一类噻吩并嘧啶类衍生物及其作为泛KRAS突变抑制剂的用途的制作方法

本技术涉及一类噻吩并嘧啶类衍生物，其制备方法，含有这些化合物的药物组合物或其盐以及作为kras-effector蛋白-蛋白相互作用抑制剂和泛kras突变抑制剂在治疗不同肿瘤中的医学用途。

背景技术：

1、ras是首个被发现的人类肿瘤基因(oncogene)，是肿瘤中最常见的突变基因之一，在约30％的肿瘤中均携带有ras突变，如果结合ras的调控因子和信号通路的上下游突变，则几乎覆盖所有肿瘤。kras基因(kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog)是ras基因家族中的重要成员。kras基因编码的蛋白是gdp/gtp结合蛋白，是一种小gtpase酶，它属于超蛋白家族。kras蛋白有188个氨基酸，其分子量为21.6kd，其定位于细胞膜内侧，通过法尼酰基(farnesyl)的修饰基因连接到细胞膜上。kras与gtp结合呈激活状态(kras-gtp)，与gdp结合呈关闭状态(或非活状态)(kras-gdp)，随后，gtp酶激活蛋白(gap)可以将结合在kras-gtp上的gtp水解为gdp，促使kras-gdp关闭状态的形成，从而使kras处在失活态。kras蛋白是处在kras-gtp激活状态和kras-gdp非活状态(关闭状态)之间的“开关”，在激活状态可激活下游信号通路其中包括mapk信号通路，pi3k信号通路和ral-gds信号通路。ras蛋白开关控制着其下游信号通路，从而促进细胞生存，增殖和细胞因子释放，在细胞增殖，分化和凋亡等生命过程中发挥着重要作用。kras也可被生长因子(如egfr)短暂激活，活化后的kras可激活下游如控制细胞生成的pi3k-akt-mtor信号通路，以及控制细胞增殖的ras-raf-mek-erk信号通路，而突变的kras即使没有egfr等激酶激活的情况下却会发生持续活化，导致细胞持续增值，最终发生癌变。

2、kras突变在多种肿瘤中高表达，被发现到最常见的包括肺癌，肠癌，胰腺癌、结肠癌、小肠癌、胆管癌等。结构学研究表明，kras的基因突变大多干扰了kras水解gtp的能力，最终使kras持续激活，使之无法有效调控细胞信号转导，从而促进肿瘤的发生、发展以及转移。

3、对于kras突变，12位氨基酸(g12)的突变约占80％，而g12c突变大约占g12全部突变的14％。近几年来，研究人员相继开发了一系列kras g12c突变共价抑制剂，但开发krasg12d突变抑制剂遇到了极大的挑战。

4、目前还没有开发出共价结合在天冬氨酸的方法。直接抑制kras g12d突变体难点不仅在于kras编码的蛋白表面光滑，缺少结合位点，且kras与gtp/gdp的结合力非常强，胞内gtp/gdp的浓度也很高，导致无法开发对gtp竞争性抑制剂。不仅kras膜定位受法尼基转移酶等调节，而且靶向kras下游信号分子(效应蛋白)，抑制生长所需的野生型信号通路的治疗窗口狭小，更由于补偿机制使无法完全而有效地抑制kras突变体下游信号，从而使开发效应蛋白的激酶抑制剂对kras突变的疗效受到极大限制。

5、蛋白蛋白相互作用(ppis)常被认为是难成药靶点，不仅在于其独特的诸如大而平的表面，缺乏理想的内生性的配体，而且还涉及到多元化的大型蛋白质复合物的参与。ras-gtp与raf1-rbd具有很强的相互作用，这种相互作用是激活raf1所需要的。但是阻断或调控ras-gtp/raf-rbd相互作用以前从未被证明是一个体内可治疗靶点.因而这是极具挑战性的靶向蛋白蛋白相互作用，而抑制或阻断或调控ras-effector蛋白蛋白相互作用是kras驱动的肿瘤的一个可能的治疗靶点。

