一种制备α-硫二氟酯基酮/酯的方法及产品

一种制备
α-硫二氟酯基酮/酯的方法及产品
技术领域
1.本发明属于有机化学合成领域，特别涉及一种制备α-硫二氟酯基酮/酯的新方法及产品。


背景技术：

2.由于氟原子具有电负性高、原子半径小的独特性质，将氟掺入有机分子中可以改变其物理、化学和生物学性质。在众多含氟基团中，二氟甲硫基(-scf2h)一种常见的含氟官能团，具有较强的脂溶性和较强的吸电子能力。二氟甲硫基与羟基、氨基在酸碱性和电性上相似，可以作为他们的生物电子等排体，增强药物分子与靶点蛋白之间的作用力，提高药物分子的识别能力。因此，含二氟甲硫基的化合物在农药和医药等领域的应用十分广泛，例如：pyriprole(vet.rec.2010,167,442-445)是一种杀虫剂，可用于动植物虫害防治；氟氧头孢钠(infection,1991,19,253-257)是一种广谱抗生素，适用于多种外科手术感染、心内膜炎、败血症等。
3.最近，硫二氟烷基
“‑
scf2fg”基团(fg＝co2r,po(oet)2，so2ph)作为二氟甲硫基(-scf2h)的一个非常有吸引力的替代品出现。因为额外的fg为药物分子结构的灵活变化提供了潜在机会，此外，相比于-po(oet)2和-so2ph取代基，-scf2co2r中的酯基更容易衍生为其他官能团。
4.目前，报道的α-硫二氟酯基酮/酯化合物的合成方法主要有以下几种：(一)、β-二羰基化合物的α-硫二氟酯基化反应(org.lett.2017,19,1032-1035)。该反应虽然具有比较高的转化率，但是令人遗憾的是该反应的烷基亲核试剂只能是β-二羰基化合物，底物范围太窄；(二)、芳基/杂芳基酮的α-硫二氟酯基化反应(eur.j.org.chem.2017,14,1911-1914)，该反应需要在90℃下才能顺利进行的缺点又限制了此类反应的应用，且反应产率很低，普遍达不到50％。(三)、α-溴代芳基酮出发的羰基化合物α-硫二氟酯基化反应(tetrahedron 2017,73,6057-6066)，该反应从α-溴代芳基酮出发，能够以较为温和的条件得到目标产物，但是反应产率较低，普遍在中等或中等偏下，且底物范围较窄，仅限于α-溴代芳基酮类试剂。


技术实现要素：

5.为了克服现有技术中存在的缺陷，本发明提供了一种制备α-硫二氟酯基酮/酯的新方法。该反应方法创新性高，条件温和，选择性好，收率高，官能团兼容性强。
6.一种制备α-硫二氟酯基酮/酯的方法，包括：苄基亚砜与烯醇硅醚在活化剂作用下组装形成硫鎓盐，硫鎓盐在碱的作用下脱苄基得到α-硫二氟酯基酮/酯。
7.所述苄基亚砜、亲核试剂以及α-硫二氟酯基酮/酯的结构分别如下：
[0008][0009]
其中：r1为h、c1～c5酯基、c1～c5烷基、3～8元环烷基；
[0010]
r2为h、3～8元环烷基；
[0011]
r3为苯基、c1～c3烷基取代苯基、卤素取代苯基、萘、c1～c8烷基、c1～c8烷氧基。
[0012]
反应过程如下：
[0013][0014]
作为优选，包括如下步骤：
[0015]
(1)在有机溶剂中加入苄基亚砜、烯醇硅醚，低温下加入活化剂，t1温度下至反应完成；
[0016]
(2)向将步骤(1)的反应液中加入碱，缓慢升温至t2，待反应完成，后处理得到所述的α-硫二氟酯基酮/酯。
[0017]
作为优选，所述活化剂为三氟甲磺酸酐。
[0018]
作为优选，所述活化剂加入的温度为0～-70℃。
[0019]
作为优选，所述制备硫鎓盐的反应温度或者t1为0～-70℃，进一步优选为0～-60℃；进一步优选为-30～-70℃，进一步优选为-30～-60℃，更进一步优选为-30～-40℃。
[0020]
作为优选，所述碱为二乙胺、三乙胺、吡啶，苯胺。进一步优选为二乙胺。
[0021]
