一种丙醛功能化的聚乙二醇衍生物及其制备方法

1.本发明涉及高分子合成化学领域，尤其涉及一种丙醛功能化的聚乙二醇衍生物及其制备方法。


背景技术：

2.聚乙二醇是一种非离子型水溶性聚合物，具有优异的生物相容性，是迄今为止已知聚合物中蛋白和细胞吸收水平最低的聚合物，被广泛应用于医药、食品和化妆品等领域。尤其在医药领域，对于改善药物的溶解性、免疫原性和稳定性，延长药物半衰期，提高疗效方面具有重要应用。
3.丙醛功能化的聚乙二醇衍生物可以通过还原胺化反应，对具有氨基的小分子或生物大分子等进行修饰，是聚乙二醇化的重要试剂，尤其已被应用于neulasta和plegridy等上市药物的合成。目前，丙醛功能化的聚乙二醇衍生物的制备主要采用的是通过聚乙二醇衍生物直接取代3-氯-1,1-二甲氧基丙烷，然后再脱保护的方法。该方法在取代的过程中需要加入大过量的3-氯-1,1-二甲氧基丙烷(一般50当量)，但仍然无法保证反应完全，难以获得高纯度的产物，缺乏高效、绿色和经济性。因此，发展简洁高效、绿色经济、可以获得高纯度丙醛功能化的聚乙二醇衍生物的制备方法至关重要。


技术实现要素：

4.本发明的目的是为了解决现有的丙醛功能化的聚乙二醇衍生物的制备方法难以获得高纯度产品，缺乏高效、绿色和经济性的问题，而提供一种丙醛功能化的聚乙二醇衍生物及其制备方法。
5.本发明首先提供了一种丙醛功能化的聚乙二醇衍生物，结构通式如式ⅰ所示：
[0006][0007]
式ⅰ中，n为从1到2000中的任一整数，x为1，2，3，4，6和8中的一种；
[0008]
式ⅰ中，根据x的不同，r选自以下取代基团中的任意一种：
[0009][0010]
优选的是，所述的丙醛功能化的聚乙二醇衍生物的结构式如下：
[0011][0012]
本发明还提供一种丙醛功能化的聚乙二醇衍生物的制备方法，包括：
[0013]
步骤一：将1,3-丙二醇溶于有机溶剂中，加入碱反应，然后加入离去基团修饰的聚乙二醇衍生物，在25～80℃下反应2～24小时，得到丙醇功能化的聚乙二醇衍生物；
[0014]
步骤二：将上述得到的丙醇功能化的聚乙二醇衍生物溶于有机溶剂中，加入氧化剂，在-78～80℃下反应2～24小时，得到丙醛功能化的聚乙二醇衍生物。
[0015]
优选的是，所述的步骤一的碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、钠、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钾或六甲基二硅基氨基钠中的一种或几种。
[0016]
优选的是，所述的步骤一中加入碱的反应温度为室温，反应时间为1～3h。
[0017]
优选的是，所述的步骤一中1,3-丙二醇和离去基团修饰的聚乙二醇衍生物的摩尔
比为1:1～10:1。
[0018]
优选的是，所述的离去基团修饰的聚乙二醇衍生物的结构式如下：
[0019][0020]
其中，n为从1到2000中的任一整数，r1为cl，br，i，oms，ots中的一种或几种；x为1，2，3，4，6和8中的一种，根据x的不同，r选自以下取代基团中的任意一种：
[0021][0022]
优选的是，所述的步骤二的氧化剂选自琼斯试剂、cro3
·
2py氧化剂、pdc氧化剂、pcc氧化剂、戴斯-马丁氧化剂、ibx氧化剂、swern氧化试剂、pfitzner-moffatt氧化试剂、albright-goldman氧化试剂和parikh
–
doering氧化试剂中的一种或几种。
[0023]
优选的是，所述的步骤二的反应溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、n,n'-二甲基甲酰胺、n,n'-二甲基乙酰胺、乙腈、二甲基亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环、叔丁醇、丙酮中的一种或几种。
[0024]
优选的是，所述的步骤二中丙醇功能化的聚乙二醇衍生物和氧化剂的摩尔比为1:1～1:5。
[0025]
本发明的有益效果
[0026]
本发明提供一种丙醛功能化的聚乙二醇衍生物及其制备方法，该衍生物的结构通式如式ⅰ所示，本发明以聚乙二醇及其衍生物为原材料，制备了一类丙醛功能化的聚乙二醇衍生物。该种丙醛功能化的聚乙二醇衍生物的核磁纯度＞99％，制备方法简洁高效，解决了现有方法缺乏高效、绿色和经济性的问题，对推动聚乙二醇化试剂的发展以及聚乙二醇修饰药物的研发和生产具有重要意义。
附图说明
[0027]
图1为本发明实施例12所制备的5k mpeg-poh的核磁共振谱图(1hnmr)；
[0028]
图2为本发明实施例12所制备的5k mpeg-ald的核磁共振谱图(1h nmr)；
[0029]
图3为本发明实施例12所制备的5k mpeg-ald的凝胶渗透色谱图(gpc)；
具体实施方式
[0030]
本发明首先提供了一种丙醛功能化的聚乙二醇衍生物，结构通式如式ⅰ所示：
[0031][0032]
式ⅰ中，n为从1到2000中的任一整数，x为1，2，3，4，6和8中的一种；
[0033]
式ⅰ中，根据x的不同，r选自以下取代基团中的任意一种：
[0034][0035]
优选的是，所述的丙醛功能化的聚乙二醇衍生物的结构式如下：
[0036][0037]
本发明还提供一种丙醛功能化的聚乙二醇衍生物的制备方法，包括：
