，2.16mmol)于meoh(10ml)中的溶液中添加nabh4(123mg，3.24mmol)。将混合物在0℃下搅拌2h。将反应混合物倒入冷的饱和nh4cl水溶液(20ml)中。用etoac(3×30ml)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(2×20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，提供直接使用的残留物。

1458、(4r)-6-溴-4-((1r)-1-氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮和(4r)-6-溴-4-((1s)-1-氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮：在-78℃下向6-溴-4-(1-羟基乙基)-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮(0.48g，1.78mmol)于dcm(40ml)中的混合物中添加n,n-二乙基乙胺；三氢氟酸盐(859mg，5.33mmol)和xtalfluor-e(814mg，3.55mmol)。将混合物在20℃下搅拌16h。将混合物倒入h2o(30ml)中并且用dcm(30ml)萃取。使有机层经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物，提供：

1459、(4r)-6-溴-4-((1r)-1-氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮：lcms:m/z＝272.0,274.0[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.96(d,j＝8.4hz,1h),7.58(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.44(d,j＝1.6hz,1h),6.25(br s,1h),4.97-4.80(m,1h),3.85-3.76(m,1h),3.74-3.66(m,1h),3.00-2.99(m,1h),1.37-1.29(m,3h)。

1460、(4r)-6-溴-4-((1s)-1-氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮：lcms:m/z＝272.0,274.0[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.98(d,j＝8.4hz,1h),7.58(dd,j＝8.4,1.6hz,1h),7.48(s,1h),6.12(br s,1h),4.98-4.77(m,1h),3.86-3.75(m,1h),3.66-3.54(m,1h),3.16-3.00(m,1h),1.51-1.38(m,3h)。

1461、2-((4r)-6-溴-4-((1r)-1-氟乙基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)乙酸乙酯：

1462、在0℃下向(4r)-6-溴-4-((1r)-1-氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮(93mg，0.34mmol)于dmf(5ml)中的溶液中添加cs2co3(145mg，0.44mmol)和2-碘乙酸乙酯(95mg，0.44mmol)。将混合物在20℃下搅拌16h。用etoac(10ml)稀释所述混合物并且用盐水(3×10ml)和h2o(10ml)洗涤。使有机层经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过制备型薄层色谱纯化残留物。lcms:m/z＝358.1,360.1[m+h]+。

1463、2-[(4r)-6-溴-4-[(1r)-1-氟乙基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺：向2-((4r)-6-溴-4-((1r)-1-氟乙基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)乙酸乙酯(50mg，0.14mmol)和5-氟嘧啶-2-胺(19mg，0.17mmol)于dce(2.0ml)中的溶液中添加alme3(1m于庚烷中，0.21ml)。将混合物在80℃下搅拌6h。用h2o(5ml)淬灭所述混合物并且用etoac(3×5ml)萃取。使合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相制备型hplc纯化残留物。lcms:m/z＝424.9,426.9[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.88(br s,1h),8.48(s,2h),8.00(d,j＝8.4hz,1h),7.57(dd,j＝8.4,1.6hz,1h),7.42(d,j＝1.2hz,1h),5.01-4.88(m,2h),4.50(d,j＝16.8hz 1h),4.08-4.04(m,1h),3.80(br d,j＝12.0hz,1h),3.04-2.93(m,1h),1.42-1.28(m,3h)。

1464、实施例295和296

1465、2-[6-溴-4-(二氟甲基)-5-氟-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]-n-(5-氟嘧啶

1466、-2-基)乙酰胺(295和296)

1467、

1468、4-溴-2-(1-氰基-2-甲氧基-2-氧代乙基)-3-氟苯甲酸甲酯：向4-溴-2,3-二氟苯甲酸甲酯(4.7g，18.7mmol)、2-氰基乙酸甲酯(1.86g，18.7mmol，1.66ml)于dmf(60ml)中的溶液中添加cs2co3(12.2g，37.5mmol)。将混合物在90℃下搅拌2h。将反应混合物倒入h2o(100ml)中并且添加hcl水溶液(6m)以调整至ph＝4。用etoac(4×20ml)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(3×20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残留物与mtbe:pe＝1:5(60ml)一起湿磨并过滤。在减压下干燥滤饼，提供直接使用的残留物。lcms:m/z＝327.9,329.9[m-h]-。

1469、6-溴-5-氟-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-甲酸甲酯：在0℃下向4-溴-2-(1-氰基-2-甲氧基-2-氧代乙基)-3-氟苯甲酸甲酯(2.5g，7.57mmol)于meoh(50ml)和h2o(0.5ml)中的溶液中添加cocl2(980mg，7.57mmol)和nabh4(860mg，22.7mmol)。将混合物在0℃下搅拌3h。在0℃下用饱和nh4cl水溶液(50ml)稀释反应混合物并且用dcm(4×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过急速硅胶色谱纯化残留物。lcms:m/z＝302.0,304.0[m+h]+。

1470、6-溴-5-氟-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-甲醛：在-78℃下向6-溴-5-氟-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-甲酸甲酯(700mg，2.32mmol)于dcm(15ml)中的混合物中添加dibal-h(1m于thf中，5.80ml)。将混合物在-78℃下搅拌3h。通过在-78℃下添加hcl水溶液(2m,10ml)淬灭反应混合物，使其加温至环境温度，用h2o(10ml)稀释，并且用dcm(2×15ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，提供直接使用的残留物。lcms:m/z＝272.1,274.1[m+h]+。

1471、6-溴-4-(二氟甲基)-5-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮：在-78℃下向6-溴-5-氟-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-甲醛(2.65g，9.74mmol)于dcm(100ml)中的溶液中添加n,n-二乙基乙胺；三氢氟酸盐(4.71g，29.2mmol，4.76ml)和(二氟-λ4-亚硫基)-二乙基-铵；四氟硼酸盐(4.46g，19.5mmol)。将混合物在-20℃下搅拌3h并且接着在15℃下再搅拌2h。将混合物倒入h2o(100ml)中并且用etoac(3×50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，提供直接使用的残留物。lcms:m/z＝294.1,296.1[m+h]+。

1472、2-(6-溴-4-(二氟甲基)-5-氟-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)乙酸乙酯：向2-碘乙酸乙酯(1.75g，8.20mmol)于dmf(30ml)中的溶液中添加cs2co3(4.01g，12.3mmol)和6-溴-4-(二氟甲基)-5-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮(2.41g，8.20mmol)。将混合物在25℃下搅拌3h。使反应混合物冷却至0℃，用h2o(100ml)稀释，并且用etoac(4×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(2×20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝380.2,382.1[m+h]+。

1473、2-[6-溴-4-(二氟甲基)-5-氟-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺：向2-(6-溴-4-(二氟甲基)-5-氟-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)乙酸乙酯(200mg，0.53mmol)和5-氟嘧啶-2-胺(178mg，1.58mmol)于dce(7.0ml)中的混合物中添加alme3(1m于庚烷中，1.58ml)。将混合物在90℃下搅拌1.5h。使反应混合物冷却至0℃，用h2o(10ml)稀释，并且用etoac(4×5ml)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相制备型hplc纯化残留物，并且通过手性sfc(柱：chiralpak ad-3,(50mm×4.6mm，3μm粒径)；流动相：a：co2和b：0.1％i-prnh2于i-proh中；梯度：50％b等度；流动速率：3.4ml/min；检测波长：220nm；柱温度：35℃；系统背压：124巴)进一步纯化，提供：

1474、2-[6-溴-4-(二氟甲基)-5-氟-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(第一洗脱异构体，295)：lcms:m/z＝446.9,448.9[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ9.16(s,1h),8.50(s,2h),7.86(d,j＝8.4hz,1h),7.68(dd,j＝6.4,8.0hz,1h),6.22(dt,j＝5.6,55.6hz,1h),4.95-4.64(m,2h),4.15(br d,j＝12.8hz,1h),3.77(br d,j＝13.2hz,1h),3.73-3.62(m,1h)。

1475、2-[6-溴-4-(二氟甲基)-5-氟-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(第二洗脱异构体，296)：lcms:m/z＝446.9,448.9[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ9.13(s,1h),8.50(s,2h),7.86(d,j＝8.4hz,1h),7.68(dd,j＝6.4,8.0hz,1h),6.22(dt,j＝5.6,55.6hz,1h),4.91-4.65(m,2h),4.15(br d,j＝13.2hz,1h),3.77(br d,j＝13.2hz,1h),3.73-3.62(m,1h)。

1476、实施例297和298

1477、2-[6-溴-5-氟-1-氧代-4-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2-基]-n-(5-氟嘧啶

1478、-2-基)乙酰胺(297和298)

1479、

1480、3-(3-溴-2-氟苯基)-4,4,4-三氟丁酸乙酯：向(3-溴-2-氟苯基)硼酸(10.0g，45.7mmol)和(e)-乙基4,4,4-三氟丁-2-烯酸乙酯(7.68g，45.7mmol)于1,4-二噁烷(200ml)和水(100ml)中的混合物中添加氯铑；(1z,5z)-环辛-1,5-二烯(1.13g，2.29mmol)和et3n(13.9g，137mmol)。将混合物在75℃下搅拌12h。将混合物倒入冰冷h2o(600ml)中并且用etoac(3×150ml)萃取。将合并的有机层用盐水(200ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝343.0,345.0[m+h]+。

