一种聚氨酯弹性体及其应用

1.本发明涉及生物医用材料技术领域，尤其涉及一种聚氨酯弹性体及其应用。


背景技术：

2.眼是一个可以感知光线的器官，其屈光和调节是由角膜、房水、晶状体和玻璃体共同实现的。晶状体是一种被悬韧带固定在虹膜与玻璃体之间的双凸透镜状透明组织，包括晶状体囊、皮质和核三部分。晶状体的营养来自房水，当遭遇房水代谢失衡、晶状体囊受损、年龄老化、遗传、外伤、中毒和辐射时，晶状体则因蛋白质变性而发生浑浊，使原本透明的组织变成不透明的乳白色，进而导致光线无法投射到视网膜上，影响视物能力，即所谓的“白内障”。白内障多发生于40岁以上人群，并随年龄增长呈现发病率增高趋势，是世界范围内最主要的致盲眼病之一。目前，治疗白内障最有效的手段是白内障超声乳化联合人工晶状体植入。此项手术需要应用人工晶状体，因此，人工晶状体材料及其制备方法的开发具有重要意义。
3.现阶段临床应用的人工晶状体均为植入型，即体外为成型的人工晶状体移植物，并根据其硬度可分为硬性人工晶状体和可折叠软性人工晶状体。硬性人工晶状体通常采用聚甲基丙烯酸甲酯(pmma)材料制成，虽然光学性能良好、性能稳定、有较高的抗老化和抗环境变化特性，但硬度大、弹性有限、易在手术中对角膜造成损伤和对周围眼组织产生刺激，临床上已逐渐淘汰。可折叠软性人工晶状体通常采用硅凝胶和丙烯酸酯材料制成，其中硅凝胶材料比重低、耐高温、有较好的柔韧性和弹性，但易粘附空气中微粒及新陈代谢产物而影响其透光率和折射率，同时弹性过大，容易损伤晶状体囊；丙烯酸酯材料具有性质稳定、生物相容性良好、质软且易折叠的优点，但弹性较小且在植入后难以有效调节焦距而看清事物。除上述各种人工晶状体材料的优缺点外，植入型人工晶状体均存在术中及术后并发症，例如晶状体悬韧带断裂、角膜水肿、后发性白内障、人工晶状体位置异常以及青光眼等。
4.为解决植入型人工晶状体带来的并发症，一些科研人员提出在原有晶状体囊内注入材料来代替浑浊晶状体。1964年kessler直接将液态硅化橡胶注入晶状体囊中，但由于注入材料的限制(较硬)，且常发生严重的泄漏，实验效果不佳。1981年joaquin barraquer将一种粘弹剂注入晶状体囊中，但粘弹剂的屈光指数与房水很接近，没有实际的屈光能力。1992年hettlich等将光聚合丙烯酸酯共聚物注入晶状体囊内，但其缺点在于凝集后缺乏弹性且凝聚时产热损伤周围组织。授权号为cn 106632833 b的发明专利公开了一种可通过注射植入晶状体囊的人工晶状体材料，这种材料具有较低的物理机械强度和可以减少上皮细胞在材料表面增生的优点，但因为其为水凝胶材料，具有吸水性，因此极易吸附和残留房水中新陈代谢物质和蛋白质等，造成材料浑浊，严重影响人工晶状体的透光率和折射率，不满足实际使用需求。此外，授权公告号为cn 108578768 b的发明专利公开了一种高强度的可注射温敏性人工晶状体材料，这种材料可以缓慢释放抗炎药物，通过药物治疗眼科手术的炎症类并发症，但其力学强度较高，无法配合人工晶状体囊在睫状肌控制下完成眼生理屈光调节功能，更无法避免其他类术后并发症，如青光眼、后发性白内障。
5.鉴于此，提供一种弹性模量低、不吸水、无毒、抗细胞增生且光学性能优异，并能满足眼生理调节功能的注入型人工晶状体材料，从而有效减少人工晶状体置换术后并发症，是本领域技术人员亟待解决的问题。


技术实现要素：

6.本发明解决的技术问题在于提供一种聚氨酯弹性体，本技术提供的聚氨酯弹性体作为可注入型人工晶状体材料具有透光率高和机械强度低，且不造成渗漏的优点。