[0038]
步骤一：将1,3-丙二醇溶于有机溶剂中，加入碱反应，所述的反应温度优选为室温，反应时间优选为1～3小时，再加入离去基团修饰的聚乙二醇衍生物，在25～80℃下反应
2～24小时，优选浓缩反应液，加入蒸馏水，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤蒸干，柱层析或沉降于乙醚中，收集得到丙醇修饰的聚乙二醇衍生物；该步骤合成路线如下：
[0039][0040]
所述的有机溶剂优选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、n,n'-二甲基甲酰胺、n,n'-二甲基乙酰胺、乙腈、二甲基亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环、叔丁醇或丙酮中的一种或几种，所述的碱优选选自三乙胺、二异丙基乙基胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、钠、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钾或六甲基二硅基氨基钠中的一种或几种；
[0041]
所述的1,3-丙二醇和离去基团修饰的聚乙二醇衍生物的摩尔比优选为1:1～10:1，所述的1,3-丙二醇和碱的摩尔比优选为1:1～1:5。
[0042]
所述的离去基团修饰的聚乙二醇衍生物的结构式优选如下：
[0043][0044]
其中，n为从1到2000中的任一整数，r1为cl，br，i，oms，ots中的一种或几种；x为1，2，3，4，6和8中的一种，根据x的不同，r选自以下取代基团中的任意一种：
[0045][0046]
步骤二：将上述得到的丙醇修饰的聚乙二醇衍生物溶于有机溶剂中，加入氧化剂，在-78～80℃下反应2～24小时，优选浓缩反应液，加入蒸馏水，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤蒸干，柱层析或沉降于乙醚中，收集得到丙醛功能化的聚乙二醇衍生物。所述的步骤二中丙醇功能化的聚乙二醇衍生物和氧化剂的摩尔比优选为1:1～1:5，该步骤合成路线如下：
[0047][0048]
所述的氧化剂优选自琼斯试剂、cro3·
2py氧化剂、pdc氧化剂、pcc氧化剂、戴斯-马丁氧化剂、ibx氧化剂、swern氧化试剂、pfitzner-moffatt氧化试剂、albright-goldman氧化试剂和parikh
–
doering氧化试剂中的一种或几种。所述的反应溶剂优选选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、n,n'-二甲基甲酰胺、n,n'-二甲基乙酰胺、乙腈、二甲基亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环、叔丁醇、丙酮中的一种或几种。
[0049]
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明，实施例中涉及到的原料离去基团修饰的聚乙二醇衍生物合成详见实施例1～11。代表性的高纯度丙醛功能化的聚乙二醇衍生物的合成详见实施例12～22。
[0050]
实施例1
[0051]
5k mpeg-oms的合成
[0052][0053]
将50g 5k mpeg-oh溶于200ml二氯甲烷中，加入4.2ml三乙胺，零度缓慢滴加甲磺酰氯(1.5ml)的二氯甲烷溶液50ml，逐渐升到室温反应24小时。加入100ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物5k mpeg-oms。
[0054]
实施例2
[0055]
5k mso-peg-oms的合成
[0056][0057]
将50g 5k mpeg-oh溶于200ml二氯甲烷中，加入9ml三乙胺，零度缓慢滴加甲磺酰氯(3ml)的二氯甲烷溶液50ml，逐渐升到室温反应24小时。加入100ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物5kmso-peg-oms。
[0058]
实施例3
[0059]
2k bno-peg-oms的合成
[0060][0061]
将50g 2k bno-peg-oh溶于200ml二氯甲烷中，加入11ml三乙胺，零度缓慢滴加甲磺酰氯(3.9ml)的二氯甲烷溶液50ml，逐渐升到室温反应24小时。加入200ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物2k bno-peg-oms。
[0062]
实施例4
[0063]
2k aatert-peg-oms的合成
[0064][0065]
将50g 2k bno-peg-oh溶于200ml叔丁醇中，加入4.2g叔丁醇钾，室温反应1小时，缓慢加入8ml溴乙酸叔丁酯，升温到50度反应24小时。加入200ml蒸馏水，蒸除叔丁醇。加入200ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物2k aatert-peg-obn。
[0066]
