一类多肽化合物及其制备方法和应用

本发明涉及一类由5-20个氨基酸组成的多肽分子，及其制备方法和在免疫调节、治疗炎症相关疾病以及神经系统疾病中的应用。本发明属于医药。

背景技术：

1、多肽类化合物具有广泛生物活性。其中，神经激肽p物质及其受体nk-1r介导的神经源性炎症越来越受到重视。p物质与其受体结合后，激发免疫细胞亲润和细胞因子释放的瀑布式级联反应，在多种病理生理过程中发挥重要作用。另一方面，p物质还可以激活nk92-m1细胞活性，发挥重要免疫作用。自然杀伤细胞(natural killer cell，nk)是机体重要的免疫细胞，不仅与抗肿瘤、抗病毒感染和免疫调节有关，而且在某些情况下参与超敏反应和自身免疫性疾病的发生。近期研究结果显示，大脑中的炎症(神经性炎症)与多种疾病直接相关，比如抑郁症、精神病和多发性硬化症等，而且最近研究人员发现神经性炎症竟与阿尔茨海默病发病直接相关。

2、阿尔茨海默病(alzheimer's disease,ad)是一种神经退行性慢性疾病，病程5-10年。研究显示，65岁以上老人为ad的高发人群。随着人口老龄化日渐加剧，ad伴随着的治疗与看护成本会持续增加。ad的临床表现以进行性认知功能障碍和记忆损害为主要特征，并伴有行为障碍和社交障碍，晚期ad患者甚至会失去进食和控制身体的能力。ad的病理特征为β-淀粉样蛋白聚集形成老年斑(senile plaques)和tau蛋白过度磷酸化形成神经内神经纤维神经元缠结(neurofibrillary tangles)。

3、ad为原发性神经系统疾病，发病机制复杂多样，其中β-淀粉样蛋白(aβ)假说、tau蛋白异常磷酸化假说、胆碱能神经元假说、氧化应激学说、基因突变学说、胰岛素传导通路障碍学说研究较为深入。另外随着科学技术的进步，研究者们发现线粒体功能障碍、突触及神经递质衰竭、炎症反应、兴奋性氨基酸毒性学说、脂质代谢异常等潜在机制也在影响着ad的疾病进程。环境因素与遗传因素也是诱导ad患者发病的重要因素。

4、1993年fda批准了第一个治疗ad的药物—他可林(tacrine)，为乙酰胆碱酯酶抑制剂，接着又批准了二代乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐(donepzil)、加兰他敏、卡巴拉汀、利伐斯的明，现已被广泛应用于ad患者的治疗。美金刚为fda批准的第一个用于中重度ad患者的治疗的药物，可以缓解ad患者的记忆损伤。石杉碱甲是从石杉科植物中提取出的生物碱，在国内广泛用于对ad患者的治疗，但由于fda未批准该药物，使得其在国外发展受限。但是当前经fda批准的用于治疗ad的药物仅可以辅助改善ad患者的生存质量，未能阻止ad的发病进程，同时又存在诸多不良反应。据报道，1998年至2017年期间，在美国就有150项针对ad的治疗方法与药物研究，但是，仅仅只有4个新药被批准用于ad的治疗。因此，开发新的治疗策略与发现新的药物研发靶点也许会为ad的药物研发提供新的希望。

5、神经肽是中枢系统和外周神经系统内的内源性活性多肽，在神经系统中发挥重要作用，参与调节新陈代谢、食物摄入、学习、记忆与睡眠等诸多大脑功能。许多研究发现，胃饥饿素、神经紧张素、垂体腺苷酸环化酶激活肽、神经肽y、p物质(substance p,sp)、食欲素等神经肽与ad的生理病理密切相关。在ad患者中，神经肽及其受体含量水平发生了明显变化。这些神经肽主要通过抑制aβ积累、增加神经元葡萄糖运输、增加神经营养因子的产生、抑制内质网应激与自噬和调节钾离子通道等机制发挥神经保护作用。神经肽对ad中神经保护作用的发现，为ad药物研发提供了新的方向。