7.有鉴于此，本技术提供了一种聚氨酯弹性体，由聚酯二醇、异佛尔酮二异氰酸酯、小分子扩链剂和封端剂制备得到。
8.优选的，所述聚酯二醇、异佛尔酮二异氰酸酯、小分子扩链剂和封端剂的摩尔比为1：(1～3)：(0～4)：(0～2)。
9.优选的，所述聚酯二醇、异佛尔酮二异氰酸酯、小分子扩链剂和封端剂的摩尔比为1：(1.3～1.6)：(0～1.5)：(0.1～1)。
10.优选的，所述聚酯二醇选自非芳香族聚己二酸酯二醇、聚己内酯二醇和聚碳酸酯二醇中的一种或多种，数均分子量为500～5000。
11.优选的，所述小分子扩链剂选自小分子二元醇、小分子二胺和小分子醇胺中的一种或多种；所述小分子二元醇选自1,4-丁二醇、1,3-丁二醇、2,4-二乙基-1,5-戊二醇、3-甲基-1,5-戊二醇、2-乙基-1,3-己二醇、2,2,4-三甲基-1,3-戊二醇、2-丁基-2-乙基-1,3-丙二醇和2,2-二异戊基-1,3-丙二醇中的一种或多种；所述小分子二胺选自异佛尔酮二胺和三甲基己二胺中的一种或两种；小分子醇胺选自三异丙醇胺和甲基二乙醇胺中的一种或两种。
12.优选的，所述封端剂选自含硅原子和氟原子一种或两种的单羟基化合物以及含硅原子和氟原子一种或两种的单氨基化合物中的一种或多种，具体选自硅烷偶联剂、聚二甲基硅氧烷、聚甲基三氟代丙基硅氧烷、六氟代-2-丙醇和1h,1h,2h,2h-十三氟-1-正辛醇的一种或多种。
13.优选的，所述聚氨酯弹性体的制备方法包括以下步骤：
14.将聚酯二醇和异佛尔酮二异氰酸酯在催化剂下反应至nco值稳定，得到聚氨酯预聚体；
15.将所述聚氨酯预聚体和小分子扩链剂、封端剂在催化剂下反应，固化后得到聚氨酯弹性体。
16.优选的，所述催化剂选自异辛酸铋、异辛酸钾、辛酸亚锡、二月桂酸二丁基锡、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,4-二甲基哌嗪、三亚乙基二胺、双(二甲氨基乙基)醚、二甲基环己胺和五甲基二亚乙基三胺中的一种或多种。
[0017]
优选的，得到聚氨酯预聚体的步骤中，所述反应的温度为15～120℃；得到聚氨酯弹性体的步骤中，所述反应的温度为15～120℃，所述反应在搅拌下进行，所述搅拌的方式为机械搅拌、手动搅拌或注射器混合搅拌。
[0018]
本技术还提供了所述的聚氨酯弹性体在制备注入型人工晶状体中的应用。
[0019]
本技术提供了一种聚氨酯弹性体，其由聚酯二醇、异佛尔酮二异氰酸酯、小分子扩链剂和封端剂制备得到。本技术提供的聚氨酯弹性体进一步通过聚酯二醇和小分子扩链剂
种类及配比的选择，在分子链中引入适当密度和长度的侧基，从而降低材料的力学强度，实现其配合晶状体囊模拟人眼晶状体生理调节的功能；利用封端剂在分子链末端引入硅原子和/或氟原子，从而提高材料的疏水性，实现其不吸水和低细胞增殖的性能；异佛尔酮二异氰酸的选择则保证了材料具有良好的光学性能；催化剂的加入使材料注入晶状体囊内可快速反应，不造成材料渗漏。
[0020]
因此，本技术提供的聚氨酯弹性体作为注入型人工晶状体材料具有以下特点：
①
具有超低力学强度的同时又能够维持材料原有形状，可配合晶状体囊完成人眼晶状体生理调节功能的实现；
②
注入晶状体囊后可长期维持性能稳定，不发生降解，无毒且无免疫原性；
③
几乎不吸水，且其疏水的材料表面不利于细胞增殖和蛋白粘附，能够避免出现植入后晶状体浑浊的问题；
④