1481、3-(3-溴-2-氟苯基)-4,4,4-三氟丁酸：向3-(3-溴-2-氟苯基)-4,4,4-三氟丁酸乙酯(4.5g，13.1mmol)于thf(50ml)和h2o(25ml)中的混合物中添加lioh·h2o(1.10g，26.2mmol)。将混合物在25℃下搅拌12h。将混合物倒入冰冷h2o(15ml)中。用mtbe(8ml)洗涤水相。利用hcl水溶液(1m)将水相调整至ph＝3并且用etoac(3×8ml)萃取。将合并的有机层用盐水(8ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，提供直接使用的残留物。lcms:m/z＝312.9,314.9[m-h]-。

1482、3-(3-溴-2-氟苯基)-4,4,4-三氟丁酰氯：将3-(3-溴-2-氟苯基)-4,4,4-三氟丁酸(400mg，1.27mmol)添加至socl2(13.1g，110.3mmol)中。将混合物在80℃下搅拌2h。在减压下浓缩所述混合物，提供直接使用的残留物。

1483、5-溴-4-氟-3-(三氟甲基)-2,3-二氢-1h-茚-1-酮：在0℃下向3-(3-溴-2-氟苯基)-4,4,4-三氟丁酰氯(400mg，1.20mmol)于dcm(20ml)中的溶液中添加alcl3(480mg，3.60mmol)。将混合物在20℃下搅拌16h。将混合物倒入冰冷h2o(5ml)中并且用dcm(3×5ml)萃取。将合并的有机层用盐水(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，提供直接使用的残留物。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.78(dd,j＝6.0,8.0hz,1h),7.52(d,j＝8.0hz,1h),4.31(dt,j＝3.2,8.0hz,1h),3.01-2.86(m,2h)。

1484、6-溴-5-氟-4-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮：在0℃下向5-溴-4-氟-3-(三氟甲基)-2,3-二氢-1h-茚-1-酮(200mg，0.68mmol)和甲烷磺酸(1.29g，13.5mmol)于dcm(5ml)中的混合物中添加nan3(88mg，1.35mmol)。将混合物在25℃下搅拌12h。将混合物倒入饱和nahco3水溶液(20ml)中并且用dcm(3×5ml)萃取。将合并的有机层用盐水(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，提供直接使用的残留物。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.86(d,j＝8.4hz,1h),7.75(dd,j＝6.4,8.4hz,1h),6.39(br s,1h),3.99-3.80(m,3h)。

1485、2-(6-溴-5-氟-1-氧代-4-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)乙酸甲酯：向6-溴-5-氟-4-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮(90mg，0.29mmol)和2-溴乙酸甲酯(66mg，0.43mmol)于dmf(1.0ml)中的溶液中添加cs2co3(188mg，0.58mmol)和nai(43mg，0.29mmol)。将混合物搅拌2h。将混合物倒入h2o(10ml)中并且用etoac(3×5ml)萃取。将合并的有机层用盐水(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.88(d,j＝9.2hz,1h),7.74(dd,j＝6.4,8.4hz,1h),4.88(d,j＝17.5hz,1h),4.28-4.19(m,1h),3.95(br d,j＝4.0hz,1h),3.87-3.73(m,5h)。

1486、2-[6-溴-5-氟-1-氧代-4-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺：向2-(6-溴-5-氟-1-氧代-4-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)乙酸甲酯(70mg，0.18mmol)和5-氟嘧啶-2-胺(62mg，0.55mmol)于dce(1.0ml)中的溶液中添加alme3(1m于庚烷中，0.55ml)。将混合物在60℃下搅拌2h。用h2o(5ml)稀释反应混合物并且用etoac(3×5ml)萃取。将合并的有机层用盐水(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相制备型hplc纯化残留物，并且通过手性sfc(柱：chiralpak ad-3,(50mm×4.6mm i.d.，3μm粒径)；流动相：a：co2和b：0.1％i-prnh2于etoh中；梯度：b％＝40％等度；检测波长：220nm；流动速率：4ml/min；柱温度：35℃；系统背压：124巴)进一步纯化，提供：

1487、2-[6-溴-5-氟-1-氧代-4-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(第一洗脱异构体，297)：lcms:m/z＝465.0,467.0[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.69(br s,1h),8.49(s,2h),7.90(d,j＝8.4hz,1h),7.74(dd,j＝6.4,8.4hz,1h),5.39-5.13(m,1h),4.39-4.21(m,2h),4.05-3.91(m,1h),3.84(d,j＝14.0hz,1h)。

1488、2-[6-溴-5-氟-1-氧代-4-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(第二洗脱异构体，298)：lcms:m/z＝465.0,467.0[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.72(br s,1h),8.49(s,2h),7.90(d,j＝8.4hz,1h),7.74(dd,j＝6.4,8.4hz,1h),5.37-5.13(m,1h),4.37-4.21(m,2h),4.03-3.90(m,1h),3.84(d,j＝14.0hz,1h)。

1489、实施例299和300

1490、2-[6-溴-1-氧代-4-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(299和300)

1491、

1492、2-(3-溴苯基)-1,1,1-三氟-3-硝基丙-2-醇：在0℃下向硝基甲烷(116g，1.90mol)于thf(400ml)中的混合物中添加1-(3-溴苯基)-2,2,2-三氟-乙酮(40g，158mmol)和et3n(48g，474mmol)。将混合物在20℃下搅拌12h。用h2o(100ml)稀释反应混合物并且用etoac(3×15ml)萃取。将合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。

1493、1-溴-3-(3,3,3-三氟-1-硝基丙-1-烯-2-基)苯：在0℃下向2-(3-溴苯基)-1,1,1-三氟-3-硝基-丙-2-醇(108g，343mmol)于甲苯(1000ml)中的混合物中添加socl2(61.0g，516mmol)和吡啶(54.0g，687mmol)。将混合物在20℃下搅拌12h。用h2o(100ml)稀释反应混合物并且用etoac(3×25ml)萃取。将合并的有机层用盐水(25ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。

1494、2-(3-溴苯基)-3,3,3-三氟丙-1-胺：在0℃下向1-溴-3-(3,3,3-三氟-1-硝基丙-1-烯-2-基)苯(26.0g，88.0mmol)于meoh(300ml)中的混合物中添加浓hcl(84ml，878mmol)和锌金属(29.0g，439mmol)。将混合物在0℃下搅拌1h。过滤所述混合物并且在减压下浓缩，提供直接使用的残留物。lcms:m/z＝268.0,270.0[m+h]+。

1495、2-(((2-(3-溴苯基)-3,3,3-三氟丙基)氨甲酰基)氧基)苯甲酸甲酯：将2-(3-溴苯基)-3,3,3-三氟-丙-1-胺(41.5g，155mmol)和2-(2-甲氧基羰基苯氧基)羰基氧基苯甲酸甲酯(76.7g，232mmol)于thf(430ml)中的混合物在25℃下搅拌12h。在减压下浓缩所述混合物。通过反相制备型hplc纯化残留物。

1496、6-溴-4-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮：在0℃下向2-[[2-(3-溴苯基)-3,3,3-三氟-丙基]氨甲酰基氧基]苯甲酸甲酯(30g，67mmol)于dcm(300ml)中的混合物中添加tfoh(150ml，1.70mol)。将混合物在20℃下搅拌12h。用h2o(200ml)稀释反应混合物并且用etoac(3×15ml)萃取。将合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝293.9,295.9[m+h]+。

1497、2-(6-溴-1-氧代-4-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)乙酸甲酯：向6-溴-4-(三氟甲基)-3,4-二氢-2h-异喹啉-1-酮(13.5g，45.9mmol)和2-溴乙酸甲酯(7.37g，48.2mmol)于dmf(150ml)中的混合物中添加cs2co3(30.0g，92.0mmol)和nai(688mg，4.59mmol)。将混合物在25℃下搅拌12h。用h2o(100ml)稀释反应混合物并且用etoac(3×15ml)萃取。将合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝365.9,367.9[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ＝8.05(d,j＝8.4hz,1h),7.66(dd,j＝2.0,8.4hz,1h),7.54(s,1h),4.80(d,j＝17.6hz,1h),3.91(d,j＝17.6hz,1h),3.85-3.69(m,5h),3.61-3.58(m,1h)。

1498、2-[6-溴-1-氧代-4-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺：向2-[6-溴-1-氧代-4-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙酸甲酯(1.0g，2.73mmol)和5-氟嘧啶-2-胺(618mg，5.46mmol)于dce(12ml)中的混合物中添加alme3(1m,5.46ml)。将混合物在60℃下搅拌12小时。用h2o(20ml)稀释反应混合物并且用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相制备型hplc纯化残留物，并且通过手性sfc(柱：phenomenex-cellulose-2(250mm×30mm，10μm粒径)；流动相：a：co2 b：etoh；梯度：b％：45％等度；流动速率：75g/min；检测波长：220nm；柱温度：40℃；系统背压：100巴)进一步纯化，提供：

