一种苯磺顺阿曲库铵杂质O的制备方法与流程

一种苯磺顺阿曲库铵杂质o的制备方法
技术领域
1.本发明涉及药物有机合成领域，具体涉及一种苯磺顺阿曲库铵杂质o的制备方法。


背景技术：

2.苯磺顺阿曲库铵(cisatracurium besylate),分子式为c
53h72
n2o
12
·
2(c6h5o3s)，是构成阿曲库铵消旋混合物的10种同分异构体之一，能与运动终板的胆碱能受体竞争性结合，具有与阿曲库铵相似的肌松效应和代谢方式，其肌松作用强度为阿曲库铵的3倍，且起效及恢复迅速，不释放组胺，对心血管影响小，无蓄积作用，代谢产物无毒性及肌松效应，得以在临床广泛应用。
3.欧洲药典10.0中列出了苯磺顺阿曲库铵可能存在的一些杂质，其中代号为o的杂质，其英文名称为：
4.(1r,2r)-1-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-6,7-dimethoxy-2-methyl-2-[3-[[5-(prop-2-enoyloxy)pentyl]oxy]-3-oxopropyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinium，其结构式如下所示：
[0005][0006]
目前并未有对杂质o进行相关研究的报道，而工艺路线中杂质o含量低，且分离难度大，因此，如何制备得到纯度较高的杂质o对苯磺顺阿曲库铵的杂质研究极为重要。