具有良好的光学性质，其透光率可达96％以上，折光指数在1.47左右，满足人工晶状体材料的光学要求；
⑤
能够以液体状态注入后晶状体囊内，并迅速聚合成有弹性且质软的高分子材料，不会发生术后材料泄露的问题；
⑥
可通过注射的方式植入晶状体囊内，有效地减小了手术切口，避免术后并发症的出现。
附图说明
[0021]
图1为本发明实施例1制备的聚氨酯材料的样品图片；
[0022]
图2为实施例1～7在紫外线间断辐照30天后的样品图片。
具体实施方式
[0023]
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
[0024]
鉴于现有技术中可注入人工晶状体材料因吸水而造成材料浑浊(即透光率降低)、弹性模量高(即机械强度高)而不能配合晶状体囊模拟出人球晶状体生理调节功能、植入后材料发生泄露以及不能避免人工晶状体植入术中和术后并发生出现的问题，本技术提供了一种聚氨酯弹性体，其作为注入型人工晶状体，具有超低力学强度的同时又能维持材料原有形状，可配合晶状体囊完成人眼球状体生理调节功能的实现，具体的，本发明实施例公开了一种聚氨酯弹性体，由聚酯二醇、异佛尔酮二异氰酸酯、小分子扩链剂和封端剂制备得到。
[0025]
在本技术中，所述聚酯二醇、异佛尔酮二异氰酸酯、小分子扩链剂和封端剂摩尔比为1：(1～3)：(0～4)：(0～2)；更具体地，所述聚酯二醇、异佛尔酮二异氰酸酯、小分子扩链剂和封端剂摩尔比为1：(1.3～1.6)：(0～1.5)：(0.1～1)。
[0026]
所述聚酯二醇选自非芳香族聚己二酸酯二醇、聚己内酯二醇和聚碳酸酯二醇中的一种或多种，上述聚酯二醇由新戊二醇、2-甲基丙二醇、3-甲基-1,5-戊二醇、2,4-二乙基-1,5-戊二醇和2,2,4-三甲基-1,3-戊二醇等带侧基二醇的一种或多种为起始剂缩合而成。所述聚酯二醇的数均分子量为500～5000；在具体实施例中，所述聚酯二醇选自数均分子量为1500～3000的聚己二酸1,6-己二醇新戊二醇酯二醇、聚己二酸新戊二醇酯二醇和聚己二酸2,2,4-三甲基-1,3-戊二醇酯二醇中的一种或多种。
[0027]
所述小分子扩链剂选自小分子二元醇、小分子二胺和小分子醇胺中的一种或多
种；具体的，所述小分子二醇选自1,4-丁二醇、1,3-丁二醇、2,4-二乙基-1,5-戊二醇、3-甲基-1,5-戊二醇、2-乙基-1,3-己二醇、2,2,4-三甲基-1,3-戊二醇、2-丁基-2-乙基-1,3-丙二醇、2,2-二异戊基-1,3-丙二醇等非芳香族二醇的一种或多种；小分子二胺选自异佛尔酮二胺、三甲基己二胺等非芳香族二胺的一种或多种；小分子醇胺为三异丙醇胺、甲基二乙醇胺等非芳香族醇胺的一种或多种；更具体地，所述小分子扩链剂选自2,2,4-三甲基-1,3-戊二醇和2-乙基-1,3-己二醇。
[0028]
所述封端剂选自含硅原子和氟原子一种或两种的单羟基化合物以及含硅原子和氟原子一种或两种的单氨基化合物的一种或多种，具体选自硅烷偶联剂、聚二甲基硅氧烷、聚甲基三氟代丙基硅氧烷、六氟代-2-丙醇、1h,1h,2h,2h-十三氟-1-正辛醇的一种或多种。进一步的，所述封端剂选自硅烷偶联剂，具体选自3-氨基丙基三甲氧基硅烷、氨丙基甲基二乙氧基硅烷、γ－二乙烯三胺丙基甲基二甲氧基硅烷、n-(β-氨乙基)-γ-氨丙基三甲氧基硅烷、n-氨乙基-3-氨丙基甲基二甲氧基硅烷和3-氨基丙基三乙氧基硅烷中的一种或多种。
[0029]
本技术还提供了聚氨酯弹性体的制备方法，其具体包括以下步骤：