6、综上所述，对于开发具有口服安全有效性的kras-effector蛋白-蛋白相互作用抑制剂及其泛-kras抑制剂仍然有很大的未能满足的临床需求。

技术实现思路

1、本发明的目的是开发一种具有口服安全有效性的kras-effector蛋白-蛋白相互作用抑制剂，及其泛-kras抑制剂仍然有很大的未能满足的临床需求。

2、本发明的第一方面，提供了一种如下式(i)或式(ii)所示的化合物，或其药学上可接受的盐：

3、

4、其中，

5、x为n或crx；

6、y为n或cry；

7、z为n或crz；

8、q选自下组：键、s、o或nr5；

9、r1选自下组：氢、杂环基、c1-c6烷基、-m-杂环基、-m-芳基、-m-杂芳基、-m-环烷基、-mn(r5)2、-m-nhc(＝nh)nh2、-mc(＝o)n(r5)2、-m-c1-c6卤代烷基、-m-or5、-m-(ch2or5)(ch2)nor5、-m-nr5c(o)-芳基、-m-cooh或-mc(＝o)o(c1-c6烷基)，其中，各个杂环基、芳基、环烷基或杂芳基部分可以任选地被一个或多个r6取代，并且其中-m-芳基和-m-杂芳基的芳基或杂芳基还可以任选地被一个或多个r7取代；

10、各个m各自独立地为化学键，c1-c6亚烷基，或者c2-c6亚烯基；其中，所述的m可以任选地被一个或多个选自下组的取代基取代：羟基、胺基、c1-c4羟烷基或杂芳基；

11、各个r5各自独立地为氢、c1-c6烷基或c1-c6卤代烷基；

12、或两个r5及其相连接的n原子共同构成4-7元的饱和氮杂环；其中，所述的4-7元饱和氮杂环可以任选地被一个或多个r6取代；

13、各个r2各自独立地选自下组：卤素、氢、氘、氰基、亚甲基氰基、硝基、氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-10环烷基、4-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、c3-10环烷基-c1-3亚烷基、4-8元杂环烷基-c1-3亚烷基、c6-10芳基-c1-3亚烷基、5-10元杂芳基-c1-3亚烷基、-s(c1-6烷基)、-c(o)(c1-6烷基)、-c(o)nh(c1-6烷基)、oc(o)rb2、oc(o)nrc2rd2、nh2、nrc2rd2、nrc2c(o)rb2、nrc2c(o)ora2、nrc2c(o)nrc2rd2、c(＝nre2)rb2、c(＝nora2)rb2、c(＝nre2)nrc2rd2、nrc2c(＝ne2)nrc2rd2、nrc2c(＝nre2)rb2、nrc2s(o)rb2、nrc2s(o)2rb2、nrc2s(o)2nrc2rd2、s(o)rb2、s(o)nrc2rd2、s(o)rb2、s(o)2nrc2rd2、和brh2ri2；所述的ra2、rb2、rc2、rd2、re2、rh2和ri2各自独立地选自下组：氢、c1-c6烷基或c1-c6卤代烷基；

14、r2'选自下组：氢、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6氰基烷基、c1-c6羟烷基、烯丙基、-c(＝o)h、-co2r5、-c(＝o)r6、-so2r7、-co2n(r5)2、芳基、杂芳基、conh2、conrarb或conhrc；其中ra、rb、rc各自独立地选自：c1-c6烷基、芳基、杂芳基；

15、m为0、1、2、3、4、5或6；

16、r3选自下组：氢、氘、卤素、羟基，c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、c1-6烷氧基、c3-10环烷氧基、(c1-4烷基)cn、-c(o)h，(c1-4烷基)oh、c1-6烷氧基甲基、cooh、c(o)oc1-6烷基、c(o)nhc1-6烷基，c(o)nhc1-6杂烷基。

17、r4选自下组：芳基、杂芳基，且所述的芳基或杂芳基任选地被一个或多个r8取代；

18、各个r8各自独立地选自下组：卤素、氰基、羟基、c1-c4烷基、c1-c6烷氧基、-s-c1-c6烷基、c2-c4烯基、c2-c4炔基、(c2-c4炔基)oh、c1-c6氰基烷基、三唑基、羟基c1-c6烷基、-ch2c(＝o)n(r5)2、-c3-c4炔基(nr5)2、-n(r5)2、(c1-c6烷氧基)卤代c1-c6烷基-或c3-c6环烷基；或2个位于相邻环原子上的r8共同构成3-8元碳环或3-8元杂环(包括饱和、部分不饱和或芳香性的单环、并环或螺环)；且所述的3-8元碳环或3-8元杂环可任选地被一个或多个r6取代；

