本发明涉及一种肽的制造方法、保护基形成用试药及缩合多环化合物。
背景技术:
1、作为肽的制造方法,有固相法、液相法等。
2、液相法反应性良好,并且能够在缩合反应之后,通过提取清洗及单离等来进行中间体肽的纯化。然而,通过合成对象的肽,在现有的侧链保护基中有时性能不够充分。
3、作为以往的保护基形成用试药,已知有专利文献1中所记载的呫吨化合物及专利文献2中所记载的二苯基甲烷化合物。
4、现有技术文献
5、专利文献
6、专利文献1:国际公开第2018/021233号
7、专利文献2:国际公开第2010/113939号
技术实现思路
1、发明要解决的技术课题
2、在专利文献1中,只记载有一种呫吨化合物,该呫吨化合物在有机溶剂中难以析出,并且通过液-液相分离的操作而容易分离纯化。
3、本发明的一实施方式所要解决的课题在于提供一种高纯度且高效的肽的制造方法。
4、并且,本发明的另一实施方式所要解决的课题在于提供一种脱保护性优异的保护基形成用试药。
5、并且,本发明的又一实施方式所要解决的课题在于提供一种新型的缩合多环化合物。
6、用于解决技术课题的手段
7、用于解决上述课题的方法包含以下方式。
8、<1>一种肽的制造方法,其包括使用下述式(1)所表示的多环化合物的工序。
9、[化学式1]
10、
11、式(1)中,y1表示-or17、-nhr18、-nhcor18、-sh或卤素原子,r17表示氢原子、活性酯型羰基或活性酯型磺酰基,r18表示氢原子、烷基、芳烷基、杂芳烷基或者具有被保护或未被保护的氨基及羧基的化学结构,
12、y2表示-o-、-s-、-cr100=cr101-、-cr102r103-cr104r105-、-cr106r107-或-n
13、(r110)-,r100~r107分别独立地表示氢原子或烷基,r110表示ra或氢原子,
14、r1~r8分别独立地表示ra、氢原子、卤素原子、烷基或烷氧基,r1~r8及r110中的至少1个为ra,
15、ra分别独立地表示脂肪族烃基或具有脂肪族烃基的有机基团,至少1个脂肪族烃基的碳原子数为3以上。
16、<2>根据<1>所述的肽的制造方法,其中,使用式(1)所表示的化合物的工序为通过式(1)所表示的化合物来保护被保护或未被保护的天冬酰胺或谷氨酰胺的侧链氨基的侧链保护工序。
17、<3>根据<1>所述的肽的制造方法,其进一步包括:肽链延长工序,式(1)所表示的化合物为n末端被保护的氨基酸或n末端被保护的肽,并且使上述化合物与c末端被保护的氨基酸或c末端被保护的肽缩合;及
18、沉淀工序,使在肽链延长工序中所获得的n末端被保护且c末端被保护的肽沉淀。
19、<4>根据<3>所述的肽的制造方法,其在沉淀工序之后,依次进一步包括1次以上的如下工序:
20、对所获得的n末端被保护且c末端被保护的肽的n末端进行脱保护的工序;
21、使n末端被保护的氨基酸或n末端被保护的肽缩合至所获得的c末端被保护的肽的n末端中的工序;及
22、使所获得的n末端被保护且c末端被保护的肽沉淀的工序。
23、<5>根据<3>或<4>所述的肽的制造方法,其进一步包括对c末端保护基进行脱保护的c末端脱保护工序,关于脱保护,使用10体积%以下的三氟乙酸溶液来进行。
24、<6>根据<3>至<5>中任一项所述的肽的制造方法,其中,c末端被保护的氨基酸或c末端被保护的肽的c末端保护基具有碳原子数12以上的脂肪族烃基。
25、<7>根据<1>至<6>中任一项所述的肽化合物的制造方法,其中,式(1)中的r1~r8中的仅1个为ra。
26、<8>根据<1>至<7>中任一项所述的肽的制造方法,其中,式(1)中的r3或r6为ra。
27、<9>根据<1>至<8>中任一项所述的肽的制造方法,其中,式(1)中的ra分别独立地为碳原子数3~10的烷基、碳原子数3~10的烷氧基或碳原子数3~10的烷氧基烷基。
28、<10>根据<1>至<7>中任一项所述的肽的制造方法,其中,式(1)中的y2为-o-。
29、<11>一种精氨酸或谷氨酰胺的侧链氨基保护基形成用试药,其包含下述式(1)所表示的多环化合物。
30、[化学式2]
31、
32、式(1)中,y1表示-or17、-nhr18、-sh或卤素原子,r17表示氢原子、活性酯型羰基或活性酯型磺酰基,r18表示氢原子、烷基、芳烷基或杂芳烷基,y2表示-o-、-s-、-cr100=cr101-、-cr102r103-cr104r105-、-cr106r107-或-n(r110)-,r100~r107分别独立地表示氢原子或烷基,r110表示ra或氢原子,
33、r1~r8分别独立地表示ra、氢原子、卤素原子、烷基或烷氧基,r1~r8及r110中的至少1个为ra,
34、ra表示脂肪族烃基或具有脂肪族烃基的有机基团,至少1个脂肪族烃基的碳原子数为3~10。
35、<12>
36、一种多环化合物,其由下述式(1)表示。
37、[化学式3]
38、
39、式(1)中,y1表示-or17、-nhr18、-nhcor18、-sh或卤素原子,r17表示氢原子、活性酯型羰基或活性酯型磺酰基,r18表示氢原子、碳原子数10以下的烷基、芳烷基、杂芳烷基或者具有被保护或未被保护的氨基及羧基的化学结构,
40、y2表示-o-、-s-、-cr100=cr101-、-cr102r103-cr104r105-、-cr106r107-或-n
41、(r110)-,r100~r107分别独立地表示氢原子或烷基,r110表示ra或氢原子,
42、r1~r8分别独立地表示ra、氢原子、卤素原子、碳原子数1~4的烷基或碳原子数1~4的烷氧基,
43、r2~r7及r110中的至少1个为ra,
44、ra表示脂肪族烃基或具有脂肪族烃基的有机基团,至少1个脂肪族烃基的碳原子数为3~10。
45、<13>
46、根据<12>所述的多环化合物,其由下述式(2)表示。
47、[化学式4]
48、
49、式(2)中,r3或r6分别独立地表示氢原子、碳原子数3~10的烷氧基,r3及r6中的至少1个为碳原子数2~10的烷氧基,
50、rc表示氢原子或叔丁氧基羰基或9-芴基甲氧基羰基,rd表示氢原子或盐结构的阳离子,m表示1或2。
51、发明效果
52、根据本发明的一实施方式,能够提供一种高纯度且高效的肽的制造方法。
53、并且,根据本发明的另一实施方式,能够提供一种脱保护性优异的保护基形成用试药。
54、并且,根据本发明的又一实施方式,能够提供一种新型的缩合多环化合物。