将30g 2k bno-peg-tert溶于200ml甲醇中，加入3g pd/c，氢气条件下室温反应24
小时，硅藻土滤除pd/c，滤液浓缩，沉降于乙醚中得白色固体产物2kaatert-peg-oh。
[0067]
将20g 2k tert-peg-oh溶于100ml二氯甲烷中，加入4.5ml三乙胺，零度缓慢滴加甲磺酰氯(1.6ml)的二氯甲烷溶液50ml，逐渐升到室温反应24小时。加入200ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物2k aatert-peg-oms。
[0068]
实施例5
[0069]
2k patert-peg-oms的合成
[0070][0071]
将50g 2k bno-peg-oh溶于200ml叔丁醇中，加入4.2g叔丁醇钾，室温反应1小时，缓慢加入7.5ml丙烯酸叔丁酯，室温反应24小时。加入200ml蒸馏水，蒸除叔丁醇。加入200ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物2k patert-peg-obn。
[0072]
将30g 2k patert-peg-obn溶于200ml甲醇中，加入3g pd/c，氢气条件下室温反应24小时，硅藻土滤除pd/c，滤液浓缩，沉降于乙醚中得白色固体产物2k patert-peg-oh。
[0073]
将20g 2k patert-peg-oh溶于100ml二氯甲烷中，加入4.5ml三乙胺，零度缓慢滴加甲磺酰氯(1.6ml)的二氯甲烷溶液50ml，逐渐升到室温反应24小时。加入200ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物2kpatert-peg-oms。
[0074]
实施例6
[0075]
2k n3-peg-oms的合成
[0076][0077]
将20g 2k bno-peg-oms溶于200ml乙醇中，加入1.95g叠氮化钠，加热回流反应24小时。蒸除乙醇，加入200ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物2kn3-peg-obn。
[0078]
将10g 2k n3-peg-obn溶于50ml三氟乙酸中，加热到100度反应24小时。蒸除三氟乙酸，加入饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物2kn3-peg-oh。
[0079]
将10g 2k n3-peg-oh溶于100ml二氯甲烷中，加入2.5ml三乙胺，零度下，缓慢滴加甲磺酰氯(1.0ml)的二氯甲烷溶液50ml，逐渐升到室温反应24小时。加入200ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物2kn3-peg-oms。
[0080]
实施例7
[0081]
5k alkyne-peg-oms的合成
[0082][0083]
将50g 5k bno-peg-oh溶于200ml叔丁醇中，加入2.3g叔丁醇钾，室温反应1小时，缓慢加入2.4ml 3-溴丙炔，升温到50度反应24小时。加入200ml蒸馏水，蒸除叔丁醇。加入200ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产
物5k alkyne-peg-obn。
[0084]
将30g 5k alkyne-peg-obn溶于50ml三氟乙酸中，加热到100度反应24小时。蒸除三氟乙酸，加入饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物5k alkyne-peg-oh。
[0085]
将20g 5k alkyne-peg-oh溶于100ml二氯甲烷中，加入1.7ml三乙胺，零度缓慢滴加甲磺酰氯(1.0ml)的二氯甲烷溶液50ml，逐渐升到室温反应24小时。加入200ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物5k alkyne-peg-oms。
[0086]
实施例8
[0087]
5kbocnh-peg-oms的合成
[0088][0089]
将50g 5k bno-peg-oms溶于200ml叔丁醇中，加入300ml 40％氨水，室温反应3天。反应液二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物5knh2-peg-obn。
[0090]
将30g 5k nh2-peg-obn溶于100ml二氯甲烷中，加入三乙胺1.7ml，再加入二碳酸二叔丁酯1.3g，室温反应6小时。加入200ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物5kbocnh-peg-obn。
[0091]
将30g 5k bocnh-peg-obn溶于100ml甲醇中，加入3g pd/c，氢气条件下室温反应24小时，硅藻土滤除pd/c，滤液浓缩，沉降于乙醚中得白色固体产物5k bocnh-peg-oh。
[0092]