作为优选，反应溶剂为乙腈。最好选择干燥后的乙腈。
[0022]
作为优选，所述硫鎓盐在碱的作用下脱苄基的反应温度或者t2为-40～35℃；进一步优选为-30～35℃，更进一步优选为-30～25℃，更进一步优选为0～25℃；某些优选的实施例中，选择25℃。
[0023]
作为优选，所述烯醇硅醚与苄基亚砜的摩尔比为1：(1～4)，进一步优选为1：(1～2)；所述烯醇硅醚与活化剂的摩尔比为1：(1～2)；进一步优选为1:1.5；所述烯醇硅醚与碱的摩尔比为1：(1～3)；进一步优选为1：(2～3)。
[0024]
作为优选，制备硫鎓盐的反应时间为5min～6小时，优选为0.5～2小时。所述在碱的作用下脱苄基的反应时间为5min～20小时，优选为10～14小时。
[0025]
作为优选，r1为h、乙氧羰基、正丁基、环己基；r2为h、环己基；r1、r2可以进一步形成环己基；r3为h、甲基取代苯基、氯取代苯基、β-萘、c1～c5烷基、c1～c2烷氧基；
[0026]
本发明中，所述c1～c5烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、叔丁基甲基等；氯取代苯基包括对位、邻位或者间位取代的氯取代苯基；同样的定义，甲基取代苯基包括对位、邻位或者间位的取代。c1～c2烷氧基包括甲氧基、乙氧基。c1～c3烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基。
[0027]
本发明还提供了一种α-硫二氟酯基酮/酯化合物，具有如下通式所示的化合物：
[0028][0029]
其中：r1为h、c1～c5酯基、c1～c5烷基、3～8元环烷基；
[0030]
r2为h、3～8元环烷基；
[0031]
r3为苯基、c1～c3烷基取代苯基、卤素取代苯基、萘、c1～c8烷基、c1～c8烷氧基；
[0032]
作为优选，r1为h、乙氧羰基、正丁基、环己基；r2为h、环己基；r1、r2可以进一步形成环己基；r3为h、甲基取代苯基、氯取代苯基、β-萘、c1～c5烷基、c1～c2烷氧基；
[0033]
与现有方法相比，本方法通过烯醇硅醚与苄基亚砜在温和条件下合成α-硫二氟酯基酮/酯，其优势在于：
[0034]
1)本方法反应选择性好，收率高，产物易分离、操作简单；
[0035]
2)本方法所用原料廉价易得，反应条件温和，避免了传统方法中反应条件要求严格，反应底物受到限制的缺点；
[0036]
3)本反应设计新颖，为羰基/酯基化合物α-位硫二氟酯基化开辟了新的合成途径。
具体实施方式
[0037]
以下介绍本发明提供的制备α-硫二氟酯基酮/酯的具体实施实例，共提供了8个具体实施例。应当指出的是，本发明的实施不局限于以下实施例。
[0038]
实施例1：
[0039][0040]
在干燥的25mlschlenk烧瓶中，氮气保护下依次加入上式所示的烯醇硅醚(39mg,0.2mmol)，超干的乙腈(2.0ml)和上式所示的苄基亚砜(79mg,0.3mmol)。搅拌均匀后，将反应器置于-40℃低温中平衡5min，然后低温下加入三氟甲磺酸酐(50μl，0.3mmol)。之后在此温度下搅拌反应1h。然后在此温度下将二乙胺(62μl，0.6mmol)添加到反应混合物中。缓慢升温至室温，搅拌12h后，混合物通过一个短的硅胶柱，收集滤液在真空下浓缩。将得到的残留物用硅胶柱层析法进一步纯化得到黄色油状产物，纯度大于99％，产率70％。(rf＝0.61,展开剂:pe/etoac＝10/1)。
[0041]1h nmr(600mhz,cdcl3):δ7.98
–
7.92(m,2h),7.65
–
7.57(m,1h),7.53
–
7.46(m,2h),4.47(s,2h),4.35(q,j＝7.2hz,2h),1.35(t,j＝7.2hz,3h).
