治疗炎症的方法与流程

本发明涉及使用具有细胞骨架破坏剂活性的化合物治疗炎症的方法，以及包括所述化合物与药学上可接受的赋形剂和/或另外的细胞骨架破坏剂化合物的制剂。

背景技术：

1、炎症是免疫系统对有害刺激物(诸如病原体、受损细胞、有毒化合物或辐射)的应答，并通过消除有害刺激物和启动愈合过程来发挥作用。因此，炎症是一种对健康至关重要的防御机制。通常，在急性炎症应答期间，细胞和分子事件和相互作用有效地将即将发生的损伤或感染最小化。该缓解过程有助于组织稳态的恢复和急性炎症的消退。然而，不受控制的急性炎症可导致多种严重的人类炎性疾病，诸如但不限于痛风、关节炎、阿尔茨海默病、对病毒感染的反应、过敏、哮喘、自身免疫性疾病、神经退行性疾病、帕金森病、乳糜泻、肾小球肾炎、心血管疾病、肝炎、炎性肠病、脂肪肝、动脉粥样硬化、二型糖尿病、癌症、肥胖症、子宫内膜异位症等。

2、在组织水平，炎症的特征在于发红、肿胀、发热、疼痛和组织功能丧失，这是由局部免疫、血管和炎症细胞对感染或损伤的应答引起的。炎症过程期间发生的重要微循环事件包括血管通透性变化、白细胞募集和积聚以及炎症介质释放。

3、各种致病因素，诸如感染、组织损伤或心肌梗死，可通过引起组织损伤而诱发炎症。炎症的病因可为感染性的或非感染性的。作为对组织损伤的应答，身体启动化学信号级联，刺激旨在愈合受影响组织的应答。这些信号活化白细胞从全身循环向损伤位点的趋化性。这些活化的白细胞产生诱导炎症应答的细胞因子。

4、宿主防御先天应答过程的核心是炎性体，这是一种多蛋白细胞内复合物，该多蛋白细胞内复合物检测环境刺激物、单钠尿酸盐晶体、胆固醇晶体、胰岛淀粉样多肽、病原微生物和病毒(例如冠状病毒)，导致高度促炎细胞因子、白细胞介素-1β(il-1β)和il-18的活化。炎性小体也诱导一种称为焦性下垂的细胞死亡。炎性体复合物包括nod样受体(nlr)和aim2、接头凋亡相关斑点样(asc)蛋白和半胱天冬酶-1。示例是nlrp3(亦称nalp3或cryopyrin)，其为nlr家族的成员。nlrp3炎性体的组装和活化由微管介导。微管主动将线粒体上的asc运输到核周区域，与内质网上的nlrp3一起共定位。一旦炎性体组装完成，半胱天冬酶-1将il1-β前体加工成活化的il1-β和il-18，这启动了免疫过度反应，导致炎症级联、组织损伤和炎性疾病。

5、微管是由α-和β-微管蛋白异二聚体组成的细胞骨架细丝，参与多种细胞功能，包括形状维持、囊泡运输、细胞运动和分裂。微管蛋白是微管的主要结构组分，并且是多种抗癌药物的验证靶标。能够干扰细胞中微管-微管蛋白平衡的化合物可有效减轻炎症。其它干扰细胞中微管-微管蛋白平衡的化合物，诸如紫杉醇和长春碱，受到其毒性的限制。

6、靶向细胞骨架，尤其是微管组分的药物是癌症和炎症的重要治疗剂。这些化合物的临床活性取决于这些化合物与构成微管细丝的α和β微管蛋白异二聚体结合的位置。α和β微管蛋白亚单位上的三个主要结合位点已被识别为紫杉烷、长春花生物碱和秋水仙碱结合位点。此类药物通常分为两个主要类别：微管稳定剂(例如紫杉烷类)和微管去稳定剂或解聚剂(例如长春花生物碱和秋水仙碱)。