[0030]
将聚酯二醇和异佛尔酮二异氰酸酯在催化剂下反应至nco值稳定，得到聚氨酯预聚体；
[0031]
将所述聚氨酯预聚体和小分子扩链剂、封端剂在催化剂下反应，固化后得到聚氨酯弹性体。
[0032]
在上述制备过程中，本技术首先将聚酯二醇和异佛尔酮二异氰酸酯在催化剂下反应至nco值稳定，得到聚氨酯预聚体；在此过程中，所述催化剂具体选自异辛酸铋、异辛酸钾、辛酸亚锡、二月桂酸二丁基锡、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,4-二甲基哌嗪、三亚乙基二胺、双(二甲氨基乙基)醚、二甲基环己胺和五甲基二亚乙基三胺中的一种或多种；更具体地，所述催化剂选自二月桂酸二丁基锡和辛酸亚锡中的一种或两种。所述反应的温度为15～120℃，更具体地，所述反应的温度为70～90℃。
[0033]
本技术然后将所述聚氨酯预聚体和小分子扩链剂、封端剂在催化剂下反应，固化后得到聚氨酯弹性体；在上述过程中，所述催化剂具体选自异辛酸铋、异辛酸钾、辛酸亚锡、二月桂酸二丁基锡、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,4-二甲基哌嗪、三亚乙基二胺、双(二甲氨基乙基)醚、二甲基环己胺和五甲基二亚乙基三胺中的一种或多种；更具体地，所述催化剂选自二月桂酸二丁基锡和辛酸亚锡中的一种或两种。所述反应在搅拌条件下进行，所述搅拌的方式为机械搅拌、手动搅拌或注射器混合搅拌，具体为所述机械搅拌的速度为100rpm～5000rpm，时间5min～2h；所述注射器混合搅拌的工具为多种原料混合注射器；进一步优选1200rpm机械搅拌10min和双料混合注射器。
[0034]
本技术还提供了聚氨酯弹性体在制备注入型人工晶状体中的应用。本技术提供的聚氨酯弹性体具有无毒、弹性模量低、不吸水、低细胞增生、光学稳定性好且注入晶状体囊后材料不泄露的特点，因此其用于注入型人工晶状体中具有较好的性能。
[0035]
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的聚氨酯弹性体及其制备方法进行详细说明，本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
[0036]
实施例1
[0037]
在氮气保护下，向50.00g的无水聚己二酸1,6-己二醇新戊二醇酯二醇(分子量为1500)中加入10.57g的异佛尔酮二异氰酸酯，搅拌均匀后再向其加入0.10g的二月桂酸二丁
基锡，75℃下搅拌反应至nco值稳定，得到聚氨酯预聚物；取出50.00g聚氨酯预聚物，80℃真空除泡30min，然后向其加入0.31g的2-乙基-1,3-己二醇、4.25g的3-氨基丙基三乙氧基硅烷和0.05g的二月桂酸二丁基锡，用机械搅拌，转速为1000rpm，时间为10min，固化后得到透明聚氨酯弹性体材料(如图1)。
[0038]
实施例2
[0039]
在氮气保护下，向50.00g的无水聚己二酸1,6-己二醇新戊二醇酯二醇(分子量为1500)中加入10.57g的异佛尔酮二异氰酸酯，搅拌均匀后再向其加入0.20g的二月桂酸二丁基锡，75℃下搅拌反应至nco值稳定，得到聚氨酯预聚物。取出50.00g聚氨酯预聚物，70℃真空除泡45min，然后向其加入3.65g的2-乙基-1,3-己二醇，用机械搅拌，转速为1200rpm，时间为10min，40℃真空除泡6h后固化得到透明聚氨酯弹性体材料。
