一种盐酸右美托咪定降解杂质的制备方法与流程

1.本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种盐酸右美托咪定降解杂质的制备方法。


背景技术：

2.盐酸右美托咪定是一种新型高选择性的α2-肾上腺素受体激动剂。与美托咪定相比，盐酸右美托咪定对中枢α2-肾上腺素受体激动的选择性更强，且半衰期短，用量小。盐酸右美托咪定注射液于2000年3月首次上市。盐酸右美托咪定临床上主要用于重症监护治疗期间开始插管和使用呼吸机病人的镇静。临床经验表明，盐酸右美托咪定注射液有强效的镇静作用，特别是对重症病人有心理和生理上独特的协同作用，临床效果良好。
3.右美托咪定是美托咪定的右旋异构体，右美托咪定的结构式如下所示：
[0004][0005]
在盐酸右美托咪定原料药及注射液的研制中发现，右美托咪定在高温及长期存放过程中，极易产生降解杂质，这些杂质的产生会导致盐酸右美托咪定质量降低，从而影响该药物临床使用的安全性和有效性，因此，需要对盐酸右美托咪定的质量进行控制。质控过程中需要采用高纯度杂质作为有关物质的对照品或者标准品。
[0006]
杂质a及杂质b为右美托咪定的主要降解杂质，杂质a和杂质b为同分异构体，且会同时生成。
[0007]
现有文献中，只报道了杂质a的制备方法。
[0008]
方法一：右美托咪定经氧化得到：
[0009][0010]
采用该方法进行验证，杂质a的收率非常低，且同时生成杂质b，过度氧化还易被氧化为如式ⅰ、ⅱ所示化合物，这些杂质分离非常困难，无法获得满足质量研究要求的杂质对照品。
[0011]
方法二：全合成。
[0012][0013]
该方法以式ii-i所示化合物为原料，首先经过2步反应构筑式ii-iii所示中间体，再经6步反应得到式ii-v所示化合物，该化合物为杂质a及其左旋异构体的混合物，目前并无文献报道如何进行拆分，无法得到满足质量研究用的杂质a，且该方法并不能制备杂质b。
[0014]
基于此，有必要提供一种新的盐酸右美托咪定降解杂质的制备方法，以解决现有技术的不足。