[0042]
13
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[0043]
19
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[0044]
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[0045]
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[0046]
实施例2：
[0047][0048]
在干燥的25ml schlenk烧瓶中，氮气保护下依次加入上式所示的烯醇硅醚(41mg,0.2mmol)，超干的乙腈(2.0ml)和苄基亚砜(79mg,0.3mmol)。搅拌均匀后，将反应器置于-40℃低温中平衡5min，然后低温下加入三氟甲磺酸酐(50μl，0.3mmol)。之后在此温度下搅拌反应1h。然后在此温度下将二乙胺(62μl，0.6mmol)添加到反应混合物中。缓慢升温至室温，搅拌12h后，混合物通过一个短的硅胶柱，收集滤液在真空下浓缩。将得到的残留物用硅胶柱层析法进一步纯化得到黄色油状产物，纯度大于99％，产率69％。(rf＝0.59,展开剂:pe/etoac＝5/1)。
[0049]1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.86(d,j＝8.2hz,2h),7.29(d,j＝8.0hz,2h),4.46(s,2h),4.35(q,j＝7.1hz,2h),2.42(s,3h),1.35(t,j＝7.2hz,3h).
[0050]
13
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[0051]
19
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[0052]
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[0053]
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[0054]
实施例3：
[0055][0056]
在干燥的25ml schlenk烧瓶中，氮气保护下依次加入上式所示的烯醇硅醚(45mg,0.2mmol)，超干的乙腈(2.0ml)和苄基亚砜(79mg,0.3mmol)。搅拌均匀后，将反应器置于-40℃低温中平衡5min，然后低温下加入三氟甲磺酸酐(50μl，0.3mmol)。之后在此温度下搅拌反应1h。然后在此温度下将二乙胺(62μl，0.6mmol)添加到反应混合物中。缓慢升温至室温，搅拌12h后，混合物通过一个短的硅胶柱，收集滤液在真空下浓缩。将得到的残留物用硅胶柱层析法进一步纯化得到黄色油状产物，纯度大于99％，产率63％。(rf＝0.29,展开剂:pe/etoac＝5/1)。
[0057]1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.89(d,j＝8.6hz,2h),7.45(d,j＝8.6hz,2h),4.42(s,2h),4.34(q,j＝7.1hz,2h),1.34(t,j＝7.2hz,3h).
[0058]
13
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[0059]
19
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[0060]
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[0061]
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[0062]
实施例4：
[0063][0064]
在干燥的25ml schlenk烧瓶中，氮气保护下依次加入上式所示的烯醇硅醚(49mg,0.2mmol)，超干的乙腈(2.0ml)和苄基亚砜(79mg,0.3mmol)。搅拌均匀后，将反应器置于-40℃低温中平衡5min，然后低温下加入三氟甲磺酸酐(50μl，0.3mmol)。之后在此温度下搅拌反应1h。然后在此温度下将二乙胺(62μl，0.6mmol)添加到反应混合物中。缓慢升温至室温，搅拌12h后，混合物通过一个短的硅胶柱，收集滤液在真空下浓缩。将得到的残留物用硅胶柱层析法进一步纯化得到黄色油状产物，纯度大于99％，产率67％。(rf＝0.45,展开剂:pe/etoac＝5/1)。
[0065]1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.48(s,1h),8.04-7.97(m,2h),7.96-7.86(m,2h),7.68-7.55(m,2h),4.63(s,2h),4.38(q,j＝7.1hz,2h),1.37(t,j＝7.1hz,3h).
[0066]
13
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[0067]
19
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[0068]
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[0069]
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[0070]
实施例5：
[0071][0072]
在干燥的25ml schlenk烧瓶中，氮气保护下依次加入上式所示的烯醇硅醚(37mg,0.2mmol)，超干的乙腈(2.0ml)和苄基亚砜(79mg,0.3mmol)。搅拌均匀后，将反应器置于-40℃低温中平衡5min，然后低温下加入三氟甲磺酸酐(50μl，0.3mmol)。之后在此温度下搅拌反应1h。然后在此温度下将二乙胺(62μl，0.6mmol)添加到反应混合物中。缓慢升温至室温，搅拌12h后，混合物通过一个短的硅胶柱，收集滤液在真空下浓缩。将得到的残留物用硅胶
柱层析法进一步纯化得到黄色油状产物，纯度大于99％，产率82％。(rf＝0.51,展开剂:pe/etoac＝10/1)。
[0073]1h nmr(400mhz,cdcl3):δ4.33(q,j＝7.1hz,2h),3.77(s,2h),2.54(t,j＝7.4hz,2h),1.64
–
1.53(m,2h),1.42
–
1.20(m,7h),0.87(t,j＝6.9hz,3h).