6、其中，在晚发型ad患者的大脑皮层和海马体中发现p物质含量降低，而脊髓液中p物质含量增加。研究表明，p物质通过抑制aβ诱导的钾离子通道过表达和钾离子电流增加，发挥神经保护作用，从而减轻ad的认知缺陷症状和细胞凋亡情况。另外，p物质也通过抑制caspase-3诱导的parp1切割和增加α-分泌酶的活性来保护神经细胞。

7、基于神经激肽p物质的结构、与炎症的相关性、与nk细胞的相关性以及炎症与ad的相关性等研究成果，设计并合成了一系列新型多肽化合物，发现了该类多肽化合物对nk细胞的调节作用，相关作用的发现为研发相关机制新药提供了可能。并在体内、外研究发现了其作为认知障碍性疾病治疗药物的应用前景与价值。

技术实现思路

1、本发明涉及一类由5-20个氨基酸组成的多肽分子，及其制备方法和在免疫调节、治疗炎症相关疾病以及神经系统疾病中的应用。

2、为达到上述目的，本发明采用了如下技术方案：

3、首先，本发明提出了具有如式ⅰ所示结构的多肽化合物、其药用盐、溶剂合物、异构体或多晶型物：

4、

5、式ⅰ中，数字1-20表示氨基酸在式ⅰ中的具体位置，式i中的最少氨基酸个数为5个、最大氨基酸个数为20个；所述氨基酸的构型为l型或d型；数字1-15以及20所在位置的氨基酸存在或不存在；

6、式ⅰ中：

7、r3选自以下的组：-(ch2)2-cooh、-ch2-cooh；

8、r4选自以下的组：-ch2-cooh；

9、r5选自以下的组：-ch2-oh；

10、r6选自以下的组：-(ch2)2-cooh、-ch2-ch(ch3)2、-ch-(ch3)2；

11、r7选自以下的组：-(ch2)2-cooh、-ch-(ch3)2、-ch2-conh2、-ch3、-ch2-ch(ch3)2、-c3h6；

12、r8选自以下的组：-ch2-conh2、-ch2-ch(ch3)2、-c3h6、-ch3、-(ch2)2-cooh、-ch2-cooh、-ch-(ch3)2；

13、r9选自以下的组：-ch3、-(ch2)2-cooh、-ch2-cooh、-(ch2)3-nhc(nh)nh2、-ch2-c6h4-oh、-ch(ch3)-oh；

14、r10选自以下的组：-(ch2)2-cooh、-(ch2)3-nhc(nh)nh2、-ch2-c6h4-oh、-ch2-ch(ch3)2、-ch(ch3)-ch2-ch3、-(ch2)2-conh2、-c8nh6、-ch(ch3)-oh、-ch2-cooh；

15、r11选自以下的组：-ch2-c6h4-oh、-ch2-ch(ch3)2、-ch(ch3)-ch2-ch3、-(ch2)2-conh2、-ch2-conh2、-(ch2)2-conh2、-ch2-c6h5、-c3h6；

16、r12选自以下的组：-ch2-ch(ch3)2、-ch2-conh2、-(ch2)2-conh2、-(ch2)3-nhc(nh)nh2、-ch(ch3)-oh、-ch2-cooh、-(ch2)2-nh2、-(ch2)4-nh2；

17、r13选自以下的组：-(ch2)2-cooh、-(ch2)3-nhc(nh)nh2、-ch(ch3)-oh、-(ch2)2-conh2、-ch2-cooh、-(ch2)2-nh2、-c3h6；

18、r14选自以下的组：-(ch2)2-cooh、-(ch2)2-conh2；

19、r15选自以下的组：-(ch2)2-conh2、-(ch2)2-cooh；

20、r20选自以下的组：-nh2、-oh。

21、其中，优选的，所述的多肽化合物选自以下的组：

22、(1)a1:

23、(l-ala)-(l-glu)-(l-tyr)-(l-leu)-(l-arg)-(l-glu)-(l-glu)-(l-phe)-(l-phe)-(l-gly)-(l-leu)-(l-met)-nh2

24、(2)a2:(l-glu)-(l-asn)-(l-ala)-(l-glu)-(l-tyr)-(l-leu)-(l-arg)-(l-glu)-(l-glu)-(l-phe)-(l-phe)-(l-gly)-(l-leu)-(l-met)-nh2

25、(3)a3:(l-leu)-(l-ala)-(l-arg)-(l-leu)-(l-leu)-(l-thr)-(l-glu)-(l-glu)-(l-phe)-(l-phe)-(l-gly)-(l-leu)-(l-met)-nh2

26、(4)a4:(l-val)-(l-pro)-(l-glu)-(l-tyr)-(l-ile)-(l-asn)-(l-gln)-(l-glu)-(l-glu)-(l-phe)-(l-phe)-(l-gly)-(l-leu)-(l-met)-nh2

27、(5)a5:(l-asp)-(l-tyr)-(l-gln)-(l-gln)-(l-asp)-(l-glu)-(l-glu)-(l-phe)-(l-phe)-(l-gly)-(l-leu)-(l-met)-nh2

28、(6)b1:(l-ala)-(l-glu)-(l-tyr)-(l-leu)-(l-arg)-(l-glu)-(l-glu)-(l-gln)-(l-phe)-(l-phe)-(l-gly)-(l-leu)-(l-met)-nh2

29、(7)b2:(l-glu)-(l-asn)-(l-ala)-(l-glu)-(l-tyr)-(l-leu)-(l-arg)-(l-glu)-(l-glu)-(l-gln)-(l-phe)-(l-phe)-(l-gly)-(l-leu)-(l-met)-nh2

30、(8)b3:(l-leu)-(l-ala)-(l-arg)-(l-leu)-(l-leu)-(l-thr)-(l-glu)-(l-glu)-(l-gln)-(l-phe)-(l-phe)-(l-gly)-(l-leu)-(l-met)-nh2

31、(9)b4:(l-val)-(l-pro)-(l-glu)-(l-tyr)-(l-ile)-(l-asn)-(l-gln)-(l-glu)-(l-glu)-(l-gln)-(l-phe)-(l-phe)-(l-gly)-(l-leu)-(l-met)-nh2

32、(10)b5:(l-asp)-(l-tyr)-(l-gln)-(l-gln)-(l-asp)-(l-glu)-(l-glu)-(l-gln)-(l-phe)-(l-phe)-(l-gly)-(l-leu)-(l-met)-nh2

33、(11)sp-6-11:(l-gln)-(l-phe)-(l-phe)-(l-gly)-(l-leu)-(l-met)-nh2

34、(12)sp-7-11:(l-phe)-(l-phe)-(l-gly)-(l-leu)-(l-met)-nh2

35、(13)ee-6-11:(l-glu)-(l-glu)-(l-gln)-(l-phe)-(l-phe)-(l-gly)-(l-leu)-(l-met)-nh2

36、(14)ee-7-11:(l-glu)-(l-glu)-(l-phe)-(l-phe)-(l-gly)-(l-leu)-(l-met)-nh2

37、(15)a2-m1:(l-glu)-(l-asn)-(l-ala)-(l-glu)-(l-tyr)-(l-leu)-(l-arg)-(l-glu)-(l-glu)-(l-phe)-(l-phe)-(l-gly)-(l-leu)-nh2

38、(16)a2-m2:(l-glu)-(l-asn)-(l-ala)-(l-glu)-(l-tyr)-(l-leu)-(l-arg)-(l-glu)-(l-glu)-(l-phe)-(l-phe)-(l-gly)-(l-leu)-(l-met)

39、(17)a2-m3:(l-glu)-(l-asn)-(l-ala)-(l-glu)-(l-tyr)-(l-leu)-(l-arg)-(l-glu)-(l-glu)-(l-phe)-(l-phe)-(l-gly)-(l-leu)-(d-met)-nh2