[0040]
实施例3
[0041]
在氮气保护下，向50.00g的无水聚己二酸新戊二醇酯二醇(分子量为2000)中加入9.00g的异佛尔酮二异氰酸酯，搅拌均匀后再向其加入0.05g的二月桂酸二丁基锡和0.05g的异辛酸钾，85℃下搅拌反应至nco值稳定，得到聚氨酯预聚物；取出50.00g聚氨酯预聚物，80℃真空除泡30min，然后向其加入1.88g的2,2,4-三甲基-1,3-戊二醇、3.35g的3-氨基丙基三乙氧基硅烷、0.20g的聚二甲基硅氧烷和0.10g的异辛酸钾，用机械搅拌，转速为2000rpm，时间为5min，固化后得到透明聚氨酯弹性体材料。
[0042]
实施例4
[0043]
在氮气保护下，向30.00g的无水聚己二酸1,6-己二醇新戊二醇酯二醇(分子量为1500)、10.00g的无水聚己二酸2,2,4-三甲基-1,3-戊二醇酯二醇(分子量为2000)和5.00g的无水聚碳酸-1,6-己二醇酯二醇(分子量为2000)中加入9.46g的异佛尔酮二异氰酸酯，搅拌均匀后再向其加入0.05g的二月桂酸二丁基锡和0.05g的辛酸亚锡和0.01g的异辛酸铋，100℃下搅拌反应至nco值稳定，得到聚氨酯预聚物；取出50.00g聚氨酯预聚物，100℃真空除泡30min，然后向其加入1.00g的2,2,4-三甲基-1,3-戊二醇、0.50g的2-丁基-2-乙基-1,3-丙二醇、3.00g的γ－二乙烯三胺丙基甲基二甲氧基硅烷、1.00g的1h,1h,2h,2h-十三氟-1-正辛醇和0.10g的异辛酸钾，用机械搅拌，转速为1500rpm，时间为15min，固化后得到透明聚氨酯弹性体材料。
[0044]
实施例5
[0045]
在氮气保护下，向50.00g的无水聚己二酸新戊二醇酯二醇(分子量为3000)中加入11.00g的异佛尔酮二异氰酸酯，搅拌均匀后再向其加入0.20g的二月桂酸二丁基锡，75℃下搅拌反应至nco值稳定，得到聚氨酯预聚物；取出50.00g聚氨酯预聚物，40℃真空除泡60min，然后向其加入3.59g的异佛尔酮二胺、3.24g的六氟代-2-丙醇、2.89g的聚甲基三氟代丙基硅氧烷和0.05g的二甲基环己胺，用手动搅拌，时间为10min，固化后得到透明聚氨酯弹性体材料。
[0046]
实施例6
[0047]
在氮气保护下，向50.00g的无水聚己二酸1,6-己二醇新戊二醇酯二醇(分子量为1500)中加入10.57g的异佛尔酮二异氰酸酯，搅拌均匀后再向其加入0.10g的二月桂酸二丁基锡，120℃下搅拌反应至nco值稳定，得到聚氨酯预聚物；取出50.00g聚氨酯预聚物，60℃真空除泡70min，然后向其加入0.31g的三异丙醇胺、0.31g的2,4-二乙基-1,5-戊二醇、
3.35g的3-氨基丙基三乙氧基硅烷和0.05g的辛酸亚锡，用机械搅拌，转速为1000rpm，时间为10min，固化后得到透明聚氨酯弹性体材料。
[0048]
实施例7
[0049]
在氮气保护下，向50.00g的无水聚己二酸1,6-己二醇新戊二醇酯二醇(分子量为1000)中加入11.17g的异佛尔酮二异氰酸酯，搅拌均匀后再向其加入0.30g的辛酸亚锡，75℃下搅拌反应至nco值稳定，得到聚氨酯预聚物；取出50.00g聚氨酯预聚物，100℃真空除泡20min，将其装入双料混合注射器的一个料腔内；然后将2.69g的2,2,4-三甲基-1,3-戊二醇、1.46g的三异丙醇胺、0.31g的三甲基己二胺、4.16g的n-(β-氨乙基)-γ-氨丙基三甲氧基硅烷、1.65g的3-氨基丙基三乙氧基硅烷和0.10g的二月桂酸二丁基锡混匀，并将其装入双料混合注射器的另一个料腔内；最后推动推杆，将双料腔内的物理通过混合注射针头打出，37℃固化后4h后得到透明聚氨酯弹性体材料。