技术实现要素：

[0007]
本发明所要解决的技术问题是提供一种苯磺顺阿曲库铵杂质o的制备方法，旨在克服现有技术中缺乏制备高纯度杂质o方法而不利于对苯磺顺阿曲库铵的杂质研究的不足。
[0008]
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种苯磺顺阿曲库铵杂质o的制备方法，其包括如下步骤：
[0009]
s1.取(1r)-1-[(3,4-二甲氧基苯基)-甲基]-1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-2-甲氧基羰基乙基-异喹啉、苯磺酸甲酯、乙腈和催化剂一进行反应，反应完成后，过滤，滤饼用乙腈打浆清洗，得苯磺顺阿曲库铵杂质d；
[0010]
s2.取苯磺顺阿曲库铵杂质d、1,5-戊二醇、二氯甲烷和催化剂二进行反应，反应完成后，水洗除去过量的1,5-戊二醇及催化剂二，有机相浓缩得到苯磺顺阿曲库铵杂质f；
[0011]
s3.取苯磺顺阿曲库铵杂质f、丙烯酰氯、二氯甲烷和催化剂三进行反应，反应完成后水洗去除水溶性杂质，得到苯磺顺阿曲库铵杂质o粗品；
[0012]
s4.对苯磺顺阿曲库铵杂质o粗品进行液相制备色谱纯化，得到苯磺顺阿曲库铵杂质o纯品。
[0013]
在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下进一步的具体选择。
[0014]
具体的，s1中的催化剂一为碳酸氢钠或碳酸钠，(1r)-1-[(3,4-二甲氧基苯基)-甲基]-1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-2-甲氧基羰基乙基-异喹啉与苯磺酸甲酯及催化剂一的摩尔比为1：1.5-2:0.1-0.5。
[0015]
具体的，s1中苯磺酸甲酯与乙腈的用量比为1g：5-6ml,反应过程中控制温度在15-25℃，反应时间在48h以上。
[0016]
具体的，s2中的催化剂二为苯磺酸、对甲苯磺酸或三氟乙酸，苯磺顺阿曲库铵杂质d、1,5-戊二醇和催化剂二的摩尔比为1：3-4：1.5-3。
[0017]
具体的，s2中苯磺顺阿曲库铵杂质d与二氯甲烷的用量比为1g:5-6ml,常压下，加热回流反应8h以上直至原料苯磺顺阿曲库铵杂质d反应完全。
[0018]
具体的，s3中催化剂三为三乙胺或n，n-二异丙基乙胺，苯磺顺阿曲库铵杂质f、丙烯酰氯和催化剂三的摩尔比为1：1.2-1.5：0.05-0.1。
[0019]
具体的，s3中苯磺顺阿曲库铵杂质f和丙烯酰氯分别按照1g：10-15ml和1g:20-30ml的比例与二氯甲烷混合，苯磺顺阿曲库铵杂质f的二氯甲烷溶液投入反应瓶中并加入相应量的催化剂三，然后将丙烯酰氯的二氯甲烷溶液滴加至反应瓶中，滴完后于15-25℃下反应6h以上至苯磺顺阿曲库铵杂质f反应完全。
[0020]
具体的，s4中液相制备色谱纯化时采用的流动相a为0.1％(v/v)的三氟乙酸水溶液，流动相b为乙腈，检测波长210nm，制备液用二氯甲烷萃取，得到有机相用无水硫酸钠干燥后30℃下减压浓缩即得苯磺顺阿曲库铵杂质o纯品。
[0021]
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
[0022]
本发明克服现有技术中缺乏有效的制备苯磺酸顺阿曲库铵杂质o方法的不足，本发明制备得到的苯磺酸顺阿曲库铵杂质o的纯度高，制备方法简单，所用试剂廉价易得，有较高的收率，合成路线中还能制备得到苯磺顺阿曲库铵中杂质d和f；本发明制得的高纯度的苯磺酸顺阿曲库铵杂质o可作为标准品用于用于苯磺顺阿曲库铵杂质o的定量检测过程。
附图说明
[0023]
图1为本发明各实施例制备苯磺顺阿曲库铵杂质o的反应路线图；
[0024]
图2为本发明实施例1纯化苯磺顺阿曲库铵杂质o粗品时的液相色谱图；
[0025]
图3为本发明实施例1制备的苯磺顺阿曲库铵杂质o纯品的核磁氢谱；
[0026]
图4为本发明实施例1制备的苯磺顺阿曲库铵杂质o纯品的质谱图。
具体实施方式
[0027]
以下结合附图及具体实施例对本发明作进一步的详细描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
[0028]
为免赘述，以下实施例中用到的药品若无特别说明则均为市售产品，用到的方法若无特别说明则均为常规方法。
[0029]
各实施例对应的制备方法的合成路线如图1所示。
[0030]
实施例1
[0031]
一种苯磺顺阿曲库铵杂质o的制备方法，其包括如下步骤：
[0032]
s1.取(1r)-1-[(3,4-二甲氧基苯基)-甲基]-1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-2-甲氧基羰基乙基-异喹啉5.00g，苯磺酸甲酯4.00g，碳酸氢钠0.61g,乙腈20ml于反应瓶中，15-25℃下反应48h以上，反应过程中有大量白色固体析出，液相检测两种构型峰面积之比为3：1，抽滤，滤饼用乙腈打浆，直至杂质d纯度≥98％，最终得到杂质d 3.77g(纯度98.21％)；
[0033]
s2.取杂质d 3.00g,1,5-戊二醇2.59g，苯磺酸2.37g,二氯甲烷15ml于反应瓶中,加热至回流反应8h以上，hplc检测原料基本反应完，产物主要为杂质f及少量苯磺顺阿曲库铵(约3％)，反应液水洗除去过量的1，5-戊二醇和苯磺酸，有机相浓缩后得透明油状物杂质f2.18g；
[0034]
s3.取杂质f 2.00g，三乙胺0.04g，二氯甲烷20ml于反应瓶中,降温至0℃，取丙烯酰氯0.52g加入20ml二氯甲烷稀释，缓慢滴加至反应瓶中，滴完于15-25℃下继续反应6h以上,hplc检测原料基本反应完全。反应液水洗除去水溶性杂质，有机相30℃下减压浓缩得透明油状物杂质o粗品1.82g。
[0035]
s4.取杂质o粗品1.50g，加入乙腈溶解配置成100mg/ml样品溶液，液相制备色谱纯化，采用如下方法制备:
[0036]
流动性a：0.1三氟乙酸水溶液流动性b：乙腈波长：210nm
[0037]
时间(min)流动性a(％)流动性b(％)0653576535155248305248324060394060416535466535
[0038]
相应的液相色谱图如图2所示，制备液加入dcm萃取，所得有机相无水硫酸钠干燥后30℃下减压浓缩得白色固体杂质o1.31g(纯度96.66％)。该白色固体杂质o的核磁氢谱和质谱如图3和4所示。
[0039]
实施例2
[0040]
一种苯磺顺阿曲库铵杂质o的制备方法，其包括如下步骤：
[0041]
s1.取(1r)-1-[(3,4-二甲氧基苯基)-甲基]-1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-2-甲氧基羰基乙基-异喹啉5.00g，苯磺酸甲酯3.80g，碳酸钠0.77g,乙腈20ml于反应瓶中，15-25℃下反应48h以上，反应过程中有大量白色固体析出，液相检测两种构型峰面积之比为3：1，抽滤，滤饼用乙腈打浆，直至杂质d纯度≥98％，最终得到杂质d 3.56g(纯度98.18％)；
[0042]
s2.取杂质d 3.00g,1,5-戊二醇3.49g，三氟乙酸2.87g,二氯甲烷15ml于反应瓶中,加热至回流反应8h以上，hplc检测原料基本反应完，产物主要为杂质f及少量苯磺顺阿曲库铵(约3％)，反应液水洗除去过量的1，5-戊二醇和三氟乙酸，有机相浓缩后得透明油状物杂质f2.32g；
[0043]
s3.取杂质f 2.00g，n，n-二异丙基乙胺0.05g，二氯甲烷20ml于反应瓶中,降温至0℃，取丙烯酰氯0.42g加入20ml二氯甲烷稀释，缓慢滴加至反应瓶中，滴完于15-25℃下继续
反应6h以上,hplc检测原料基本反应完全。反应液水洗除去水溶性杂质，有机相30℃下减压浓缩得透明油状物杂质o粗品1.76g。
[0044]
s4.取杂质o粗品1.50g，加入乙腈溶解配置成100mg/ml样品溶液，液相制备色谱纯化，采用如下方法制备:
[0045]
流动性a：0.1三氟乙酸水溶液流动性b：乙腈波长：210nm
[0046]
时间(min)流动性a(％)流动性b(％)0653576535155248305248324060394060416535466535
[0047]
相应的液相色谱图如图2所示，制备液加入dcm萃取，所得有机相无水硫酸钠干燥后30℃下减压浓缩得白色固体杂质o1.36g(纯度96.58％)
[0048]
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。