1499、2-[6-溴-1-氧代-4-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(第一洗脱异构体，299)：lcms:m/z＝447.0,449.0[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.80(br s,1h),8.49(s,2h),8.07(d,j＝8.4hz,1h),7.67(d,j＝8.4hz,1h),7.58-7.52(m,1h),5.23-5.06(m,1h),4.38-4.20(m,2h),3.84(br d,j＝13.6hz,1h),3.65-3.56(m,1h)。

1500、2-[6-溴-1-氧代-4-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(第二洗脱异构体，300)：lcms:m/z＝447.0,449.0[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.92(br s,1h),8.50(s,2h),8.07(d,j＝8.4hz,1h),7.67(dd,j＝2.0,8.4hz,1h),7.55(s,1h),5.27-5.14(m,1h),4.37-4.21(m,2h),3.84(dd,j＝2.0,13.6hz,1h),3.62-3.56(m,1h)。

1501、实施例301

1502、n-(5-氟嘧啶-2-基)-2-[6-碘-1-氧代-4-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2-基]

1503、乙酰胺(301)

1504、

1505、向2-[6-溴-1-氧代-4-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(70mg，0.16mmol，实施例299于1,4-二噁烷(1.0ml)中的混合物中添加nai(59mg，0.4mmol)、cui(15mg，0.08mmol)和(1r,2r)-n1,n2-二甲基环己烷-1,2-二胺(4.45mg，0.03mmol)。将混合物在110℃下搅拌12h。用h2o(10ml)稀释反应混合物并且用etoac(3×5ml)萃取。将合并的有机层用盐水(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过反相制备型hplc进行纯化。lcms:m/z＝494.9[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ9.00(brs,1h),8.50(s,2h),7.93-7.87(m,2h),7.76(s,1h),5.15(br d,j＝12.4hz,1h),4.32(brd,j＝17.2hz,1h),4.26(dd,j＝4.8,13.2hz,1h),3.83(dd,j＝1.6,13.6hz,1h),3.66-3.52(m,1h)。

1506、实施例302

1507、2-(6-乙炔基-5-氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(302)

1508、

1509、2-(5'-氟-1'-氧代-6'-((三甲基硅烷基)乙炔基)-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯：向2-(6'-溴-5'-氟-1'-氧代-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯(300mg，0.88mmol，中间体26)于thf(3.0ml)中的溶液中添加乙炔基三甲基硅烷(129mg，1.32mmol)、cui(17mg，0.08mmol)、et3n(222mg，2.19mmol)和pd(pph3)2cl2(62mg，0.08mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌16h。用h2o(5ml)稀释反应混合物并且用etoac(3×2ml)萃取。将合并的有机层用盐水(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝360.2[m+h]+。

1510、2-(6'-乙炔基-5'-氟-1'-氧代-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸：向2-(5'-氟-1'-氧代-6'-((三甲基硅烷基)乙炔基)-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯(60mg，0.17mmol)于thf(1.0ml)和h2o(1.0ml)中的溶液中添加lioh·h2o(18mg，0.42mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1h。用h2o(5ml)稀释反应混合物并且用mtbe(3ml)洗涤。利用hcl水溶液(3m)将水相调整至ph＝3并且用etoac(3×2ml)萃取。将合并的有机层用盐水(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，提供直接使用的残留物。lcms:m/z＝274.1[m+h]+。

1511、2-(6-乙炔基-5-氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺：向2-(6'-乙炔基-5'-氟-1'-氧代-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸(130mg，0.48mmol)于吡啶(2.0ml)中的溶液中添加5-氟嘧啶-2-胺(135mg，1.19mmol)和edci(182mg，0.95mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16h。用h2o(5ml)稀释反应混合物并且用etoac(3×2ml)萃取。将合并的有机层用盐水(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相制备型hplc纯化残留物。lcms:m/z＝369.1[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ9.07(br s,1h),8.50(br s,2h),7.95(d,j＝8.4hz,1h),7.41(t,j＝6.8hz,1h),4.62(br s,2h),3.46(s,2h),3.41(s,1h),1.67-1.61(m,2h),1.08-0.94(m,2h)。

1512、实施例303和304

1513、2-[5-氟-6-[(1r,2r)-2-氟环丙基]-1-氧代螺[3h-异喹啉-4-1'-环丙烷]-2-

1514、基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(303和304)

1515、

1516、通过手性sfc(柱：chiralpak ad-3(250mm×30mm，10μm粒径)；流动相：a：co2 b：0.1％nh3/h2o于meoh中；梯度：b％：40％等度；流动速率：4.0ml/min；检测波长：220nm；柱温度：35℃；系统背压：124巴)进一步纯化2-(5'-氟-6'-((1r,2r)-2-氟环丙基)-1'-氧代-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(中间体62)，提供：

1517、2-[5-氟-6-[(1r,2r)-2-氟环丙基]-1-氧代螺[3h-异喹啉-4-1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(第一洗脱异构体303)：lcms:m/z＝403.0[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ9.03(br s,1h),8.48(s,2h),7.94(d,j＝8.0hz,1h),7.15(t,j＝7.2hz,1h),4.97-4.74(m,1h),4.54(br s,2h),3.50-3.39(m,2h),2.26-2.08(m,1h),1.71-1.62(m,2h),1.40-1.28(m,2h),1.05-0.94(m,2h)。

1518、2-[5-氟-6-[(1r,2r)-2-氟环丙基]-1-氧代螺[3h-异喹啉-4-1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(第二洗脱异构体304)：lcms:m/z＝403.0[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ9.02(br s,1h),8.48(s,2h),7.94(d,j＝8.0hz,1h),7.15(t,j＝7.2hz,1h),4.99-4.75(m,1h),4.58-4.47(m,2h),3.50-3.40(m,2h),2.25-2.11(m,1h),1.72-1.63(m,2h),1.39-1.29(m,2h),1.04-0.94(m,2h)。

1519、实施例305和306

1520、2-[5-氟-6-[(1r,2s)-2-氟环丙基]-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-

1521、基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(305和306)

1522、

1523、通过手性sfc(柱：daicel chiralpak ie(250mm×30mm，10μm粒径)；流动相：a：co2b：0.1％nh3/h2o于meoh中；梯度：b％：40％等度；流动速率：4.0ml/min；检测波长：220nm；柱温度：35℃；系统背压：124巴)进一步纯化2-(5'-氟-6'-((1s,2r)-2-氟环丙基)-1'-氧代-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(中间体63)，提供：

1524、2-[5-氟-6-[(1r,2s)-2-氟环丙基]-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(第一洗脱异构体305)：1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.92(br s,1h),8.48(s,2h),7.90(d,j＝8.0hz,1h),6.74(t,j＝7.2hz,1h),4.79-4.59(m,1h),4.55(br s,2h),3.44(s,2h),2.62-2.44(m,1h),1.67-1.62(m,3h),1.22-1.13(m,1h),1.00(s,2h)。

1525、2-[5-氟-6-[(1r,2s)-2-氟环丙基]-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(第二洗脱异构体306)：lcms:m/z＝403.0[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.93(br s,1h),8.48(s,2h),7.90(d,j＝8.0hz,1h),6.74(t,j＝7.2hz,1h),4.79-4.59(m,1h),4.55(br s,2h),3.44(s,2h),2.61-2.46(m,1h),1.67-1.59(m,3h),1.22-1.12(m,1h),1.00(s,2h)。

1526、实施例307

1527、2-[5-氟-6-(1-氟环丙基)-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-

1528、氟嘧啶-2-基)乙酰胺(307)

1529、

1530、5'-氟-6'-(1-氟乙烯基)-2'-(4-甲氧基苄基)-2',3'-二氢-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮：向6'-溴-5'-氟-2'-(4-甲氧基苄基)-2',3'-二氢-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮(500mg，1.28mmol，中间体61)和1-氟乙烯基-甲基-二苯基-硅烷(466mg，1.92mmol)于1,3-二甲基咪唑烷-2-酮(5ml)中的溶液中添加cui(49mg，0.26mmol)、pd(dppf)cl2(94mg，0.13mmol)和csf(487mg，3.20mmol)。将混合物在20℃下搅拌16h。将反应混合物倒入h2o(20ml)中并且用etoac(3×10ml)萃取。使合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝356.0[m+h]+。