[0050]
将实施例1～7制备的注入型人工晶状体聚氨酯材料进行性能测试，结果如表1所示；弹性模量为材料压缩弹性模量，其评价参照国标gb/t 1041-2008执行，数值越小说明材料越质软，可随晶状体囊发生形变；蛋白吸附量选用牛血清白蛋白(bsa)作为蛋白模型，其评价参照文献acs appl.mater.interfaces 2013,5,1017-1023和biomaterials 2003,2,4143-4152中的方法执行，数值越小说明材料越抗蛋白粘附，即不易发生蛋白沉积而导致材料变浑浊；吸水率是将材料浸泡在37℃的pbs缓冲液中10天后进行评价，吸水率＝(浸泡后材料的质量-浸泡前材料的质量)
÷
浸泡前材料的质量
×
100％，数值越小说明材料越不易吸收眼房水，即可长期维持其透明性；细胞增殖率选用huvec细胞作为细胞模型，其评价参照文献eng.life sci.2020,20,181-185中的方法执行，数值越小说明材料具有低细胞增生性，不易发生术后并发症；细胞毒性评价参照国标gb/t 16886.5-2003执行，数值越小说明材料无毒，安全可靠。透光率的测试方法简述为将无缺陷材料平铺于洁净玻璃板上，然后采用紫外分光光度计进行透光率测试(扣除玻璃板背景)，波长范围为400nm～780nm，数值越大说明材料透明度越高，即可视事物越清晰。折射率和阿贝数均采用阿贝折射仪测试，折射率要接近人眼晶状体的数值(1.40～1.47)，阿贝数越大则色散越小，一般要求在30～60范围。
[0051]
表1实施例1～7制备的聚氨酯弹性体材料的性能数据表
[0052][0053][0054]
上述结果显示，实施例1～7材料具有极低的弹性模量，相较于pmma材料低了5个数量级，可满足随晶状体囊发生形变的要求。同时，实施例1～7材料具有极高的透光率、适中的折射率和较高的阿贝数，可满足人工晶状体的光学要求；材料不吸水，不会发生溶胀等损伤晶状体囊的问题；材料具有较低的蛋白粘附量，可有效防止因蛋白附着晶状体材料而发生的光学性能变化。此外，实施例1～7材料无毒，可抗上皮细胞增殖，能够有效预防后晶状体后囊浑浊等并发症的发生。
[0055]
将实施例1～7材料进行紫外线辐照，方法简述为室温常压状态下，紫外线(365nm)间歇照射4h，关闭2h，照射4h，关闭14h，重复30次(即30天)，累计240h，材料不发生变化(图2)，说明本发明材料耐紫外线照射。
[0056]
对比例
[0057]
制备方法与实施例1相同，区别仅在于：原料的配比发生了变化，具体如表2所示，
检测对比例的性能，结果如表2所示；
[0058]
表2实施例和对比例的配比以及性能数据表
[0059][0060][0061]
综上所述，本发明提出的材料具有无毒、弹性模量低、不吸水、低细胞增生、光学性能良好的优点，能够满足注入型人工晶状体材料的要求，可被应用于人工晶状体领域。
[0062]
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
[0063]
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。