40、(18)a3-m1:(l-leu)-(l-ala)-(l-arg)-(l-leu)-(l-leu)-(l-thr)-(l-glu)-(l-glu)-(l-phe)-(l-phe)-(l-gly)-(l-leu)-nh2

41、(19)a3-m2:(l-leu)-(l-ala)-(l-arg)-(l-leu)-(l-leu)-(l-thr)-(l-glu)-(l-glu)-(l-phe)-(l-phe)-(l-gly)-(l-leu)-(l-met)

42、(20)a3-m3:(l-leu)-(l-ala)-(l-arg)-(l-leu)-(l-leu)-(l-thr)-(l-glu)-(l-glu)-(l-phe)-(l-phe)-(l-gly)-(l-leu)-(d-met)-nh2

43、(21)b1-m1:(l-ala)-(l-glu)-(l-tyr)-(l-leu)-(l-arg)-(l-glu)-(l-glu)-(l-gln)-(l-phe)-(l-phe)-(l-gly)-(l-leu)-nh2

44、(22)b1-m2:(l-ala)-(l-glu)-(l-tyr)-(l-leu)-(l-arg)-(l-glu)-(l-glu)-(l-gln)-(l-phe)-(l-phe)-(l-gly)-(l-leu)-(l-met)

45、(23)b1-m3:(l-ala)-(l-glu)-(l-tyr)-(l-leu)-

46、(l-arg)-(l-glu)-(l-glu)-(l-gln)-(l-phe)-(l-phe)-(l-gly)-(l-leu)-(d-met)-nh2

47、(24)b3-m1:(l-leu)-(l-ala)-(l-arg)-(l-leu)-(l-leu)-(l-thr)-(l-glu)-(l-glu)-(l-gln)-(l-phe)-(l-phe)-(l-gly)-(l-leu)-nh2

48、(25)b3-m2:(l-leu)-(l-ala)-(l-arg)-(l-leu)-(l-leu)-(l-thr)-(l-glu)-(l-glu)-(l-gln)-(l-phe)-(l-phe)-(l-gly)-(l-leu)-(l-met)

49、(26)b3-m3:(l-leu)-(l-ala)-(l-arg)-(l-leu)-(l-leu)-(l-thr)-(l-glu)-(l-glu)-(l-gln)-(l-phe)-(l-phe)-(l-gly)-(l-leu)-(d-met)-nh2

50、(27)b5-m1:(l-asp)-(l-tyr)-(l-gln)-(l-gln)-(l-asp)-(l-glu)-(l-glu)-(l-gln)-(l-phe)-(l-phe)-(l-gly)-(l-leu)-nh2

51、(28)b5-m2:(l-asp)-(l-tyr)-(l-gln)-(l-gln)-(l-asp)-(l-glu)-(l-glu)-(l-gln)-(l-phe)-(l-phe)-(l-gly)-(l-leu)-(l-met)

52、(29)b5-m3:(l-asp)-(l-tyr)-(l-gln)-(l-gln)-(l-asp)-(l-glu)-(l-glu)-(l-gln)-(l-phe)-(l-phe)-(l-gly)-(l-leu)-(d-met)-nh2

53、(30)c0:(l-ala)-(l-glu)-(l-tyr)-(l-leu)-(l-arg)-(l-gln)-(l-glu)-(l-glu)-(l-phe)-(l-phe)-(l-gly)-(l-leu)-(l-met)-nh2

54、(31)c1:(l-ala)-(l-glu)-(l-tyr)-(l-leu)-(l-gln)-(l-glu)-(l-glu)-(l-gln)-(l-phe)-(l-phe)-(l-gly)-(l-leu)-(l-met)-nh2

55、(32)c2:(l-ala)-(l-glu)-(l-tyr)-(l-leu)-(l-asn)-(l-glu)-(l-glu)-(l-gln)-(l-phe)-(l-phe)-(l-gly)-(l-leu)-(l-met)-nh2

