取代的咪唑并[1,5-b]哒嗪化合物作为激酶抑制剂及其应用的制作方法

本发明属于药物化学领域。本发明特别涉及取代的咪唑并[1,5-b]哒嗪化合物，及其作为治疗上有效的激酶抑制剂和抗癌药物的应用。

背景技术：

1、共济失调毛细血管扩张突变基因rad3相关激酶(atr)是对dna损伤的细胞应答的蛋白激酶。atr激活后可通过多种信号调控细胞生命过程，包括细胞周期阻断、抑制复制起点、启动复制叉以及修复dna双链等(enriquez-rios v等,2017)。atr激酶与atm(运动失调性毛细血管扩张症突变)激酶和许多其他蛋白质一起起作用以调节对dna损伤的细胞应答，通常称作dna损伤应答(ddr)。当细胞通过ddr识别到dna损伤后，会立即激活dna修复程序，激活细胞周期检验点，阻碍细胞周期的正常进行，从而为dna修复提供时间。没有ddr，则细胞对内源性细胞损伤或用于治疗癌症的化疗和放疗造成的dna损伤更为敏感，且更易于死亡。

2、健康细胞可以依赖于用于dna修复的不同蛋白质包括ddr中的atm、atr激酶等。在正常情况中，这些蛋白质可以通过调节下游的调节因子等来进行dna的修复。然而许多癌细胞在dna修复通路中存在缺陷，显示出其对包括atr在内的剩余的完好dna修复蛋白的极大依赖性。atr是对受损dna复制应答的ddr的关键成员，它对于维持基因组的稳定性和完整性，促使细胞存活至关重要。当细胞内dna损伤产生时，atr被募集至dna损伤部位，多种蛋白继而参与调控atr的激活，atr激活后调控一些重要的细胞过程。许多癌细胞缺乏关键肿瘤抑制基因，这可以使得癌细胞比正常细胞更加依赖atr通路调控细胞dna损伤修复促进细胞存活，使atr成为有希望的癌症治疗靶点。

3、atr抑制剂可以单独使用或与dna损伤剂联合用药用于癌症治疗；因为它们切断了dna复制机制，而该复制机制对于细胞存活在许多癌细胞中比在健康正常细胞中更为重要。实际上，已经证实atr抑制剂作为单一活性剂在癌细胞中有效，且可作为放疗和化疗的有效增敏剂。同时，atr抑制剂还可以与其它跟ddr有关的靶向药联用，例如parp抑制剂。

4、已有多种atr激酶抑制剂公开，例如，wo2011154737公开了作为atr激酶抑制剂的吗啉代嘧啶化合物；wo2016020320公开了作为atr激酶抑制剂的2-(吗啉-4-基)-1,7-萘啶化合物；wo2020049017公开了作为atr激酶抑制剂的5-吗啉-4-基-吡唑并[4,3-b]吡啶衍生物；wo2020087170公开了作为atr激酶抑制剂的取代的稠合杂芳双环化合物；wo2020259601公开了作为atr激酶抑制剂的取代的咪唑并哒嗪化合物；wo2021098811公开了作为atr激酶抑制剂的吡唑并杂芳基衍生物；cn112851668公开了作为atr激酶抑制剂的一系列化合物；cn113135942公开了作为atr激酶抑制剂的稠合嘧啶类衍生物。

技术实现思路

1、本发明提供结构如式i(包括式ii、iii和iv)所示的取代的咪唑并[1,5-b]哒嗪化合物，这类化合物可作为激酶抑制剂。

2、本发明还提供了包含有效量的式i化合物(包括式ii、iii和iv)的药用组合物，用来治疗癌症。

3、在一具体实施例中，所述药用组合物还可含有一种或多种可药用载体或稀释剂，用来治疗癌症。

4、在一具体实施例中，所述药用组合物还可含有至少一种已知的抗癌药物或所述抗癌药物的可药用盐，用来治疗癌症。

5、本发明也涉及到结构式i(包括式ii、iii和iv)的新颖化合物的制备方法。

技术特征：

1.式i的化合物，或其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或可药用盐，或其混合物，或其前药：

2.如权利要求1，式ii所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或可药用盐，或其混合物，或其前药：

3.权利要求1或2所述的化合物，其中：

4.权利要求2所述的化合物，其中：

5.如权利要求1，式iii所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或可药用盐，或其混合物，或其前药：

6.权力要求5所述的化合物，其中：

7.权利要求1、2或4所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或可药用盐，或其混合物，或其前药，其中，r2为任选被1或2个选自c1-c6烷基、卤素、氰基和c1-c4烷基取代的磺酰基的取代基取代的苯基，任选被1或2个选自c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基和卤素的取代基取代的吡唑基或吡啶基，或任选被1或2个选自c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基和卤素的取代基取代的四氢吡喃基；优选地，r2是：

8.如权利要求1，式iv所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或可药用盐，或其混合物，或其前药：

9.权利要求8的化合物，或其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或可药用盐，或其混合物，或其前药，其中：

10.权利要求8的化合物，或其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或可药用盐，或其混合物，或其前药，其中，a是ch或n；r1为卤素、c1-c3烷基、c3-c4环烷基或c2-c3烯基；cy是任选被1或2个选自c1-c2烷基、c1-c2烷磺酰基和氰基的取代基取代的苯基；任选被1或2个选自卤素、c1-c2烷基、和卤代c1-c2烷基取代的吡啶基；或吡唑基的一个n原子任选被c1-2烷基取代的吡唑基。

11.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：

12.权利要求1～11中任一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或可药用盐，或其混合物，或其前药在制备治疗或预防atr激酶介导的疾病的药物中的用途，优选的疾病是癌症。