7、秋水仙碱具有窄的治疗指数，在无毒、毒性和致死剂量之间没有明显的区别。在代谢上，秋水仙碱经由p-糖蛋白(p-gp；也称多耐药性1(mdr1)蛋白)。cyp3a4和p-糖蛋白抑制剂的药物相互作用是常见的，可使秋水仙碱血液浓度增加至毒性水平，导致秋水仙碱中毒和死亡。当秋水仙碱与p-gp或强cyp3a4抑制剂一起施用时，甚至在经批准的治疗剂量下，已经观察到威胁生命和致命的毒性。在经批准的秋水仙碱治疗剂量下，已经观察到另外的严重毒性，包括骨髓抑制、弥散性血管内凝血以及肾、肝、循环和中枢神经系统的细胞损伤。这些观察到的严重不良事件限制了秋水仙碱的临床使用。

8、与许多生物活性天然产物一样，紫杉烷的主要问题是其亲油性和在水性体系中缺乏溶解性。这导致在临床制剂中使用乳化剂，如cremophor el和吐温80，从而导致严重的过敏反应。

9、诺考达唑是合成化合物，在抗蠕虫药物的筛选中被识别。诺考达唑是微管解聚剂，因为其与游离微管蛋白异二聚体结合，并阻止其掺入微管。由于差生物利用度和高毒性，一直没有在临床上使用。

10、控制细胞内运输的细胞和病毒解决方案是包括微管的有组织的网络或细丝。细胞长期正常生理需要微管，并且病毒是完全依赖宿主细胞生理的专性细胞内寄生虫。本技术的发明提出了一种使用具有细胞骨架破坏剂活性的化合物和制剂治疗炎症的新型方法，这些制剂包括具有药学上可接受的赋形剂的化合物和/或另外的细胞骨架破坏剂化合物。

技术实现思路

1、本发明包括在有需要的受试者中使用具有细胞骨架破坏剂活性的化合物和包括该化合物与药学上可接受的赋形剂和/或另外的细胞骨架破坏剂化合物的制剂来治疗炎症的方法，该方法包括给受试者施用具有治疗有效量的式(i)的化合物的制剂

2、

3、其中

4、a是苯基、吲哚基或吲唑基，任选地被(c1-c4)烷基、卤代(c1-c4)烷基、o-(c1-c4)烷基、o-(c1-c4)卤代烷基、(c1-c4)烷基氨基、氨基(c1-c4)烷基、f、cl、br、i、cn、-ch2cn、nh2、羟基、oc(o)cf3、-och2ph、-nhco-(c1-c4)烷基、cooh、-c(o)ph、c(o)o-(c1-c4)烷基、c(o)h、-c(o)nh2或no2中的至少一者取代；

5、b是咪唑或苯并咪唑，任选地被(c1-c4)烷基、卤代(c1-c4)烷基、o-(c1-c4)烷基、o-卤代(c1-c4)烷基、f、cl、br、i、cn、-ch2cn、羟基或no2中的至少一者取代；

6、r1、r2和r3独立地为氢、(c1-c4)烷基、卤代(c1-c4)烷基、o-(c1-c4)烷基、o-(c1-c4)卤代烷基、(c1-c4)烷基氨基、氨基(c1-c4)烷基、f、cl、br、i、cn、-ch2cn、nh2、羟基、oc(o)cf3、-och2ph、-nhco-(c1-c4)烷基、cooh、-c(o)ph、c(o)o-(c1-c4)烷基、c(o)h、-c(o)nh2或no2中的至少一者；

7、x是键或nh；

8、y是-c＝o；并且

9、m是1至3，或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。

10、在本发明的实施方案中，该方法包括式i的化合物，其中a是苯基或吲哚基，任选地被(c1-c4)烷基、卤代(c1-c4)烷基、o-(c1-c4)烷基、o-(c1-c4)卤代烷基、(c1-c4)烷基氨基、氨基(c1-c4)烷基、f、cl、br、i、cn、-ch2cn、nh2、羟基、oc(o)cf3、-och2ph、-nhco-(c1-c4)烷基、cooh、-c(o)ph、c(o)o-(c1-c4)烷基、c(o)h、-c(o)nh2或no2中的至少一者取代；