将20g 5k bocnh-peg-oh溶于100ml二氯甲烷中，加入1.7ml三乙胺，零度下，缓慢滴加甲磺酰氯(1.0ml)的二氯甲烷溶液50ml，逐渐升到室温反应24小时。加入200ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物5k bocnh-peg-oms。
[0093]
实施例9
[0094]
2k hy-peg-oms的合成
[0095][0096]
将30g 2k bno-peg-tert溶于200ml乙醇中，加入水合肼20ml，加热回流反应24小时。浓缩反应液，加入200ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物2k hy-peg-obn。
[0097]
将20g 2k hy-peg-obn溶于100ml甲醇中，加入2g pd/c，氢气条件下室温反应24小时，硅藻土滤除pd/c，滤液浓缩，沉降于乙醚中得白色固体产物2khy-peg-oh。
[0098]
将20g 2k hy-peg-oh溶于100ml二氯甲烷中，加入4.2ml三乙胺，零度下，缓慢滴加甲磺酰氯(1.8ml)的二氯甲烷溶液50ml，逐渐升到室温反应24小时。加入200ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物2k hy-peg-oms。
[0099]
实施例10
[0100]
2k cn-peg-oms的合成
[0101]
[0102]
将50g 2k bno-peg-oh溶于200ml叔丁醇中，加入5.6g叔丁醇钾，室温反应1小时，缓慢加入4ml 3-氯丙腈，升温到50度反应24小时。加入200ml蒸馏水，蒸除叔丁醇。加入200ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物2k cn-peg-obn。
[0103]
将30g 2k cn-peg-obn溶于50ml三氟乙酸中，加热到100度反应24小时。蒸除三氟乙酸，加入饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物2k cn-peg-oh。
[0104]
将20g 2k cn-peg-oh溶于100ml二氯甲烷中，加入4.2ml三乙胺，零度缓慢滴加甲磺酰氯(1.8ml)的二氯甲烷溶液50ml，逐渐升到室温反应24小时。加入200ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物2k cn-peg-oms。
[0105]
实施例11
[0106]
10k 4-arm-peg-oms的合成
[0107][0108]
将20g 10k 4-arm-peg-oh溶于100ml二氯甲烷中，加入3.5ml三乙胺，零度缓慢滴加甲磺酰氯(1.3ml)的二氯甲烷溶液50ml，逐渐升到室温反应24小时。加入200ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物10k4-arm-peg-oms。
[0109]
实施例12
[0110]
5k mpeg-ald的合成
[0111][0112]
将1.5ml 1,3-丙二醇溶于100ml n,n-二甲基甲酰胺中，加入0.8g氢化钠，室温搅拌1小时，加入实施例1制备的20g 5k mpeg-oms反应24h，加入100ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物。通过凝胶渗透色谱(gpc)和400mhz核磁共振氢谱(1h nmr)表征了5k mpeg-poh的结构和纯度。gpc纯度》99％，核磁纯度》99％。1h nmr见图1。
[0113]
将5g 5k mpeg-poh溶解于20ml二氯甲烷中，加入dmp氧化剂0.85g，室温反应24小时，浓缩反应液，加入50ml饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物。通过凝胶渗透色谱(gpc)和400mhz核磁共振氢谱(1h nmr)表征了5k mpeg-ald的结构和纯度。gpc纯度》99％，核磁纯度》99％。1h nmr见图2。gpc图见图3。
[0114]
实施例13
[0115]
5k ald-peg-ald的合成
[0116]
[0117]
将2ml 1,3-丙二醇溶于100ml n,n-二甲基甲酰胺中，加入0.64g氢化钠，室温搅拌1小时，加入实施例2制备的20g 5kmso-peg-oms反应24h，加入100ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物。通过凝胶渗透色谱(gpc)和400mhz核磁共振氢谱(1h nmr)表征了5k poh-peg-poh的结构和纯度。gpc纯度》99％，核磁纯度》99％。
[0118]
将10g 5k poh-peg-poh溶解于20ml二氯甲烷中，加入dmp氧化剂0.9g，室温反应24小时，浓缩反应液，加入50ml饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物。通过凝胶渗透色谱(gpc)和400mhz核磁共振氢谱(1h nmr)表征了5k ald-peg-ald的结构和纯度。gpc纯度》99％，核磁纯度》99％。
[0119]
实施例14
[0120]
2k bno-peg-ald的合成