56、(33)c3:(l-ala)-(l-glu)-(l-tyr)-(l-phe)-(l-arg)-(l-glu)-(l-glu)-(l-gln)-(l-phe)-(l-phe)-(l-gly)-(l-leu)-(l-met)-nh2

57、(34)c4:(l-ala)-(l-glu)-(l-tyr)-(l-pro)-(l-arg)-(l-glu)-(l-glu)-(l-gln)-(l-phe)-(l-phe)-(l-gly)-(l-leu)-(l-met)-nh2

58、(35)c5:(l-ala)-(l-tyr)-(l-tyr)-(l-leu)-(l-arg)-(l-glu)-(l-glu)-(l-gln)-(l-phe)-(l-phe)-(l-gly)-(l-leu)-(l-met)-nh2

59、(36)c6:(l-ala)-(l-glu)-(l-trp)-(l-leu)-(l-arg)-(l-glu)-(l-glu)-(l-gln)-(l-phe)-(l-phe)-(l-gly)-(l-leu)-(l-met)-nh2

60、(37)c7:(l-ala)-(l-thr)-(l-thr)-(l-leu)-(l-arg)-(l-glu)-(l-glu)-(l-gln)-(l-phe)-(l-phe)-(l-gly)-(l-leu)-(l-met)-nh2

61、(38)c8:(l-ala)-(l-asp)-(l-asp)-(l-leu)-(l-arg)-(l-glu)-(l-glu)-(l-gln)-(l-phe)-(l-phe)-(l-gly)-(l-leu)-(l-met)-nh2

62、(39)c9:(l-leu)-(l-glu)-(l-tyr)-(l-leu)-(l-arg)-(l-glu)-(l-glu)-(l-gln)-(l-phe)-(l-phe)-(l-gly)-(l-leu)-(l-met)-nh2

63、(40)c10:(l-val)-(l-glu)-(l-tyr)-(l-leu)-(l-arg)-(l-glu)-(l-glu)-(l-gln)-(l-phe)-(l-phe)-(l-gly)-(l-leu)-(l-met)-nh2

64、(41)c11:(l-ala)-(l-glu)-(l-tyr)-(l-leu)-(l-dab)-(l-glu)-(l-glu)-(l-gln)-(l-phe)-(l-phe)-(l-gly)-(l-leu)-(l-met)-nh2

65、(42)d1:(l-ala)-(l-glu)-(l-tyr)-(l-leu)-(l-thr)-(l-gln)-(l-glu)-(l-glu)-(l-phe)-(l-phe)-(l-gly)-(l-leu)-(l-met)-nh2

66、(43)d2:(l-ala)-(l-glu)-(l-tyr)-(l-leu)-(l-asp)-(l-gln)-(l-glu)-(l-glu)-(l-phe)-(l-phe)-(l-gly)-(l-leu)-(l-met)-nh2

67、(44)d3:(l-ala)-(l-tyr)-(l-tyr)-(l-leu)-(l-arg)-(l-gln)-(l-glu)-(l-glu)-(l-phe)-(l-phe)-(l-gly)-(l-leu)-(l-met)-nh2

68、(45)d4:(l-ala)-(l-glu)-trp-(l-leu)-(l-arg)-(l-gln)-(l-glu)-(l-glu)-(l-phe)-(l-phe)-(l-gly)-(l-leu)-(l-met)-nh2

69、(46)d5:(l-ala)-(l-thr)-(l-thr)-(l-leu)-(l-arg)-(l-gln)-(l-glu)-(l-glu)-(l-phe)-(l-phe)-(l-gly)-(l-leu)-(l-met)-nh2

70、(47)d6:(l-ala)-(l-asp)-(l-asp)-(l-leu)-(l-arg)-(l-gln)-(l-glu)-(l-glu)-(l-phe)-(l-phe)-(l-gly)-(l-leu)-(l-met)-nh2