11、b是咪唑，任选地被(c1-c4)烷基中的至少一者取代；

12、r1、r2和r3独立地为氢、(c1-c4)烷基、卤代(c1-c4)烷基、o-(c1-c4)烷基、o-(c1-c4)卤代烷基、(c1-c4)烷基氨基、氨基(c1-c4)烷基、f、cl、br、i、cn、-ch2cn、nh2、羟基、oc(o)cf3、-och2ph、-nhco-(c1-c4)烷基、cooh、-c(o)ph、c(o)o-(c1-c4)烷基、c(o)h、-c(o)nh2或no2中的至少一者；

13、x是键或nh；

14、y是-c＝o；并且

15、m是1至3，或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。

16、在本发明的另一个实施方案中，治疗炎症的方法包括式i的化合物，其中a是苯基，任选地被(c1-c4)烷基、卤代(c1-c4)烷基、o-(c1-c4)烷基、o-(c1-c4)卤代烷基、(c1-c4)烷基氨基、氨基(c1-c4)烷基、f、cl、br、i、cn、-ch2cn、nh2、羟基、oc(o)cf3、-och2ph、-nhco-(c1-c4)烷基、cooh、-c(o)ph、c(o)o-(c1-c4)烷基、c(o)h、-c(o)nh2或no2中的至少一者取代；

17、b是咪唑，任选地被(c1-c4)烷基中的至少一者取代；

18、r1、r2和r3独立地为氢、(c1-c4)烷基、卤代(c1-c4)烷基、o-(c1-c4)烷基、o-(c1-c4)卤代烷基、(c1-c4)烷基氨基、氨基(c1-c4)烷基、f、cl、br、i、cn、-ch2cn、nh2、羟基、oc(o)cf3、-och2ph、-nhco-(c1-c4)烷基、cooh、-c(o)ph、c(o)o-(c1-c4)烷基、c(o)h、-c(o)nh2或no2中的至少一者；

19、x是键或nh；

20、y是-c＝o；并且

21、m是1至3，或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。

22、在本发明的另一个实施方案中，治疗炎症的方法包括式i的化合物，其中a为吲哚基，任选地被(c1-c4)烷基、卤代(c1-c4)烷基、o-(c1-c4)烷基、o-(c1-c4)卤代烷基、(c1-c4)烷基氨基、氨基(c1-c4)烷基、f、cl、br、i、cn、-ch2cn、nh2、羟基、oc(o)cf3、-och2ph、-nhco-(c1-c4)烷基、cooh、-c(o)ph、c(o)o-(c1-c4)烷基、c(o)h、-c(o)nh2或no2中的至少一者取代；

23、b是咪唑，任选地被(c1-c4)烷基中的至少一者取代；

24、r1、r2和r3独立地为氢、(c1-c4)烷基、卤代(c1-c4)烷基、o-(c1-c4)烷基、o-(c1-c4)卤代烷基、(c1-c4)烷基氨基、氨基(c1-c4)烷基、f、cl、br、i、cn、-ch2cn、nh2、羟基、oc(o)cf3、-och2ph、-nhco-(c1-c4)烷基、cooh、-c(o)ph、c(o)o-(c1-c4)烷基、c(o)h、-c(o)nh2或no2中的至少一者；

25、x是键或nh；

26、y是-c＝o；并且

27、m是1至3，或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或其异构体。

28、根据本发明的实施方案，治疗炎症的方法包括式i的化合物，其中a为吲哚基，任选地被(c1-c4)烷基、卤代(c1-c4)烷基、o-(c1-c4)烷基、o-(c1-c4)卤代烷基、(c1-c4)烷基氨基、氨基(c1-c4)烷基、f、cl、br、i、cn、-ch2cn、nh2、羟基、oc(o)cf3、-och2ph、-nhco-(c1-c4)烷基、cooh、-c(o)ph、c(o)o-(c1-c4)烷基、c(o)h、-c(o)nh2或no2中的至少一者取代；