[0074]
13
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[0075]
19
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[0076]
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[0077]
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[0078]
实施例6：
[0079][0080]
在干燥的25ml schlenk烧瓶中，氮气保护下依次加入上式所示的烯醇硅醚(40mg,0.2mmol)，超干的乙腈(2.0ml)和苄基亚砜(79mg,0.3mmol)。搅拌均匀后，将反应器置于-40℃低温中平衡5min，然后低温下加入三氟甲磺酸酐(50μl，0.3mmol)。之后在此温度下搅拌反应1h。然后在此温度下将二乙胺(62μl，0.6mmol)添加到反应混合物中。缓慢升温至室温，搅拌12h后，混合物通过一个短的硅胶柱，收集滤液在真空下浓缩。将得到的残留物用硅胶柱层析法进一步纯化得到黄色油状产物，纯度大于99％，产率87％。(rf＝0.42,展开剂:pe/etoac＝5/1)。
[0081]1h nmr(600mhz,cdcl3):δ14.14(s,1h),4.35
–
4.23(m,4h),2.38(s,3h),1.37
–
1.30(m,6h).
[0082]
13
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[0083]
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[0084]
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[0086]
实施例7：
[0087][0088]
在干燥的25ml schlenk烧瓶中，氮气保护下依次加入上式所示的烯醇硅醚(43mg,0.2mmol)，超干的乙腈(2.0ml)和苄基亚砜(79mg,0.3mmol)。搅拌均匀后，将反应器置于-40℃低温中平衡5min，然后低温下加入三氟甲磺酸酐(50μl，0.3mmol)。之后在此温度下搅拌反应1h。然后在此温度下将二乙胺(62μl，0.6mmol)添加到反应混合物中。缓慢升温至室温，
搅拌12h后，混合物通过一个短的硅胶柱，收集滤液在真空下浓缩。将得到的残留物用硅胶柱层析法进一步纯化得到黄色油状产物，纯度大于99％，产率81％。(rf＝0.53,展开剂:pe/etoac＝10/1)。
[0089]1h nmr(400mhz,cdcl3):δ4.35(q,j＝7.1hz,2h),4.28
–
4.12(m,2h),3.84(t,j＝7.5hz,1h),1.97
–
1.85(m,1h),1.84
–
1.72(m,1h),1.45
–
1.23(m,10h),0.89(t,j＝6.9hz,3h).
[0090]
13
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[0091]
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[0092]
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实施例8：
[0095][0096]
在干燥的25ml schlenk烧瓶中，氮气保护下依次加入上式所示的烯醇硅醚(43mg,0.2mmol)，超干的乙腈(2.0ml)和苄基亚砜(79mg,0.3mmol)。搅拌均匀后，将反应器置于-40℃低温中平衡5min，然后低温下加入三氟甲磺酸酐(50μl，0.3mmol)。之后在此温度下搅拌反应1h。然后在此温度下将二乙胺(62μl，0.6mmol)添加到反应混合物中。缓慢升温至室温，搅拌12h后，混合物通过一个短的硅胶柱，收集滤液在真空下浓缩。将得到的残留物用硅胶柱层析法进一步纯化得到黄色油状产物，纯度大于99％，产率85％。(rf＝0.54,展开剂:pe/etoac＝5/1)。
[0097]1h nmr(400mhz,cdcl3):δ4.31(q,j＝7.1hz,2h),3.75(s,3h),2.33
–
2.19(m,2h),1.91
–
1.80(m,2h),1.76
–
1.65(m,2h),1.50
–
1.38(m,4h),1.33(t,j＝7.1hz,3h).
[0098]
13
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[0099]
19
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[0100]
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[0101]
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