19、各个rx、ry和rz各自独立地选自下组：卤素、氢、氘、氰基、亚甲基氰基、硝基、氨基、c1-6烷基、c2-6烷烯基、c2-6烷炔基、c1-6卤代烷基、c3-10环烷基、c3-10卤代环烷基、4-8元杂环烷基、4-8元卤代杂环烷基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、c3-10环烷基-c1-3亚烷基、4-8元杂环烷基-c1-3亚烷基、c6-10芳基-c1-3亚烷基、5-10元杂芳基-c1-3亚烷基、c1-6烷氧基、-s(c1-6烷基)、-c(o)(c1-6烷基)、-c(o)nh(c1-6烷基)、oc(o)rb9、oc(o)nrc9rd9、nrc9rd9、nrc9c(o)rb9、nrc9c(o)ora9、nrc9c(o)nrc9rd9、c(＝nre9)rb9、c(＝nora9)rb9、c(＝nre9)nrc9rd9、nrc9c(＝ne9)nrc9rd9、nrc9c(＝nre9)rb9、nrc9s(o)rb9、nrc9s(o)2rb9、nrc9s(o)2nrc9rd9、s(o)rb9、s(o)nrc9rd9、s(o)rb9、s(o)2nrc9rd9、和brh9ri9；所述的ra9、rb9、rc9、rd9、re9、rh9和ri9各自独立地选自下组：氢、c1-c6烷基或c1-c6卤代烷基；

20、各个r6各自独立地选自下组：卤素、羟基、c1-c6羟基烷基、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、氰基、杂环基、-m-苯基、-m-苯基so2f、-c(＝o)nh2、-nhc(＝o)苯基、-nhc(＝o)苯基so2f、杂芳基、芳基c1-c6烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷氧基ch2-、-n(r5)2、(c1-c6烷氧基)c1-c6烷基-、(c1-c6烷基)c(＝o)、氧代(＝o)、(c1-c6卤代烷基)c(＝o)-、-so2f、(c1-c6烷氧基)c1-c6烷氧基、-ch2oc(＝o)n(r5)2、-ch2nhc(＝o)oc1-c6烷基，-ch2nhc(＝o)n(r5)2，-ch2nhc(＝o)c1-c6烷基，-ch2(杂芳基)、-ch2杂环基，-ch2nhso2c1-c6烷基，-ch2oc(＝o)杂环基，-oc(＝o)n(r5)2，-oc(＝o)nh(c1-c6烷基)o(c1-c6烷基)，-oc(＝o)nh(c1-c6烷基)o(c1-c6烷基)苯基(c1-c6烷基)n(ch3)2，-oc(＝o)nh(c1-c6烷基)o(c1-c6烷基)o(c1-c6烷基)烷基)苯基或-oc(＝o)杂环基；其中，-nhc(＝o)苯基或-oc(＝o)nh(c1-c6烷基)o(c1-c6烷基)苯基的苯基任选地被-c(＝o)h或oh取代，且-ch2杂环基中的杂环基任选地被(＝o)取代；

21、各个r7各自独立地选自下组：卤素、羟基、hc(＝o)-、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷基、c1-c4羟烷基或-n(r5)2；

22、其中，所述的芳基为c6-c14芳基、杂环基为3-12元杂环基、杂芳基为5-14元杂芳基(例如5-6元杂芳基或苯并5-6元杂芳基)、环烷基为c3-c12环烷基；且除非特别说明，上述各个烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基和环烷基可任选地具有1-3个选自下组的取代基：卤素、氘原子、c1-c6烷基。

23、在另一优选例中，所述的化合物中，

24、x为n或crx；

25、y为n或cry；

26、z为n或crz；

27、q选自下组：单键、s、o或nr5；

28、r1选自下组：氢、-n(r5)2、杂环基、c1-c6烷基、-m-杂环基、-m-芳基、-m-杂芳基、-m-环烷基，其中，各个杂环基、芳基、环烷基或杂芳基部分可以任选地被一个或多个r6取代，并且其中-m-芳基和-m-杂芳基的芳基或杂芳基还可以任选地被一个或多个r7取代；