[0121][0122]
将3.62ml 1,3-丙二醇溶于100ml n,n-二甲基甲酰胺中，加入2g氢化钠，室温搅拌1小时，加入实施例3制备的20g 2kbno-peg-oms反应24h，加入100ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物。通过凝胶渗透色谱(gpc)和400mhz核磁共振氢谱(1h nmr)表征了2k bno-peg-poh的结构和纯度。gpc纯度》99％，核磁纯度》99％。
[0123]
将5g 2k bno-peg-poh溶解于50ml二氯甲烷中，加入dmp氧化剂2.1g，室温反应24小时，浓缩反应液，加入50ml饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物。通过凝胶渗透色谱(gpc)和400mhz核磁共振氢谱(1h nmr)表征了2k bno-peg-ald的结构和纯度。gpc纯度》99％，核磁纯度》99％。
[0124]
实施例15
[0125]
2k aatert-peg-ald的合成
[0126][0127]
将1.82ml 1,3-丙二醇溶于100ml n,n-二甲基甲酰胺中，加入1g氢化钠，室温搅拌1小时，加入实施例4制备的10g 2k aatert-peg-oms反应24h，加入100ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物。通过凝胶渗透色谱(gpc)和400mhz核磁共振氢谱(1h nmr)表征了2k aatert-peg-poh的结构和纯度。gpc纯度》98％，核磁纯度》99％。
[0128]
将5g 2k aatert-peg-poh溶解于50ml二氯甲烷中，加入dmp氧化剂2.2g，室温反应24小时，浓缩反应液，加入50ml饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物。通过凝胶渗透色谱(gpc)和400mhz核磁共振氢谱(1h nmr)表征了2k aatert-peg-ald的结构和纯度。gpc纯度》98％，核磁纯度》99％。
[0129]
实施例16
[0130]
2k patert-peg-ald和2k pa-peg-ald的合成
[0131][0132]
将2ml 1,3-丙二醇溶于100ml n,n-二甲基甲酰胺中，加入1g氢化钠，室温搅拌1小
时，加入实施例5制备的10g 2k patert-peg-oms反应24h，加入100ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物。通过凝胶渗透色谱(gpc)和400mhz核磁共振氢谱(1h nmr)表征了2k patert-peg-poh的结构和纯度。gpc纯度》97％，核磁纯度》99％。
[0133]
将5g 2k patert-peg-poh溶解于50ml二氯甲烷中，加入dmp氧化剂2.2g，室温反应24小时，浓缩反应液，加入50ml饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物。通过凝胶渗透色谱(gpc)和400mhz核磁共振氢谱(1h nmr)表征了2k patert-peg-ald的结构和纯度。gpc纯度》97％，核磁纯度》99％。
[0134]
将2g 2k patert-peg-ald溶于20ml三氟乙酸中，室温反应24小时。蒸除三氟乙酸，加入100ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物2kpa-peg-ald。凝胶渗透色谱纯度》99％。通过凝胶渗透色谱(gpc)和400mhz核磁共振氢谱(1h nmr)表征了2k pa-peg-ald的结构和纯度。gpc纯度》98％，核磁纯度》99％。
[0135]
实施例17
[0136]
2k n3-peg-ald的合成
[0137][0138]
将2ml 1,3-丙二醇溶于100ml n,n-二甲基甲酰胺中，加入1g氢化钠，室温搅拌1小时，加入实施例6制备的10g 2kn3-peg-oms反应24h，加入100ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物。通过凝胶渗透色谱(gpc)和400mhz核磁共振氢谱(1h nmr)表征了2kn3-peg-poh的结构和纯度。gpc纯度》98％，核磁纯度》99％。
[0139]
将5g 2kn3-peg-poh溶解于50ml二氯甲烷中，加入dmp氧化剂2.2g，室温反应24小时，浓缩反应液，加入50ml饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物。通过凝胶渗透色谱(gpc)和400mhz核磁共振氢谱(1h nmr)表征了2k n3-peg-ald的结构和纯度。gpc纯度》98％，核磁纯度》99％。
[0140]
实施例18
[0141]
5k alkyne-peg-ald的合成
[0142][0143]