1531、6'-(2,2-二溴-1-氟环丙基)-5'-氟-2'-(4-甲氧基苄基)-2',3'-二氢-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮：在0℃下向5'-氟-6'-(1-氟乙烯基)-2'-(4-甲氧基苄基)-2',3'-二氢-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮(200mg，0.56mmol)于chbr3(2ml)中的溶液中添加苄基三乙基氯化铵(5.0mg，0.02mmol)和naoh水溶液(45mg，0.56mmol，50％(w/w))。将混合物在0℃下搅拌0.5h，接着在20℃下搅拌12h。将反应混合物倒入冰冷h2o(20ml)中并且用dcm(2×10ml)萃取。将合并的有机层用hcl水溶液(1m,10ml)、nahco3水溶液(5％(w/w),10ml)和h2o(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，提供直接使用的残留物。lcms:m/z＝525.8,527.8,529.8[m+h]+。

1532、5'-氟-6'-(1-氟环丙基)-2'-(4-甲氧基苄基)-2',3'-二氢-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮：向6'-(2,2-二溴-1-氟环丙基)-5'-氟-2'-(4-甲氧基苄基)-2',3'-二氢-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮(450mg，0.85mmol)于三丁基锡烷(3.73g，12.8mmol)中的溶液中添加aibn(14mg，0.08mmol)。将混合物在20℃下搅拌12h，并且接着在80℃下搅拌2h。使反应混合物冷却至20℃，倒入饱和kf水溶液(10ml)中，并且在20℃下再搅拌1h。用etoac(4×10ml)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到残留物。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝370.1[m+h]+。

1533、5'-氟-6'-(1-氟环丙基)-2'-(4-甲氧基苄基)-2',3'-二氢-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮：将5-氟-6-(1-氟环丙基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-1-酮(80mg，0.22mmol)添加至tfa(1.0ml)中，并且将混合物在60℃下搅拌6h。将反应混合物倒入h2o(5ml)中，并且利用饱和nahco3水溶液将水层调整至ph＝8。用etoac(3×5ml)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，提供直接使用的残留物。lcms:m/z＝250.0[m+h]+。

1534、2-(5'-氟-6'-(1-氟环丙基)-1'-氧代-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯：向5'-氟-6'-(1-氟环丙基)-2',3'-二氢-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-1'-酮(50mg，0.20mmol)和2-溴乙酸甲酯(46mg，0.30mmol)于dmf(2.0ml)中的混合物中添加cs2co3(131mg，0.40mmol)、nai(30mg，0.20mmol)。将混合物搅拌16h。用h2o(10ml)稀释反应混合物并且用etoac(3×5ml)萃取。将合并的有机层用盐水(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过制备型硅胶薄层色谱纯化残留物。lcms:m/z＝322.1[m+h]+。

1535、2-[5-氟-6-(1-氟环丙基)-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺：向2-(5'-氟-6'-(1-氟环丙基)-1'-氧代-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯(50mg，0.16mmol)和5-氟嘧啶-2-胺(35mg，0.31mmol)于dce(1.0ml)中的混合物中添加alme3(1m于庚烷中，0.31ml)。将混合物在60℃下搅拌3h。用h2o(10ml)稀释反应混合物并且用etoac(3×5ml)萃取。将合并的有机层用盐水(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相制备型hplc纯化残留物。lcms:m/z＝403.0[m+h]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ＝8.92(br s,1h),8.48(s,2h),8.00(d,j＝8.0hz,1h),7.42(t,j＝7.2hz,1h),4.58(br s,2h),3.46(s,2h),1.66-1.63(m,2h),1.44(td,j＝7.2,18.8hz,2h),1.18-1.08(m,2h),1.01(s,2h)。

1536、实施例308

1537、2-[(2'r,4s)-6-溴-2'-氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]乙酰胺(308)

1538、

1539、在0℃下向5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(52mg，0.32mmol)于thf(2.0ml)中的溶液中添加lihmds(1m于thf中，0.32ml)。将混合物在0℃下搅拌2h。在20℃下向2-[(2's,4r)-6-溴-2'-氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸(70mg，0.23mmol，中间体34)于thf(1.0ml)中的溶液中添加cdi(69mg，0.43mmol)。将后一混合物在20℃下搅拌2h，并且在0℃下添加至前一混合物中。将反应混合物在20℃下搅拌2h。将混合物倒入冰冷h2o(10ml)中并且用etoac(3×10ml)萃取。在减压下浓缩合并的有机层。通过反相制备型hplc纯化残留物。lcms:m/z＝472.9,475.0[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ9.27(br s,1h),8.85(s,2h),8.05(d,j＝8.4hz,1h),7.52(dd,j＝1.6,8.4hz,1h),6.85(d,j＝1.6hz,1h),5.08(br d,j＝16.8hz,1h),4.74-4.52(m,1h),4.46(d,j＝17.2hz,1h),4.19(dd,j＝1.6,12.8hz,1h),3.52(d,j＝12.8hz,1h),1.67-1.60(m,1h),1.50-1.35(m,1h)。

1540、实施例309

1541、2-(6-溴-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-[5-(2,2-二氟环丙基)嘧啶-2-基]乙酰胺(309)

1542、

1543、在0℃下向5-(2,2-二氟环丙基)嘧啶-2-胺(40mg，0.23mmol，中间体62)和2-(6'-溴-1'-氧代-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯(53mg，0.16mmol，中间体3)于dce(1.0ml)中的溶液中添加alme3(1m于正己烷中，0.47ml)。将混合物加热至90℃并且搅拌2h。用h2o(15ml)稀释所述混合物并且用etoac(3×5ml)萃取。将混合物用盐水(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相制备型hplc纯化残留物。lcms:m/z＝463.0,464.9[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.84(br s,1h),8.48(s,2h),8.02(d,j＝8.4hz,1h),7.46(d,j＝8.4hz,1h),7.01(s,1h),4.64(s,2h),3.53(s,2h),2.77-2.54(m,1h),2.04-1.87(m,1h),1.68-1.60(m,1h),1.17-1.11(m,2h),1.10-1.04(m,2h)。

1544、实施例310

1545、2-[6-(二氟甲氧基)-5-氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-

1546、氟嘧啶-2-基)乙酰胺(310)

1547、

1548、2-(5'-氟-1'-氧代-6'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯：在20℃下向2-(6'-溴-5'-氟-1'-氧代-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯(800mg，2.34mmol，中间体26)和双(频哪醇基)二硼(890mg，3.50mmol)于1,4-二噁烷(10ml)中的溶液中添加koac(690mg，7.02mmol)和pd(dppf)cl2(171mg，0.23mmol)。将混合物在80℃下搅拌12h。用h2o(15ml)稀释所述混合物并且用etoac(3×5ml)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝390.2[m+h]+。

1549、2-(5'-氟-6'-羟基-1'-氧代-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯：在0℃下向2-(5'-氟-1'-氧代-6'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯(900mg，2.31mmol)于1,4-二噁烷(9ml)和h2o(9ml)中的溶液中添加oxone(1.56g，2.54mmol)。将混合物在20℃下搅拌4h。用h2o(25ml)稀释所述混合物并且用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝280.1[m+h]+。

1550、2-(6'-(二氟甲氧基)-5'-氟-1'-氧代-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯：在20℃下向2-(5'-氟-6'-羟基-1'-氧代-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯(300mg，1.07mmol)于dmf(5.0ml)中的溶液中添加2-氯-2,2-二氟乙酸钠(377mg，2.47mmol)和k2co3(297mg，2.15mmol)。将混合物在110℃下搅拌16h。用水(10ml)稀释所述混合物并且用etoac(3×3ml)萃取。将合并的有机层用盐水(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝330.2[m+h]+。

1551、2-(6'-(二氟甲氧基)-5'-氟-1'-氧代-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺：在20℃下向2-(6'-(二氟甲氧基)-5'-氟-1'-氧代-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯(80mg，0.24mmol)于dce(1.0ml)中的溶液中添加5-氟嘧啶-2-胺(69mg，0.61mmol)和alme3(1m于庚烷中，0.24ml)。将混合物在60℃下搅拌12h。用h2o(5ml)稀释所述混合物并且用etoac(3×2ml)萃取。将合并的有机层用盐水(3ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相制备型hplc纯化残留物。lcms:m/z＝411.0[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.95(br s,1h),8.49(s,2h),8.00(dd,j＝8.8,1.6hz,1h),7.17(t,j＝7.6hz,1h),6.57(t,j＝72.8,1h),4.60(br s,2h),3.48(s,2h),1.62-1.67(m,2h),1.01-1.09(m,2h)。

1552、实施例311

1553、2-(2-环丙基-5-氧代螺[7h-1,6-萘啶-8,1'-环丙烷]-6-基)-n-(5-氟嘧啶-2-

1554、基)乙酰胺(311)

1555、

1556、1-(3-溴吡啶-2-基)环丙腈：在-60℃下向环丙腈(9.1g，136mmol)和3-溴-2-氟-吡啶(20g，114mmol)于甲苯(150ml)中的溶液中添加khmds(1m于甲苯中，125ml，125mmol)。将混合物在-60℃下搅拌4h。将反应混合物倒入饱和nh4cl水溶液(500ml)中并且用etoac(3×150ml)萃取。将合并的有机层用盐水(150ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝223.0,225.0[m+h]+。