技术实现要素：

[0015]
本发明的目的是提供一种右美托咪定降解杂质的制备方法。本发明能够同步制备单一的盐酸右美托咪定降解杂质a和杂质b，杂质a和杂质b的纯度高，制备方法步骤短、操作简单、总产率高，解决了盐酸右美托咪定中杂质的对照品来源问题，有助于盐酸右美托咪定的质量控制以及后续的制剂研究
[0016]
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：
[0017]
一种盐酸右美托咪定降解杂质的制备方法，所述降解杂质包括杂质a和杂质b，所述杂质a通过如下反应方程式1-3制备而成：
[0018][0019]
上述反应方程式1-3的具体反应步骤如下：
[0020]
步骤a1：如方程式1所示，在溶剂中，碱性条件下，化合物sm和化合物b1进行取代反应，纯化，即得化合物m1；
[0021]
步骤a2：如方程式2所示，将化合物m1与化合物s2进行合环反应，纯化，即得化合物m2；
[0022]
步骤a3：如方程式3所示，在将化合物m2进行氢化反应，纯化，即得杂质a；
[0023]
所述杂质b通过如下反应方程式4-6制备而成：
[0024][0025][0026]
上述反应方程式4-6的具体反应步骤如下：
[0027]
步骤b1：如方程式4所示，在溶剂中，酸性条件下，化合物sm和化合物b1进行取代反应，纯化，即得化合物m3；
[0028]
步骤b2：如方程式2所示，将化合物m3与化合物s2进行合环反应，纯化，即得化合物m4；
[0029]
步骤b3：如方程式3所示，将化合物m4进行氢化反应，纯化，即得杂质b。
[0030]
本发明的有益效果是：能够同步制备单一的盐酸右美托咪定降解杂质a和杂质b，杂质a和杂质b的纯度高，制备方法步骤短、操作简单、总产率高，解决了盐酸右美托咪定中杂质的对照品来源问题，有助于盐酸右美托咪定的质量控制以及后续的制剂研究。
[0031]
在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。
[0032]
优选的，在步骤a1中，所述碱性条件是在溶剂中加入碱剂。
[0033]
采用上述进一步方案的有益效果是：化合物sm和化合物s1在碱性条件下能够取代反应生成与化合物m3为同分异构体的化合物m1，其中碱剂与化合物sm的摩尔比为0.5～5:1，优选为1～2:1。
[0034]
进一步的，所述碱剂为有机碱或无机碱。
[0035]
采用上述进一步方案的有益效果是：采用有机碱或无机碱均能够在溶剂中形成碱性条件，有助于生成化合物m1,化合物m1的收率高。
[0036]
进一步的，所述有机碱为正丁基锂、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅胺钠、六甲基二硅胺钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、三乙胺、吡啶、哌啶、2,6-二甲基吡啶和乙酸钾中的任意一种。
[0037]
采用上述进一步方案的有益效果是：采用上述有机碱为强碱，能够有利于保持碱性条件，生成化合物m1的稳定性好。
[0038]
进一步的，所述无机碱为氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、磷酸钾和磷酸一氢钾中的任意一种。
[0039]
采用上述进一步方案的有益效果是：采用上述无机碱为强碱，能够有利于保持碱性条件，生成化合物m1的稳定性好。
[0040]
进一步的，在步骤b1中，所述酸形条件是在溶剂中加入酸剂。
[0041]
采用上述进一步方案的有益效果是：化合物sm和化合物s1在酸性条件下能够取代反应生成与化合物m1为同分异构体的化合物m3，其中酸剂与溶剂的体积比为0.5～20:100，优选为5～15:100。
[0042]
进一步的，所述酸剂为有机酸或无机酸。
[0043]
采用上述进一步方案的有益效果是：采用有机酸或无机酸均能够在溶剂中形成酸性条件，有助于生成化合物m3，化合物m3的收率高。
[0044]
进一步的，所述有机酸为甲酸、乙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸和甲磺酸中的任意一种。
[0045]
采用上述进一步方案的有益效果是：采用上述有机酸为强酸，能够有利于报纸酸性条件，生成化合物m3的稳定性好。
[0046]
进一步的，所述无机酸为盐酸、硫酸、硝酸、硫酸、氢碘酸、氢溴酸和氢氟酸中的任意一种。
[0047]
采用上述进一步方案的有益效果是：采用上述无机酸为强酸，能够有利于报纸酸性条件，生成化合物m3的稳定性好。
[0048]
进一步的，在步骤a1和步骤b1中，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、乙醚、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、石油醚、二甲基亚砜、n-甲基吡咯烷酮和水中的任意一种。
[0049]
采用上述进一步方案的有益效果是：采用上述溶剂，反应稳定。
具体实施方式
[0050]
以下对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
[0051]
实施例1
[0052]
本实施例提供一种盐酸右美托咪定降解杂质的制备方法，用于制备盐酸右美托咪定降解杂质中的杂质a，包括如下步骤：
[0053]
化合物m1的制备如方程式1所示:
[0054][0055]