29、b是咪唑，任选地被(c1-c4)烷基中的至少一者取代；

30、r1、r2和r3独立地为氢、(c1-c4)烷基、卤代(c1-c4)烷基、o-(c1-c4)烷基、o-(c1-c4)卤代烷基、(c1-c4)烷基氨基、氨基(c1-c4)烷基、f、cl、br、i、cn、-ch2cn、nh2、羟基、oc(o)cf3、-och2ph、-nhco-(c1-c4)烷基、cooh、-c(o)ph、c(o)o-(c1-c4)烷基、c(o)h、-c(o)nh2或no2中的至少一者；

31、x是键；

32、y是-c＝o；并且

33、m是1至3，或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或其异构体。

34、本发明的另一个实施方案包括治疗有需要的受试者的炎症的方法，这些方法是通过向受试者施用具有治疗有效量的式vii的化合物的制剂：

35、

36、其中

37、x是键或nh；

38、q是nh；并且

39、a是苯基、吲哚基或吲唑基环，任选地被(c1-c4)烷基、卤代(c1-c4)烷基、o-(c1-c4)烷基、o-(c1-c4)卤代烷基、(c1-c4)烷基氨基、氨基(c1-c4)烷基、f、cl、br、i、cn、-ch2cn、nh2、羟基、oc(o)cf3、-och2ph、-nhco-(c1-c4)烷基、cooh、-c(o)ph、c(o)o-(c1-c4)烷基、c(o)h、-c(o)nh2或no2中的至少一者取代；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。在本发明的另一个实施方案中，该方法包括式vii的化合物，其中x是nh。

40、在本发明的另一个实施方案中，该方法包括式vii的化合物，其中x是键；q是nh；并且a是吲哚基环，任选被(c1-c4)烷基、卤代(c1-c4)烷基、o-(c1-c4)烷基、o-(c1-c4)卤代烷基。(c1-c4)烷基氨基、氨基(c1-c4)烷基、f、cl、br、i、cn、-ch2cn、nh2i、羟基、oc(o)cf3、-och2ph、-nhco-(c1-c4)烷基、cooh、-c(o)ph、c(o)o-(c1-c4)烷基、c(o)h、-c(o)nh2或no2中的至少一者取代；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。

41、本发明的实施方案包括治疗有需要的受试者的炎症的方法，这些方法是通过向受试者施用具有治疗有效量的式vii(c)的化合物的制剂：

42、

43、其中

44、r4和r5独立地为氢、(c1-c4)烷基、卤代(c1-c4)烷基、o-(c1-c4)烷基、o-(c1-c4)卤代烷基、(c1-c4)烷基氨基、氨基(c1-c4)烷基、f、cl、br、i、cn、-ch2cn、nh2、羟基、oc(o)cf3、-och2ph、-nhco-(c1-c4)烷基、cooh、-c(o)ph、c(o)o-(c1-c4)烷基、c(o)h、-c(o)nh2或no2；

45、n是1至4；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或其异构体。

46、本发明的另一个实施方案包括治疗有需要的受试者的炎症的方法，这些方法是通过向受试者施用具有治疗有效量的由以下表示的化合物17ya的制剂：

47、

48、本发明的另一个实施方案包括治疗由sars-cov、mers-cov、covid-19或sars-cov-2病毒引起的病毒感染导致的有害炎症的方法。

49、本发明的实施方案包括治疗炎症的方法，其中本发明的化合物以约1mg至约100mg的量施用。本发明的另一个实施方案包括治疗炎症的方法，其中本发明的化合物以约4mg至约90mg的量施用。本发明的另一个实施方案包括治疗炎症的方法，其中本发明的化合物以约9mg至约18mg的量施用。本发明的另一个实施方案包括治疗炎症的方法，其中本发明的化合物以约4mg至约45mg的量施用。在治疗炎症的方法的另一个实施方案中，包括至少一种药学上可接受的赋形剂。