1557、(1-(3-溴吡啶-2-基)环丙基)甲胺：在0℃下向1-(3-溴吡啶-2-基)环丙腈(5.28g，23.7mmol)于thf(100ml)中的溶液中添加bh3·thf(1m于thf中，71ml)。将混合物在20℃下搅拌16h。用meoh(100ml)淬灭所述混合物并且在减压下浓缩。通过反相制备型hplc纯化残留物。lcms:m/z＝227.1,229.1[m+h]+。

1558、6',7'-二氢-5'h-螺[环丙烷-1,8'-[1,6]萘啶]-5'-酮：向(1-(3-溴吡啶-2-基)环丙基)甲胺(500mg，2.20mmol)于甲苯(100ml)中的溶液中添加pd(dba)2(63mg，0.11mmol)、na2co3(700mg，6.61mmol)和双(1-金刚烷基)-丁基-磷烷(79mg，0.22mmol)。将悬浮液在真空下脱气并且用co净化三次。将混合物在co(30psi)下在80℃下搅拌16h。在减压下浓缩所述混合物。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝175.2[m+h]+。

1559、2-(5'-氧代-5'h-螺[环丙烷-1,8'-[1,6]萘啶]-6'(7'h)-基)乙酸甲酯：

1560、向6',7'-二氢-5'h-螺[环丙烷-1,8'-[1,6]萘啶]-5'-酮(186mg，1.07mmol)于dmf(5.0ml)中的溶液中添加cs2co3(696mg，2.14mmol)和2-溴乙酸甲酯(163mg，1.07mmol)。将混合物在40℃下搅拌6h。用etoac(10ml)稀释所述混合物并且用盐水(3×5ml)和h2o(5ml)洗涤。使有机层经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝247.1[m+h]+。

1561、2-(2'-环丙基-5'-氧代-5'h-螺[环丙烷-1,8'-[1,6]萘啶]-6'(7'h)-基)乙酸甲酯：向2-(5'-氧代-5'h-螺[环丙烷-1,8'-[1,6]萘啶]-6'(7'h)-基)乙酸甲酯(158mg，0.64mmol)于dcm(1.5ml)中的溶液中添加环丙烷甲酸(110mg，1.28mmol)、过二硫酸铵(293mg，1.28mmol)、agno3(105mg，0.62mol)和h2o(1.5ml)。将反应物在23℃下搅拌16h。用饱和nahco3水溶液(5ml)淬灭混合物，过滤，并且用dcm(3×10ml)萃取滤液。将合并的有机层用盐水(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶制备型薄层色谱纯化残留物。lcms:m/z＝287.0[m+h]+。

1562、2-(2-环丙基-5-氧代螺[7h-1,6-萘啶-8,1'-环丙烷]-6-基)-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺：向5-氟嘧啶-2-胺(10mg，0.08mmol)和2-(2'-环丙基-5'-氧代-5'h-螺[环丙烷-1,8'-[1,6]萘啶]-6'(7'h)-基)乙酸甲酯(20mg，0.07mmol)于dce(2.0ml)中的溶液中添加alme3(1m于正庚烷中，0.1ml)。将混合物在80℃下搅拌6h。用h2o(5ml)淬灭所述混合物并且用etoac(3×5ml)萃取。使合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相制备型hplc纯化残留物。lcms:m/z＝368.0[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ9.12(br s,1h),8.51(s,2h),8.19(d,j＝8.0hz,1h),7.09(d,j＝8.0hz,1h),4.58(br s,2h),3.62(s,2h),2.07-1.96(m,1h),1.48-1.42(m,2h),1.09-1.03(m,2h),1.03-0.96(m,2h),0.96-0.91(m,2h)。

1563、实施例312

1564、2-[6-(1-氟乙基)-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氟嘧啶

1565、-2-基)乙酰胺(312)

1566、

1567、2-(6'-乙酰基-1'-氧代-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯：向2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)乙酸甲酯(500mg，1.54mmol，中间体2)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(670mg，1.85mmol)于1,4-二噁烷(5ml)中的溶液中添加pd(pph3)4(180mg，0.15mmol)。将混合物在90℃下搅拌12h。使反应混合物冷却至25℃，用hcl水溶液(2m,2.50ml)稀释并且再搅拌1h。将反应混合物在减压下浓缩，再悬浮于h2o(10ml)中，并且利用饱和nahco3水溶液调整ph(ph＝8)。用dcm(3×10ml)萃取混合物，并且使合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝288.0[m+h]+。

1568、2-(6'-(1-羟基乙基)-1'-氧代-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯：在0℃下向2-(6'-乙酰基-1'-氧代-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯(290mg，1.01mmol)于meoh(5ml)中的溶液中添加nabh4(95mg，2.52mmol)。将反应物在0℃下搅拌1h。通过添加饱和nh4cl水溶液(10ml)淬灭反应混合物并且用etoac(3×20ml)萃取。使合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝290.1[m+h]+。

1569、2-(6'-(1-氟乙基)-1'-氧代-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯：在0℃下向2-(6'-(1-羟基乙基)-1'-氧代-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯(120mg，0.42mmol)于dcm(2.0ml)中的溶液中添加dast(133mg，0.83mmol)。将混合物在0℃下搅拌2h。通过添加饱和nahco3水溶液(10ml)淬灭反应混合物并且用dcm(3×10ml)萃取。使合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝292.1[m+h]+。

1570、2-(6'-(1-氟乙基)-1'-氧代-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸：向2-(6'-(1-氟乙基)-1'-氧代-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯(60mg，0.206mmol)于thf(1.0ml)和h2o(0.2ml)中的溶液中添加lioh·h2o(17mg，0.41mmol)。将混合物在25℃下搅拌1h。用h2o(5ml)稀释反应物，并且使用hcl水溶液(2m)酸化至ph＝3。用etoac(3×10ml)萃取混合物。使合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，提供直接使用的残留物。lcms:m/z＝278.1[m+h]+。

1571、2-[6-(1-氟乙基)-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺：在0℃下向2-(6'-(1-氟乙基)-1'-氧代-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸(40mg，0.14mmol)和5-氟嘧啶-2-胺(24mg，0.22mmol)于无水吡啶(2.0ml)中的混合物中添加edci(41mg，0.22mmol)。将混合物在20℃下搅拌16h。在减压下浓缩所述混合物。通过反相制备型hplc纯化残留物。lcms:m/z＝373.1[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ10.96(s,1h),8.76(s,2h),7.91(d,j＝8.0hz,1h),7.35-7.33(m,1h),7.01(s,1h),5.97-5.66(m,1h),4.50(s,2h),3.49(s,2h),1.61-1.53(m,3h),1.10-1.04(m,4h)。

1572、实施例313

1573、2-(6-乙烯基-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-(5-氟嘧啶-2-

1574、基)乙酰胺(313)

1575、

1576、向2-(6'-溴-1'-氧代-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(120mg，0.30mmol，实施例2)和三氟(乙烯基)硼酸钾(80mg，0.60mmol)于1,4-二噁烷(2.0ml)中的溶液中添加pd(dppf)cl2(22mg，0.030mmol)和csf(135mg，0.89mmol)。将混合物在90℃下搅拌6h。在减压下浓缩所述混合物。通过反相制备型hplc纯化残留物。lcms:m/z＝353.1[m+h]+。1h nmr(400mhz,meod):δ8.58(s,2h),7.95(d,j＝8.4hz,1h),7.42(dd,j＝1.6,8.4hz,1h),7.03(d,j＝1.6hz,1h),6.78(dd,j＝11.2,18.0hz,1h),5.91(d,j＝17.6hz,1h),5.36(d,j＝10.8hz,1h),4.64-4.54(m,2h),3.57(s,2h),1.22-1.03(m,4h)。

1577、实施例314

1578、2-(6-乙基-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(314)

1579、

1580、在15℃下向n-(5-氟嘧啶-2-基)-2-(1'-氧代-6'-乙烯基-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)乙酰胺(20mg，0.06mmol，实施例313)于thf(1.0ml)中的溶液中添加pto2(6mg，0.03mmol)，并且引入h2气氛。将混合物在25℃下在h2下搅拌1h。过滤反应混合物并且用thf(3×2ml)洗涤滤饼。在减压下浓缩合并的滤液。通过反相制备型hplc纯化残留物。lcms:m/z＝355.1[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ9.17(br s,1h),8.48(s,2h),8.09(d,j＝8.0hz,1h),7.18(d,j＝8.0hz,1h),6.67(s,1h),4.51(s,2h),3.53(s,2h),2.67(q,j＝7.6hz,2h),1.24(t,j＝7.6hz,3h),1.16-1.11(m,2h),1.04-1.00(m,2h)。

1581、实施例315

1582、n-(5-氟嘧啶-2-基)-2-(6-氧代螺[8h-噻吩并[3,2-f]异喹啉-9,1'-环丙烷]-7-基)乙酰胺(315)