化合物m1的制备根据方程式1所示具体如下：
[0056]
将1.00g的(s)-1-溴-3-(2，3-二甲基苯基)丁-2-酮和20ml的n,n-二甲基甲酰胺加入到50ml反应瓶中，向反应瓶中依次加入1.53g的碳酸铯和0.58g的o-苄基羟胺，室温下搅拌反应，薄层色谱法显示(s)-1-溴-3-(2，3-二甲基苯基)丁-2-酮反应消失，得到反应液；搅拌下，将反应液中倒入60ml的水中国，用20ml的乙酸乙酯萃取3次，合并得到的有机层，有机层用30ml的饱和食盐水洗涤1次，用无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩去除有机相中的n,n-二甲基甲酰胺，柱层析纯化得到10.2g的化合物m1；化合物m1为白色固体。
[0057]
化合物m2的制备如方程式2所示:
[0058][0059]
化合物m2的制备根据方程式2所示具体如下：
[0060]
将1.00g的化合物m1和18ml的二氯甲烷加入到50ml的反应瓶中，向反应瓶中加入0.16g的甲酰胺和2ml的乙酸，室温下搅拌反应5h，然后升温搅拌回流，薄层色谱法显示化合物m1反应完全，降温，得到反应液；向反应液中加入50ml的水，静置分层，水层用20ml的二氯甲烷萃取3次，合并有机层，有机层用30ml的饱和食盐水洗涤1次，用无水硫酸钠干燥后过滤，凝缩去除二氯甲烷，柱层析纯化得到0.61g的化合物m2；化合物m2为白色固体。
[0061]
杂质a的制备如方程式3所示:
[0062][0063]
杂质a的制备根据方程式3所示具体如下：
[0064]
将0.60g的化合物m2和10ml的甲醇加入到50ml的氢化瓶中，向氢化瓶中加入0.06g的pd/c，用氢气置换3次后，在氢气氛围下搅拌反应3h，薄层色谱法显示化合物m2消失，过滤去除pd/c，用10ml甲醇洗涤1次，过滤，滤液浓缩去除甲醇，浓缩液经甲醇和甲基叔丁基醚重
结晶纯化后得到0.32g的杂质a。
[0065]
本实施例制得的杂质a的形状和核磁测试如下所示：
[0066]1h nmr(600mhz,cdcl3)δ6.97-6.94(m,3h),6.76(s,1h),6.10(s,1h),4.48(d,j＝6.0hz,1h),2.16(m,6h),1.42(d,j＝6.0hz,3h)。
[0067]
白色固体，纯度：98.3％。
[0068]
实施例2
[0069]
本实施例提供一种盐酸右美托咪定降解杂质的制备方法，用于制备盐酸右美托咪定降解杂质中的杂质b，包括如下步骤：
[0070]
化合物m3的制备如方程式4所示:
[0071][0072]
化合物m3的制备根据方程式4所示具体如下：
[0073]
将2.00g的(s)-1-溴-3-(2，3-二甲基苯基)丁-2-酮和18ml的二氯甲烷加入到50ml的反应瓶中，向反应瓶中依次加入2ml的乙酸和1.10g的o-苄基羟胺，室温下搅拌反应5h，薄层色谱法显示(s)-1-溴-3-(2，3-二甲基苯基)丁-2-酮消失，向反应瓶中加入50ml的水，搅拌并静置分液，分液的水层用20ml二氯甲烷萃取3次，合并得到有机层，有机层用30ml的饱和碳酸氢钠溶液洗涤1次，用无水硫酸铵干燥并过滤，浓缩除去二氯甲烷，柱层析得到2.03g的化合物m3；化合物m3为白色固体。
[0074]
化合物m4的制备如方程式5所示:
[0075][0076]
化合物m4的制备根据方程式5所示具体如下：
[0077]
于50ml反应瓶中，将375mg的甲酰胺溶解在20ml的四氢呋喃中，降温至0℃，分次加入共310mg的质量百分数为60％的氢钠，于0℃下搅拌30min；将2.00g的化合物m3用10ml的四氢呋喃溶解，得到溶解液，将溶解液滴加至反应瓶中，0℃搅拌反应30min后室温搅拌，薄层色谱法显示化合物m3消失；将反应液倒入50ml的冰水中淬灭，静置分液，水层用20ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩去除四氢呋喃和乙酸乙酯，得到固体粗品；将固体粗品用36ml的二氯甲烷溶解，然后加入4ml乙酸，室温下搅拌5h后升温，回流24h，降温，加入100ml的水，搅拌后静置分液，水层用30ml的二氯甲烷萃取3次，合并有机层，有机层用50ml饱和食盐水洗涤1次，用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩去除二
氯甲烷，柱层析得到0.91g化合物m4；化合物m4为白色固体。
[0078]
杂质b的制备如方程式6所示:
[0079][0080]
杂质b的制备根据方程式6所示具体如下：
[0081]
将0.91g的化合物m4和20ml的甲醇加入到50ml的氢气瓶中，加入0.1g的pd/c，氢气置换3次，在氢气氛围下搅拌反应3h，薄层色谱法显示化合物m4消失，过滤除去pd/c，用10ml的甲醇洗涤固体，过滤，滤液浓缩除去甲醇，得到粗品，粗品经甲醇和甲基叔丁基醚重结晶得到0.41g的杂质b；杂质b为白色固体。
[0082]
本实施例制得的盐酸右美托咪定降解杂质中的杂质b的性状和核磁测试如下：
[0083]1h nmr(600mhz,cdcl3)δ6.97-6.94(m,3h),6.77(s,1h),6.55(s,1h),4.22(d,j＝6.4hz,1h),2.26(m,6h),1.43(d,j＝5.6hz,3h)。
[0084]
白色固体，纯度：99.1％。
[0085]
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。