13.权利要求12的用途，所述癌症选自肝癌、黑素瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴白血病、慢性淋巴白血病、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、维尔姆斯瘤、子宫颈癌、睾丸癌、软组织肉瘤、原发性巨球蛋白血症、膀胱癌、慢性粒细胞白血病、原发性脑癌、恶性黑素瘤、小细胞肺癌、胃癌、结肠癌、恶性胰腺胰岛瘤、恶性类癌性癌症、绒毛膜癌、蕈樣肉芽腫、头颈癌、骨原性肉瘤、胰腺癌、急性粒细胞白血病、毛细胞白血病、横纹肌肉瘤、卡波西肉瘤、泌尿生殖系统肿瘤病、甲状腺癌、食管癌、恶性高钙血症、子宫颈增生症、肾细胞癌、子宫内膜癌、真性红细胞增多症、特发性血小板增多症、肾上腺皮质癌、皮肤癌和前列腺癌。

14.权利要求13的用途，其中所给药物还包括至少一种已知的抗癌药物，或所述抗癌药物的可药用盐；优选地，所述抗癌药物选自下组中的一种或多种：白消安、马法兰、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、替莫唑胺、苯达莫司汀、顺铂、丝裂霉素c、博莱霉素、卡铂、喜树碱、伊立替康、托泊替康、阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、米托蒽醌、甲基羟基玫瑰树碱、铭托泊普、5-氮杂胞苷、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、5-氟-2'-去氧尿苷、氟达拉滨、奈拉滨、阿糖胞苷、普拉曲沙、培美曲塞、羟基脲、硫代鸟嘌呤、秋水仙碱、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇、伊沙匹隆、卡巴他赛、多西他赛、单抗、帕尼单抗、耐措妥珠单抗、纳武单抗、派姆单抗、雷莫芦单抗、贝伐珠单抗、帕妥珠单抗、曲妥珠单抗、西妥昔单抗、奥滨尤妥珠单抗、奥法木单抗、利妥昔单抗、阿仑单抗、替伊莫单抗、托西莫单抗、本妥昔单抗、达雷木单抗、埃罗妥珠单抗、t-dm1、ofatumumab、dinutuximab、blinatumomab、易普利姆玛、阿瓦斯丁、赫赛汀、美罗华、伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、奥斯替尼、阿法替尼、赛立替尼、艾乐替尼、克唑替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、尼罗替尼、达沙替尼、帕唑帕尼、特癌适、依维莫司、伏立诺他、罗咪地辛、帕比司他、贝利司他、他莫昔芬、来曲唑、氟维司群、米托胍腙、奥曲肽、视黄酸、砒霜、唑来膦酸、硼替佐米、卡非佐米、ixazomib、维莫德吉、索尼德吉、狄诺塞麦、萨力多胺、来那度胺、venetoclax、aldesleukin(重组人白介素-2)、sipueucel-t(前列腺癌治疗疫苗)、帕博西尼、奥拉帕尼、尼拉帕尼、卢卡帕尼、talazoparib、parmiparib、fluzoparib和senaparib。

15.权利要求13的用途，其中所述药物与放射疗法联用。

16.一种药用组合物，包括权利要求1～15中任一项所述的化合物与可药用载体；优选地，所述组合物还含有至少一种已知的抗癌药物，或所述抗癌药物的可药用盐；优选地，所述至少一种已知的抗癌药物选自下组：白消安、马法兰、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、替莫唑胺、苯达莫司汀、顺铂、丝裂霉素c、博莱霉素、卡铂、喜树碱、伊立替康、托泊替康、阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、米托蒽醌、甲基羟基玫瑰树碱、铭托泊普、5-氮杂胞苷、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、5-氟-2'-去氧尿苷、氟达拉滨、奈拉滨、阿糖胞苷、普拉曲沙、培美曲塞、羟基脲、硫代鸟嘌呤、秋水仙碱、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇、伊沙匹隆、卡巴他赛、多西他赛、单抗、帕尼单抗、耐措妥珠单抗、纳武单抗、派姆单抗、雷莫芦单抗、贝伐珠单抗、帕妥珠单抗、曲妥珠单抗、西妥昔单抗、奥滨尤妥珠单抗、奥法木单抗、利妥昔单抗、阿仑单抗、替伊莫单抗、托西莫单抗、本妥昔单抗、达雷木单抗、埃罗妥珠单抗、t-dm1、ofatumumab、dinutuximab、blinatumomab、易普利姆玛、阿瓦斯丁、赫赛汀、美罗华、伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、奥斯替尼、阿法替尼、赛立替尼、艾乐替尼、克唑替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、尼罗替尼、达沙替尼、帕唑帕尼、特癌适、依维莫司、伏立诺他、罗咪地辛、帕比司他、贝利司他、他莫昔芬、来曲唑、氟维司群、米托胍腙、奥曲肽、视黄酸、砒霜、唑来膦酸、硼替佐米、卡非佐米、ixazomib、维莫德吉、索尼德吉、狄诺塞麦、萨力多胺、来那度胺、venetoclax、aldesleukin(重组人白介素-2)、sipueucel-t(前列腺癌治疗疫苗)、帕博西尼、奥拉帕尼、尼拉帕尼、卢卡帕尼、talazoparib、parmiparib、fluzoparib和senaparib。

技术总结
本发明提供了式I所示的新颖的取代的咪唑并[1,5‑b]哒嗪化合物：其中A、R0、R1、R2和R3为本文所定义。式I的化合物是激酶抑制剂，特别是ATR激酶抑制剂。因此，本发明的化合物可用于治疗ATR介导的疾病、障碍和病症，如癌症。

技术研发人员：蔡遂雄,田野,王晓珠
受保护的技术使用者：上海瑛派药业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/14