1583、

1584、1-(苯并[b]噻吩-4-基)环丙腈：向4-溴苯并[b]噻吩(500mg，2.35mmol)、环丙腈(236mg，3.52mmol，0.26ml)、pd2(dba)3(215mg，0.23mmol)、binap(292mg，0.47mmol)于thf(3ml)中的脱气溶液中添加lihmds(1m于thf中，3.52ml)。将混合物在80℃下搅拌3h。将混合物倒入饱和nh4cl水溶液(20ml)中并且用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机层用盐水(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，提供残留物。通过硅胶柱色谱纯化残留物。

1585、(1-(苯并[b]噻吩-4-基)环丙基)甲胺：在0℃下向lialh4(381mg，10.1mmol)于thf(4.0ml)中的混合物中添加1-(苯并[b]噻吩-4-基)环丙腈(0.50g，2.51mmol)于thf(2.0ml)中的溶液。将混合物在20℃下搅拌2h。用h2o(2ml)淬灭所述混合物并且用etoac(3×5ml)萃取。将合并的有机层用盐水(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，提供直接使用的残留物。

1586、2-((((1-(苯并[b]噻吩-4-基)环丙基)甲基)氨甲酰基)氧基)苯甲酸甲酯：向(1-(苯并[b]噻吩-4-基)环丙基)甲胺(0.45g，2.21mmol)于thf(5.0ml)中的溶液中添加2,2'-(羰基双(氧基))二苯甲酸二甲酯(730mg，2.21mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌16h。在减压下浓缩所述混合物，提供残留物。通过硅胶柱色谱纯化残留物。

1587、7',8'-二氢-6'h-螺[环丙烷-1,9'-噻吩并[3,2-f]异喹啉]-6'-酮：在0℃下向2-((((1-(苯并[b]噻吩-4-基)环丙基)甲基)氨甲酰基)氧基)苯甲酸甲酯(150mg，0.39mmol)于dcm(5ml)中的溶液中添加tfoh(472mg，3.15mmol)。将混合物在0℃下搅拌0.5h。用饱和na2co3水溶液(5ml)淬灭所述混合物并且用dcm(3×5ml)萃取。使有机层经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，提供直接使用的固体。

1588、2-(6'-氧代-6'h-螺[环丙烷-1,9'-噻吩并[3,2-f]异喹啉]-7'(8'h)-基)乙酸甲酯：在0℃下向7',8'-二氢-6'h-螺[环丙烷-1,9'-噻吩并[3,2-f]异喹啉]-6'-酮(85mg，0.37mmol)于dmf(2.0ml)中的溶液中添加nah(16mg，0.41mmol，60％纯度)。将混合物在0℃下搅拌0.5h。接着添加2-溴乙酸甲酯(74mg，0.48mmol)，并且将混合物在20℃下再搅拌2h。用h2o(5ml)淬灭所述混合物并且用etoac(3×5ml)萃取。将合并的有机层用盐水(3×5ml)、h2o(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物。lcms:m/z＝301.9[m+h]+。

1589、n-(5-氟嘧啶-2-基)-2-(6-氧代螺[8h-噻吩并[3,2-f]异喹啉-9,1'-环丙烷]-7-基)乙酰胺：向2-(6'-氧代-6'h-螺[环丙烷-1,9'-噻吩并[3,2-f]异喹啉]-7'(8'h)-基)乙酸甲酯(46mg，0.15mmol)和5-氟嘧啶-2-胺(26mg，0.23mmol)于甲苯(3.0ml)中的溶液中添加alme3(2m于甲苯中，0.23ml)。将混合物在90℃下搅拌6h。用h2o(5ml)淬灭所述混合物并且用etoac(3×5ml)萃取。使合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，提供残留物。通过反相制备型hplc纯化残留物。lcms:m/z＝383.0[m+h]+。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ10.96(br s,1h),8.77(s,2h),7.99-7.91(m,2h),7.85(d,j＝5.6hz,1h),7.57(d,j＝5.6hz,1h),4.52(s,2h),3.51(s,2h),1.68-1.60(m,2h),1.23-1.16(m,2h)。

1590、实施例316

1591、2-(6-溴-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-n-[5-(甲氧基甲氧基)嘧啶-2-基]乙酰胺(316)

1592、

1593、向2-溴-5-(甲氧基甲氧基)嘧啶(141mg，0.64mmol，中间体65)于甲苯(2.0ml)中的溶液中添加2-(6'-溴-1'-氧代-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)乙酰胺(200mg，0.65mmol，中间体58)、t-buona(124mg，1.29mmol)和xantphos pd g4(62mg，0.06mmol)。将混合物倒入h2o(5ml)中并且用etoac(3×2ml)萃取。将合并的有机层用盐水(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相制备型hplc纯化残留物。lcms:m/z＝447.0,449.0[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.69(br s,1h),8.41(s,2h),8.02(d,j＝8.4hz,1h),7.46(dd,j＝8.0,1.6hz,1h),7.00(d,j＝2.0hz,1h),5.18(s,2h),4.60(br s,2h),3.53(s,2h),3.50(s,3h),1.14-1.12(m,2h),1.10-1.06(m,2h)。

1594、实施例317和318

1595、2-[6-溴-1',1',5-三氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,2'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氯嘧啶-2-基)乙酰胺(317和318)

1596、

1597、向2-(6'-溴-2,2,5'-三氟-1'-氧代-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯(50mg，0.13mmol，中间体66)于dce(2.0ml)中的溶液中添加5-氯嘧啶-2-胺(21mg，0.16mmol)和alme3(1m于庚烷中，0.2ml)。将混合物在60℃下搅拌16h。用h2o(10ml)稀释反应混合物并且用etoac(3×8ml)萃取。将合并的有机层用盐水(6ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相制备型hplc纯化残留物，并且通过手性sfc(柱：(s,s)-whelk-o1(50mm×4.6mm i.d.，3.5μm粒径)；流动相：a：co2 b：0.1％i-prnh2于i-proh中；梯度：b％＝50％等度；检测波长：220nm；流动速率：3.4ml/min；柱温度：35℃；系统背压：124巴)进一步纯化，提供：

1598、2-[6-溴-1',1',5-三氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,2'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氯嘧啶-2-基)乙酰胺(第一洗脱异构体，317)：lcms:m/z＝474.9,476.9,478.9[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.67(br s,1h),8.55(s,2h),7.92(d,j＝8.4hz,1h),7.66(dd,j＝6.4,8.4hz,1h),5.27(br d,j＝16.8hz,1h),4.49(dd,j＝6.8,12.8hz,1h),4.27(d,j＝17.2hz,1h),3.12(dd,j＝1.6,13.2hz,1h),2.97-2.91(m,1h),1.70-1.61(m,1h)

1599、2-[6-溴-1',1',5-三氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,2'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氯嘧啶-2-基)乙酰胺(第二洗脱异构体，318)：lcms:m/z＝474.9,476.9,478.9[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.55(m,3h),7.92(d,j＝8.0hz,1h),7.67(dd,j＝6.4,8.4hz,1h),5.26-5.22(m,1h),4.48(dd,j＝6.8,13.2hz,1h),4.26(d,j＝16.8hz,1h),3.13-3.09(m,1h),2.97-2.91(m,1h),1.70-1.60(m,1h)

1600、实施例319和320

1601、2-[6-溴-1',1',5-三氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,2'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氰基嘧啶-2-基)乙酰胺(319和320)

1602、

1603、向2-(6'-溴-2,2,5'-三氟-1'-氧代-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯(100mg，0.26mmol，中间体66)和2-氨基嘧啶-5-甲腈(95mg，0.80mmol)于dce(5.0ml)中的溶液中添加alme3(1m于正庚烷中，0.79ml)。将混合物在60℃下搅拌1h，并且接着在90℃下再搅拌2h。用h2o(20ml)稀释反应混合物并且用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相制备型hplc纯化残留物，并且通过手性sfc(柱：daicel chiralpak ad(250mm×30mm，10μm粒径)；流动相：a：co2 b：0.1％nh4oh于i-proh中；梯度：b％＝46％等度；检测波长：220nm；流动速率：75g/min；柱温度：40℃；系统背压：100巴)进一步纯化，提供：

1604、2-[6-溴-1',1',5-三氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,2'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氰基嘧啶-2-基)乙酰胺(第一洗脱异构体，319)：lcms:m/z＝465.9,467.9[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.85(s,2h),8.77(br s,1h),7.92(d,j＝8.4hz,1h),7.66(dd,j＝6.4,8.4hz,1h),5.23(d,j＝17.2hz,1h),4.45(dd,j＝6.8,12.8hz,1h),4.29(d,j＝17.2hz,1h),3.11(br d,j＝13.6hz,1h),2.95(br d,j＝1.2hz,1h),1.63-1.61(m,1h)。

1605、2-[6-溴-1',1',5-三氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,2'-环丙烷]-2-基]-n-(5-氰基嘧啶-2-基)乙酰胺(第二洗脱异构体，320)：lcms:m/z＝465.9,467.9[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.85(s,2h),8.81(br s,1h),7.92(d,j＝8.4hz,1h),7.66(dd,j＝6.4,8.4hz,1h),5.29-5.16(m,1h),4.45(dd,j＝6.8,12.8hz,1h),4.29(d,j＝17.2hz,1h),3.15-3.07(m,1h),3.02-2.89(m,1h),1.64-1.61(m,1h)。