71、(48)d7:(l-val)-(l-glu)-(l-tyr)-(l-leu)-(l-arg)-(l-gln)-(l-glu)-(l-glu)-(l-phe)-(l-phe)-(l-gly)-(l-leu)-(l-met)-nh2

72、(49)d8:(l-leu)-(l-glu)-(l-tyr)-(l-leu)-(l-arg)-(l-gln)-(l-glu)-(l-glu)-(l-phe)-(l-phe)-(l-gly)-(l-leu)-(l-met)-nh2

73、(50)d9:(l-ala)-(l-glu)-(l-tyr)-phe-(l-arg)-(l-gln)-(l-glu)-(l-glu)-(l-phe)-(l-phe)-(l-gly)-(l-leu)-(l-met)-nh2

74、(51)d10:(l-ala)-(l-glu)-(l-tyr)-(l-pro)-(l-arg)-(l-gln)-(l-glu)-(l-glu)-(l-phe)-(l-phe)-(l-gly)-(l-leu)-(l-met)-nh2

75、(52)d11:(l-ala)-(l-glu)-(l-tyr)-(l-leu)-(l-dab)-(l-gln)-(l-glu)-(l-glu)-(l-phe)-(l-phe)-(l-gly)-(l-leu)-(l-met)-nh2

76、(53)d12:(l-ala)-(l-glu)-(l-tyr)-(l-leu)-(l-arg)-(l-dab)-(l-glu)-(l-glu)-(l-phe)-(l-phe)-(l-gly)-(l-leu)-(l-met)-nh2

77、(54)sp:(l-arg)-(l-pro)-(l-lys)-(l-pro)-(l-gln)-(l-gln)-(l-phe)-(l-phe)-(l-gly)-(l-leu)-(l-met)-nh2

78、(56)e1:(l-leu)-(l-ala)-(l-val)-(l-glu)-(l-tyr)-(l-leu)-(l-arg)-(l-glu)-(l-glu)-(l-gln)-(l-phe)-(l-phe)-gly-(l-leu)-(l-met)-nh2

79、(57)e2:(d-leu)-(l-ala)-(l-val)-(l-glu)-(l-tyr)-(l-leu)-(l-arg)-(l-glu)-(l-glu)-(l-gln)-(l-phe)-(l-phe)-(l-gly)-(l-leu)-(l-met)-nh2

80、(58)e3:(l-ser)-(l-leu)-(l-ala)-(l-val)-(l-glu)-(l-tyr)-(l-leu)-(l-arg)-(l-glu)-(l-glu)-(l-gln)-(l-phe)-(l-phe)-(l-gly)-(l-leu)-(l-met)-nh2

81、(59)e4:(d-ser)-(l-leu)-(l-ala)-(l-val)-(l-glu)-(l-tyr)-(l-leu)-(l-arg)-(l-glu)-(l-glu)-(l-gln)-(l-phe)-(l-phe)-(l-gly)-(l-leu)-(l-met)-nh2

82、(60)e5:(l-asp)-(l-ser)-(l-leu)-(l-ala)-(l-val)-(l-glu)-(l-tyr)-(l-leu)-(l-arg)-(l-glu)-(l-glu)-(l-gln)-(l-phe)-(l-phe)-(l-gly)-(l-leu)-(l-met)-nh2

83、(61)e6:(d-asp)-(l-ser)-(l-leu)-(l-ala)-(l-val)-(l-glu)-(l-tyr)-(l-leu)-(l-arg)-(l-glu)-(l-glu)-(l-gln)-(l-phe)-(l-phe)-(l-gly)-(l-leu)-(l-met)-nh2

84、(62)e7:(l-glu)-(l-asp)-(l-ser)-(l-leu)-(l-ala)-(l-val)-(l-glu)-(l-tyr)-(l-leu)-(l-arg)-(l-glu)-(l-glu)-(l-gln)-(l-phe)-(l-phe)-(l-gly)-(l-leu)-(l-met)-nh2