29、各个m各自独立地为化学键，c1-c6亚烷基，或者c2-c6亚烯基；其中，所述的m可以任选地被一个或多个选自下组的取代基取代：羟基、胺基、c1-c4羟烷基或杂芳基；

30、各个r5各自独立地为氢、c1-c6烷基或c1-c6卤代烷基；或两个r5及其相连接的n原子共同构成4-7元的饱和氮杂环；其中，所述的4-7元饱和氮杂环可以任选地被一个或多个r6取代；

31、各个r2各自独立地选自下组：卤素、氢、氘、氰基、亚甲基氰基、硝基、氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-10环烷基；

32、r2'选自下组：氢、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6氰基烷基、c1-c6羟烷基、烯丙基；

33、m为0、1、2、3、4、5或6；

34、各个rx、ry和rz各自独立地选自下组：卤素、氢、氘、氰基、亚甲基氰基、硝基、氨基、c1-6烷基、c2-6烷烯基、c2-6烷炔基、c1-6卤代烷基、c3-10环烷基、c3-10卤代环烷基、4-8元杂环烷基。

35、在另一优选例中，所述的化合物为式(i)化合物，且所述式(i)化合物中，x为n或crx，y为n或cry，且z为n；或x为crx，y为n或cry，z为n或crz。

36、在另一优选例中，所述的化合物具有如下式(i-ii)、式(i-iii)、式(i-iv)、式(i-v)或式(i-vi)所示的结构：

37、

38、

39、在另一优选例中，所述的化合物具有如下式(ii-i)所示的结构：

40、

41、在另一优选例中，所述的r1具有选自下组的结构：

42、

43、较佳地，当r1为上述基团时，q为o、s、nh、co；

44、或所述的r1具有选自下组的结构：

45、

46、较佳地，当r1为上述基团时，q为单键。

47、在另一优选例中，所述的r4具有选自下组的结构：

48、且所述的r4任选地被一个或多个r8取代。

49、在另一优选例中，所述的r4具有选自下组的结构：

50、其中r8为位于r4上的一个或多个取代基。

51、在另一优选例中，r8选自下组：卤素、氰基、羟基、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、-nh2、c1-c6烷氧基、-s-c1-c6烷基、c2-c4烯基、c2-c4炔基。

52、在另一优选例中，r3选自下组：氢、氘、卤素、羟基，c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基。

53、在另一优选例中，r3选自下组：氢、氘、c1-6烷基。

54、在另一优选例中，所述的式(i)化合物具有选自下组的结构：

55、

56、

57、

58、

59、

60、

61、

62、本发明的第二方面，提供了一种如本发明第一方面所述的化合物用于制备治疗与kras突变体活性或表达量相关的疾病的药物的用途。

63、在另一优选例中，所述与kras突变体活性或表达量相关的疾病为肿瘤，较佳地为选自下组的肿瘤：肉瘤、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤、畸胎瘤、支气管癌、肺癌、支气管腺瘤、淋巴瘤、软骨瘤错构瘤、间皮瘤、食道癌、胃癌、胰腺癌、小肠癌、大肠癌、盲肠癌、泌尿生殖道肿瘤、肾癌、膀胱癌、尿道癌、前列腺、睾丸癌、肝癌、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤、胆囊癌、壶腹癌、胆管癌、骨癌、脑癌、子宫癌、阴道癌、血液瘤、皮肤癌、乳腺癌。

64、在另一优选例中，所述kras突变体为kras g12d突变体、kras g12v突变体、krasg12s突变体、kras g12c突变体或kras g13d突变体。

65、本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包括：(i)有效量的如本发明第一方面所述的式(i)或式(ii)所示化合物，或其药学上可接受的盐；和(ii)药学上可接受的载体。

66、在另一优选例中，所述的有效量是指治疗有效量或抑制有效量，较佳地为0.01～99.99％。

67、在另一优选例中，所述的药物组合物用于治疗与kras突变体活性或表达量相关的疾病。

68、应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。