1606、实施例321

1607、n-(顺式-3-羟基-3-甲基环丁基)-2-[(2'r,4s)-6-溴-2'-氟-1-氧代螺[3h-

1608、异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酰胺(321)

1609、

1610、在0℃下向3-顺式-氨基-1-甲基环丁醇盐酸盐(29mg，0.21mmol)和2-[(2's,4r)-6-溴-2'-氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸(70mg，0.10mmol，中间体34)于dmf(1.0ml)中的溶液中添加hobt(22mg，0.16mmol)、dipea(69mg，0.53mmol)和edci(31mg，0.16mmol)。将混合物在20℃下搅拌12h。将反应混合物倒入h2o(3ml)中并且用etoac(3×2ml)萃取。将合并的有机层用盐水(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，提供残留物。通过反相制备型hplc纯化残留物。lcms:m/z＝411.0,413.0[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.16(d,j＝7.2hz,1h),7.82(d,j＝8.4hz,1h),7.58(dd,j＝2.0,8.4hz,1h),7.22(d,j＝2.0hz,1h),5.16-4.93(m,2h),4.28(d,j＝16.4hz,1h),3.92-3.81(m,2h),3.81-3.70(m,1h),3.46(d,j＝13.0hz,1h),2.23-2.19(m,2h),1.95-1.90(m,2h),1.75-1.72(m,1h),1.55-1.42(m,1h),1.21(s,3h)。

1611、实施例322

1612、n-(5-氟嘧啶-2-基)-2-[6-环丙基-1',1',5-三氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,2'-

1613、环丙烷]-2-基]乙酰胺(322)

1614、

1615、向环丙基三氟硼酸钾(24mg，0.16mmol)和n-(5-氟嘧啶-2-基)-2-[6-溴-1',1',5-三氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,2'-环丙烷]-2-基]乙酰胺(15mg，0.03mmol，实施例289)于甲苯(1.0ml)和h2o(0.1ml)中的溶液中添加双(1-金刚烷基)-丁基-磷烷(2mg，0.006mmol)、pd(oac)2(1mg，0.005mmol)和cs2co3(21mg，0.03mmol)。将反应物在100℃下搅拌3h。用h2o(2ml)稀释反应混合物并且用etoac(3×1ml)萃取。将合并的有机层用盐水(2ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，提供残留物。通过反相制备型hplc纯化残留物。lcms:m/z＝421.1[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.68(br s,1h),8.48(s,2h),7.93(d,j＝8.0hz,1h),6.91(t,j＝7.6hz,1h),5.15-4.96(m,1h),4.47-4.33(m,1h),4.22(d,j＝16.8hz,1h),3.12(br d,j＝13.2hz,1h),3.05-2.91(m,1h),2.18-2.07(m,1h),1.27-1.28(m,1h),1.09-1.06(m,2h),0.88-0.69(m,2h)。

1616、实施例323和324

1617、2-[6-溴-1',1',5-三氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,2'-环丙烷]-2-基]-n-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]乙酰胺(323和324)

1618、

1619、在0℃下向5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(134mg，0.82mmol)于thf(4ml)中的溶液中添加lihmds(1m于thf中，0.82ml)。将混合物在0℃下搅拌2h。单独地，向2-(6'-溴-2,2,5'-三氟-1'-氧代-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸(200mg，0.55mmol，中间体67)于thf(4.0ml)中的溶液中添加cdi(178mg，1.10mmol)。将后一混合物在20℃下搅拌2h，并且在0℃下添加至前一混合物中。将反应物在0℃下搅拌0.5h并且在20℃下再搅拌1.5h。将反应混合物倒入h2o(10ml)中并且用etoac(3×10ml)萃取。将有机层在减压下浓缩，提供残留物。通过反相制备型hplc纯化残留物，并且通过手性sfc(柱：regis(s,s)whelk-o1(250mm×30mm×10μm粒径)；流动相：a：co2和b：0.1％nh4oh于i-proh中；梯度：b％：35％等度；流动速率：70g/min；检测波长：220nm；柱温度：35℃；系统背压：120巴)进一步纯化，提供：

1620、2-[6-溴-1',1',5-三氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,2'-环丙烷]-2-基]-n-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]乙酰胺(第一洗脱异构体，323)：lcms:m/z＝508.9,510.9[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.85(br s,1h),8.77(s,2h),7.84(d,j＝8.4hz,1h),7.57(dd,j＝6.4,8.4hz,1h),5.25(br d,j＝18.0hz,1h),4.39(dd,j＝6.8,12.8hz,1h),4.23(d,j＝17.4hz,1h),3.02(dd,j＝1.8,12.8hz,1h),2.92-2.81(m,1h),1.60-1.51(m,1h)。

1621、2-[6-溴-1',1',5-三氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,2'-环丙烷]-2-基]-n-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]乙酰胺(第二洗脱异构体，324)：lcms:m/z＝508.9,510.9[m+h]+。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.89-8.82(m,3h),7.92(dd,j＝0.8,8.4hz,1h),7.65(dd,j＝6.4,8.4hz,1h),5.33(br d,j＝17.2hz,1h),4.47(dd,j＝6.8,12.8hz,1h),4.31(d,j＝17.2hz,1h),3.10(dd,j＝1.8,12.8hz,1h),3.01-2.89(m,1h),1.61(dt,j＝2.8,6.0hz,1h)。

1622、实施例325和326

1623、n-(3-顺式-羟基-3-甲基环丁基)-2-[6-溴-1',1',5-三氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,2'-环丙烷]-2-基]乙酰胺(325和326)

1624、

1625、在0℃下向2-(6'-溴-2,2,5'-三氟-1'-氧代-1'h-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸(50mg，0.13mmol，中间体67)于dmf(1.0ml)中的溶液中添加3-顺式-氨基-1-甲基环丁醇盐酸盐(38mg，0.27mmol)、dipea(90mg，0.68mmol)、hobt(28mg，0.2mmol)和edci(39mg，0.2mmol)。将混合物在20℃下搅拌12h。用h2o(5ml)稀释反应混合物并且用etoac(3×5ml)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，提供残留物。通过反相制备型hplc纯化残留物，并且通过手性sfc(柱：regis(s,s)whelk-o1(250mm×30mm×10μm粒径)；流动相：a：co2和b：0.1％nh4oh于i-proh中；梯度：30％b等度；流动速率：70g/min；检测波长：220nm；柱温度：35℃；系统背压：120巴)进一步纯化，提供：

1626、n-(3-顺式-羟基-3-甲基环丁基)-2-[6-溴-1',1',5-三氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,2'-环丙烷]-2-基]乙酰胺(第一洗脱异构体，325)：lcms:m/z＝447.0,449.0[m+h]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.88(d,j＝8.4hz,1h),7.71-7.59(m,1h),6.42(br d,j＝7.8hz,1h),4.27(dd,j＝6.8,13.0hz,1h),4.16(s,2h),3.98(d,j＝7.8hz,1h),3.17(br d,j＝13.0hz,1h),2.94(br t,j＝9.8hz,1h),2.52(br dd,j＝8.0,12.0hz,2h),2.04(br dd,j＝8.4,12.0hz,2h),1.69-1.58(m,1h),1.38(s,3h)。

1627、n-(3-顺式-羟基-3-甲基环丁基)-2-[6-溴-1',1',5-三氟-1-氧代螺[3h-异喹啉-4,2'-环丙烷]-2-基]乙酰胺(第二洗脱异构体，326)：lcms:m/z＝447.0,449.0[m+h]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.89(d,j＝8.6hz,1h),7.66(dd,j＝6.2,8.4hz,1h),6.36(br d,j＝6.4hz,1h),4.26(dd,j＝6.8,13.2hz,1h),4.16(d,j＝4.0hz,2h),4.03-3.92(m,1h),3.17(dd,j＝1.8,13.0hz,1h),3.00-2.89(m,1h),2.54-2.50(m,2h),2.03(br d,j＝4.0hz,2h),1.62(br dd,j＝2.6,6.4hz,1h),1.38(s,3h)。

1628、实施例327和328

1629、n-(3-顺式-羟基-3-甲基环丁基)-2-[(2's,4r)-2'-氟-1-氧代-6-(三氟甲基)

1630、螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酰胺(327和328)

1631、

1632、在0℃下向2-[(2's,4r)-2'-氟-1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酸(100mg，0.32mmol，中间体49)于dmf(2.0ml)中的溶液中添加3-顺式-氨基-1-甲基环丁醇盐酸盐(64mg，0.46mmol)、dipea(203mg，1.58mmol，0.27ml)、hobt(64mg，0.47mmol)和edci(90.64mg，0.47mmol)。将混合物在20℃下搅拌12h。将反应混合物倒入h2o(10ml)中并且用etoac(4×5ml)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，提供残留物。通过反相制备型hplc纯化残留物，并且通过手性sfc(柱：chiralpak ad-3(150mm×4.6mm i.d.，3μm粒径)；流动相：a：co2和b：0.1％i-prnh2于etoh中；梯度：50％b等度；检测波长：220nm；流动速率：2.5ml/min；柱温度：35℃；系统背压：137巴)进一步纯化，提供：