85、(63)e8:(l-asp)-(l-asp)-(l-ser)-(l-leu)-(l-ala)-(l-val)-(l-glu)-(l-tyr)-(l-leu)-(l-arg)-(l-glu)-(l-glu)-(l-gln)-(l-phe)-(l-phe)-(l-gly)-(l-leu)-(l-met)-nh2

86、(64)e9:(l-glu)-(l-glu)-(l-asp)-(l-ser)-(l-leu)-(l-ala)-(l-val)-(l-glu)-(l-tyr)-(l-leu)-(l-arg)-(l-glu)-(l-glu)-(l-gln)-(l-phe)-(l-phe)-(l-gly)-(l-leu)-(l-met)-nh2

87、(65)e10:(l-glu)-(l-asp)-(l-asp)-(l-ser)-(l-leu)-(l-ala)-(l-val)-(l-glu)-(l-tyr)-(l-leu)-(l-arg)-(l-glu)-(l-glu)-(l-gln)-(l-phe)-(l-phe)-(l-gly)-(l-leu)-(l-met)-nh2

88、(66)e11:(l-glu)-(l-glu)-(l-glu)-(l-asp)-(l-ser)-(l-leu)-(l-ala)-(l-val)-(l-glu)-(l-tyr)-(l-leu)-(l-arg)-(l-glu)-(l-glu)-(l-gln)-(l-phe)-(l-phe)-(l-gly)-(l-leu)-(l-met)-nh2

89、(67)e12:(l-glu)-(l-glu)-(l-asp)-(l-asp)-(l-ser)-(l-leu)-(l-ala)-(l-val)-(l-glu)-(l-tyr)-(l-leu)-(l-arg)-(l-glu)-(l-glu)-(l-gln)-(l-phe)-(l-phe)-(l-gly)-(l-leu)-(l-met)-nh2。

90、进一步的，本发明一种制备所述的具有如式ⅰ所示结构的多肽化合物、其药用盐、溶剂合物、异构体或多晶型物的方法，该方法采用fmoc固相合成方法，按照肽链从c端到n端的氨基酸顺序合成多肽，经纯化，冷冻干燥后得到多肽纯品。

91、其中，优选的，所述的fmoc固相合成方法所用树脂选自以下任意一种：amide-mbharesin 0.52mmol/g、amide-mbha resin 0.646mmol/g、2-chlorotrityl chloride resin0.52mmol/g。

92、其中，优选的，所述的fmoc固相合成方法选用fmoc保护氨基酸氨基部分；侧链保护基选自以下基团中的任意一种：苄基(bzl)、叔丁基(tbu)、叔丁氧羰基(boc)、2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基(pbf)、三苯基(trt)。

93、其中，优选的，经脱除fmoc保护基、缩合形成肽链；脱除fmoc试剂为20％哌啶/dmf；缩合剂为苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(hbtu)、n,n'-二异丙基碳二亚胺(diea)，摩尔比为氨基酸：hbtu：diea为1:0.9:2。

94、其中，优选的，多肽通过酸脱除树脂与氨基酸保护基，切肽液比例为95％v/v三氟乙酸(tfa)、2.5％v/v三异丙基硅烷(tips)、2.5％v/v水，15-20ml/g树脂。

95、其中，优选的，当20位氨基酸不存在时，按照常规方法制备。

96、其中，优选的，当r20为-oh时，20位氨基酸为l型met，采用路线1方法：

97、路线1：

98、

99、其中，各步骤的反应条件如下：

100、a：dmf，20-50℃，溶胀10-50min；dmf/dcm交叉洗涤3次以上；茚三酮显色反应检测；

101、b：fmoc-met-oh，diea，反应3h或过夜；甲醇0.5ml，30min；dmf/dcm交叉洗涤3次以上；茚三酮显色反应检测；

102、c：配置脱保护试剂，脱除fmoc试剂为20％哌啶/dmf，反应10-30min，重复2次；dmf/dcm交叉洗涤3次以上；茚三酮显色反应检测；

103、d：按照摩尔比为氨基酸：hbtu：diea为1:0.9:2配置氨基酸溶剂，反应1-3h，dmf/dcm交叉洗涤3次以上；茚三酮显色反应检测；

104、e：重复步骤c、d，按照顺序合成多肽；

105、f：配置切肽液，切肽液比例为95％v/v三氟乙酸(tfa)、2.5％v/v三异丙基硅烷(tips)、2.5％v/v水，15-20ml/g树脂，反应1-3h；压出液体；乙醚沉淀洗涤干燥后得多肽粗品；