将1.5ml 1,3-丙二醇溶于100ml n,n-二甲基甲酰胺中，加入1.6g氢化钠，室温搅拌1小时，加入实施例7制备的20g 5k alkyne-peg-oms反应24h，加入100ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物。通过凝胶渗透色谱(gpc)和400mhz核磁共振氢谱(1h nmr)表征了5k alkyne-peg-poh的结构和纯度。gpc纯度》98％，核磁纯度》99％。
[0144]
将5g 5k alkyne-peg-poh溶解于50ml二氯甲烷中，加入dmp氧化剂2g，室温反应24小时，浓缩反应液，加入50ml饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物。通过凝胶渗透色谱(gpc)和400mhz核磁共振氢谱(1h nmr)表征了5k alkyne-peg-ald的结构和纯度。gpc纯度》98％，核磁纯度》99％。
[0145]
实施例19
[0146]
5k bocnh-peg-ald的合成
[0147][0148]
将1.5ml 1,3-丙二醇溶于100ml n,n-二甲基甲酰胺中，加入0.8g氢化钠，室温搅拌1小时，加入实施例8制备的20g 5kbocnh-peg-oms反应24h，加入100ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物。通过凝胶渗透色谱(gpc)和400mhz核磁共振氢谱(1h nmr)表征了5k bocnh-peg-poh的结构和纯度。gpc纯度》97％，核磁纯度》99％。
[0149]
将10g 5k bocnh-peg-poh溶解于50ml二氯甲烷中，加入dmp氧化剂1.6g，室温反应24小时，浓缩反应液，加入50ml饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物。通过凝胶渗透色谱(gpc)和400mhz核磁共振氢谱(1h nmr)表征了5kbocnh-peg-ald的结构和纯度。gpc纯度》97％，核磁纯度》99％。
[0150]
实施例20
[0151]
2k hy-peg-ald的合成
[0152][0153]
将3.6ml 1,3-丙二醇溶于100ml n,n-二甲基甲酰胺中，加入2g氢化钠，室温搅拌1小时，加入实施例9制备的20g 2k hy-peg-oms反应24h，加入100ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物。通过凝胶渗透色谱(gpc)和400mhz核磁共振氢谱(1h nmr)表征了2k hy-peg-poh的结构和纯度。gpc纯度》98％，核磁纯度》99％。
[0154]
将5g 2k hy-peg-poh溶解于50ml二氯甲烷中，加入dmp氧化剂2.2g，室温反应24小时，浓缩反应液，加入50ml饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物。通过凝胶渗透色谱(gpc)和400mhz核磁共振氢谱(1h nmr)表征了2k hy-peg-ald的结构和纯度。gpc纯度》98％，核磁纯度》99％。
[0155]
实施例21
[0156]
2k cn-peg-ald的合成
[0157][0158]
将1.8ml 1,3-丙二醇溶于100ml n,n-二甲基甲酰胺中，加入1.0g氢化钠，室温搅拌1小时，加入实施例10制备的10g 2k cn-peg-oms反应24h，加入100ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物。通过凝胶渗透色谱(gpc)和400mhz核磁共振氢谱(1h nmr)表征了2k cn-peg-poh的结构和纯度。gpc纯度》97％，核磁纯度》99％。
[0159]
将5g 2k cn-peg-poh溶解于50ml二氯甲烷中，加入dmp氧化剂2.12g，室温反应24小时，浓缩反应液，加入50ml饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物。通过凝胶渗透色谱(gpc)和400mhz核磁共振氢谱(1h nmr)表征了2k cn-peg-ald的结构和纯度。gpc纯度》97％，核磁纯度》99％。
[0160]
实施例22
[0161]
10k4-arm-peg-ald的合成
[0162][0163]
将2ml 1,3-丙二醇溶于100ml n,n-二甲基甲酰胺中，加入0.64g氢化钠，室温搅拌1小时，加入实施例11制备的20g 10k 4-arm-peg-oms反应24h，加入100ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物。通过凝胶渗透色谱(gpc)和400mhz核磁共振氢谱(1h nmr)表征了5k 10k 4-arm-peg-poh的结构和纯度。gpc纯度》98％，核磁纯度》99％。
[0164]
将5g 10k 4-arm-peg-poh溶解于50ml二氯甲烷中，加入dmp氧化剂0.43g，室温反应24小时，浓缩反应液，加入50ml饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物。通过凝胶渗透色谱(gpc)和400mhz核磁共振氢谱(1h nmr)表征了10k4-arm-peg-ald的结构和纯度。gpc纯度》98％，核磁纯度》99％。