1633、n-(3-顺式-羟基-3-甲基环丁基)-2-[(2's,4r)-2'-氟-1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酰胺(第一洗脱异构体，327)：lcms:m/z＝401.1[m+h]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.29(d,j＝8.0hz,1h),7.66(d,j＝7.2hz,1h),6.95(s,1h),6.57(brd,j＝7.2hz,1h),4.70-4.51(m,1h),4.30-4.26(m,1h),4.19-4.13(m,2h),4.04-3.98(m,1h),3.53(d,j＝12.8hz,1h),2.54-2.49(m,2h),2.06-2.03(m,2h),1.77-1.70(m,2h),1.50-1.42(m,1h),1.37(s,3h)。

1634、n-(3-顺式-羟基-3-甲基环丁基)-2-[(2's,4r)-2'-氟-1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基]乙酰胺(第二洗脱异构体，328)：lcms:m/z＝401.1[m+h]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.29(d,j＝8.4hz,1h),7.66(d,j＝8.0hz,1h),6.95(s,1h),6.52(brd,j＝6.4hz,1h),4.70-4.51(m,1h),4.31-4.27(m,1h),4.17-4.13(m,2h),4.02-3.96(m,1h),3.53(d,j＝13.2hz,1h),2.54-2.49(m,2h),2.05(br t,j＝9.2hz,2h),1.77-1.71(m,2h),1.50-1.42(m,1h),1.37(s,3h)。

1635、以下如表1中所示的化合物是或可经由与上文所述的那些程序类似的程序制得。

1636、

1637、

1638、

1639、

1640、

1641、

1642、

1643、

1644、

1645、

1646、

1647、

1648、

1649、

1650、

1651、

1652、

1653、生物实施例1

1654、所述化合物的生物化学分析

1655、用于培养thp-1细胞的程序

1656、在以下分析中测试如本文所提供的化合物。所采用的细胞培养基含有rpmi 1640培养基(89％)、fbs(10％)、青霉素/链霉素(1％)和2-巯基乙醇(0.05mm)。冷冻培养基由90％fbs和10％dmso构成。将thp-1细胞从液氮中取出并且放置于37℃水浴中以解冻，直至冰迹象消失。接着将所述细胞添加至9ml温热细胞培养基中，并且以1000rpm离心5分钟。弃去上清液，并且将细胞再悬浮于新的细胞培养基中。接着将thp-1细胞分开并且在细胞培养基中培养，每2-3天进行传代，其中细胞密度将维持在5×105个活细胞/ml与1.5×106个活细胞/ml之间。

1657、为了冷冻，用新鲜冷冻培养基使细胞再悬浮，将细胞密度调整至5×106个细胞/ml。将细胞悬浮液分配成每个小瓶1ml等分试样，并且将小瓶转移至-80℃冷冻器中。在-80℃下一天后，将细胞小瓶转移至液氮冷冻器中进行存储。

1658、在384孔板中进行il-1β分泌分析的程序

1659、将pma溶解于dmso中以制得5mg/ml的储备溶液，并且以10μl等分试样存储在-20℃下以供单次使用。将pma添加至正常生长培养基中。用1ml水溶液稀释lps以提供1mg/ml储备溶液，并且以15μl等分试样存储在-20℃下以供单次使用。在冰冷100％乙醇中将尼日利亚菌素(nigericin)稀释至5mg/ml(6.7mm)，并且以75μl等分试样存储在-20℃下以供单次使用。无血清培养基含有rpmi 1640培养基(99％)、青霉素/链霉素(1％)和2-巯基乙醇(0.05mm)。用于限定并标准化测试化合物剂量-反应曲线的两种对照条件如下：高对照＝25ng/ml lps、5μm尼日利亚菌素、0.5％dmso，低对照＝25ng/ml lps、0.5％dmso。

1660、第1天：利用pma分化

1661、稀释thp-1细胞以提供浓度为1.0×106个细胞/ml的悬浮液，其中需要悬浮液的总体积能达成分析板的期望数目。向生长培养基中补充pma(5ng/ml最终浓度)，并且将细胞在5％co2的潮湿气氛下在37℃下孵育40h。

1662、第3天：依序lps和尼日利亚菌素刺激下的接种

1663、从各培养瓶中小心地吸出所有培养基。用1×dpbs小心地洗涤细胞。接着将细胞在23℃下用胰蛋白酶le短暂消化5分钟，并且立即再悬浮于细胞生长培养基中。在再悬浮后，使细胞以1000rpm离心3分钟，并且弃去上清液。将细胞再悬浮于dpbs中，并且以1000rpm再一次离心5分钟。弃去上清液，并且将细胞团粒再悬浮于补充有lps(25ng/ml最终浓度)的无血清培养基中，以使30k thp-1细胞在45μl培养基内分布至384孔pdl涂布板的各孔中。接着将384孔板在5％co2的潮湿气氛下在37℃下孵育2h。在这一期间之后，通过tecan跨期望浓度范围分配测试化合物，其中所有孔均标准化至最终0.5％的dmso浓度。接着将所述板在5％co2的潮湿气氛下在37℃下孵育1h。在这一期间之后，将5μl的5mg/ml尼日利亚菌素储备溶液添加至每一适当孔中，并且使板以1000rpm离心30秒。立即将所述板再引入至5％co2潮湿气氛下的37℃孵育器中持续2h。此后，收集35μl/孔的上清液并且转移至v形底板中并以1000rpm离心1分钟。使用如下文所述的il-iβ检测试剂盒分析这些上清液等分试样。必要时，可将测试样品快速冷冻并存储在-80℃下直至分析。

1664、il-1β检测

1665、为了制备各elisa板，用pbs将捕获抗体(mab mt175)稀释至2μg/ml的最终浓度，并且接着将20μl这一溶液添加至elisa板的各孔中。使各板在4℃下孵育过夜。第二天，取出捕获抗体溶液并弃去。用pbst将各elisa板洗涤4次，之后添加25μl/孔的补充有0.1％tween20的阻断缓冲液(licor-927-40010)。接着，使各elisa板在23℃下孵育1小时。此后，取出阻断缓冲液并弃去。用pbst将各elisa板洗涤4次。在此期间，将含有来自分析运行的上清液等分试样的v形底板以300g离心5分钟，之后将15μl/孔的上清液样品转移至各elisa板中。接着使各elisa板在23℃下孵育2h。此后，取出上清液样品并弃去。用pbst将各elisa板洗涤4次。向各elisa板中添加15μl/孔的0.5μg/ml mab7p10-生物素(1:1000稀释于阻断缓冲液中)。接着使各elisa板在23℃下孵育1h。此后，取出抗体溶液并弃去。用pbst将各elisa板洗涤4次。向各elisa板中添加20μl/孔的链霉抗生物素蛋白-hrp(1:2000稀释于阻断缓冲液中)。接着使各elisa板在23℃下孵育1h。此后，取出缓冲液并弃去。用pbst将各elisa板洗涤4次。向各elisa板中添加20μl/孔的hrp底物。接着使各elisa板在23℃下孵育2分钟。此后，向各elisa板中添加40μl/孔的终止溶液。将各elisa板以1200rpm离心30秒。

1666、接着，在微板读取器中在450nm下对所述板读数。如下计算抑制百分比：

1667、抑制率％＝(处理过的样品-高对照)/(低对照-高对照)×100

1668、测试化合物的活性在表3和表4中提供。在表3中，如下报告活性：+++＝ic50<10μm；++＝ic50 10-15μm；+＝ic50>15μm。

1669、表3

1670、

1671、

1672、

1673、表4

1674、

1675、

1676、

1677、

1678、除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有与本公开所属领域的一般技术者通常所理解相同的含义。

1679、可以在不存在本文中未明确公开的任何一个或多个要素、一种或多种限制的情形下合适地实践以说明性方式描述于本文中的公开内容。因此，例如，术语“包含”、“包括”、“含有”等应广义上理解并且不受限制。另外，本文中所采用的术语和表述是作为描述性而非限制性术语来使用，并且不意图通过使用此类术语和表述来排除所显示和所描述的特征或其部分的任何等效形式，但应意识到在权利要求书的范围内可能存在各种修改形式。

1680、本文中所提及的所有公布、专利申请、专利和其他参考文献均是以全文引用的方式明确并入，其并入程度如同每一者均个别地以引用的方式并入一般。倘若出现冲突，那么将以本说明书(包括定义)为准。

1681、应理解，尽管已经结合上述实施方案描述本公开，但前述说明和实施例意图说明而非限制本公开的范围。本公开范围内的其他方面、优点和修改形式对于本公开所属领域的技术人员来说将为显而易见的。