106、路线2：

107、当r20为-nh2时，采用路线2方法：

108、

109、

110、其中，各步骤的反应条件如下：

111、a':dmf，20-50℃，溶胀10-50min；dmf/dcm交叉洗涤3次以上；茚三酮显色反应检测；

112、b':配置脱保护试剂，脱除fmoc试剂为20％哌啶/dmf，反应10-30min，重复2次；dmf/dcm交叉洗涤3次以上；茚三酮显色反应检测；

113、c':按照摩尔比为氨基酸：hbtu：diea为1:0.9:2配置氨基酸溶剂，反应0.5-2h，dmf/dcm交叉洗涤3次以上；茚三酮显色反应检测；

114、d':重复步骤c'、d'，按照顺序合成多肽；

115、f':配置切肽液，切肽液比例为95％v/v三氟乙酸(tfa)、2.5％v/v三异丙基硅烷(tips)、2.5％v/v水，15-20ml/g树脂，反应1-3h；压出液体；乙醚沉淀洗涤干燥后得多肽粗品。

116、更进一步的，本发明还提出了一种药物组合物，包含所述的具有如式ⅰ所示结构的多肽化合物、其药用盐、溶剂合物、异构体或多晶型物，以及药学上可以接受的载体或赋形剂。

117、更进一步的，本发明还提出了所述的具有如式ⅰ所示结构的多肽化合物、其药用盐、溶剂合物、异构体或多晶型物或所述的药物组合物在制备具有nk细胞相关免疫调节作用、治疗炎症相关疾病或诊断与治疗神经系统疾病药物中的应用。

118、如本文所用，“药用盐”是指保留目标化合物的所需生物活性并表现出最小的不希望的毒理学效应的盐。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与本发明化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱包括无机碱及有机碱制备的盐，所述的无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。所述的有机无毒碱的盐，包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，包括取取代胺和环状胺。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸或硝酸等；有机酸例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡萄糖酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、巴莫酸、果胶酯酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、胺基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、海藻酸、马来酸、富马酸、d-葡萄糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬胺酸、磺基水杨酸等包括钠、钾、镁、锂、铝、钙、锌、n,n’-二苄基乙二胺、氯代普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、n-甲基葡糖胺和普鲁卡因等形成的盐。

119、如本文所用，“溶剂合物”是指式i化合物可以溶剂化物(如水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。

120、如本文所用，“异构体”是指式i化合物含有一个或多个不对称中心和/或双键的情况下，本发明的化合物能够以外消旋物、外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物、单一非对映异构体、几何异构体等的形式存在。这些化合物可以由符号“r”或“s”表示，这取决于立体碳原子周围的取代基的构型。

121、如本文所用，“多晶型”是指式i化合物也可以各类晶型的形式存在，通过将化合物或其药学上可接受的盐在溶剂中重结晶，得到它们的不同单一晶型以及多晶型混合物。

122、本发明提供一种药物组合物，其包含式i所示的多肽化合物、其药用盐或酯、溶剂合物、异构体、多晶型物、代谢物或前药，以及药学上可以接受的载体或赋形剂。

123、如本文所用，“药物组合物”其中含有治疗有效量的所述式i多肽化合物其药用盐或酯、溶剂合物、异构体、多晶型物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，以及一种或多种药学上可接受的载体，制备成片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、混悬剂、乳剂、粉剂、溶液、凝胶剂、糖浆剂、丸剂、酊剂、酒剂、煎膏剂、锭剂、合剂、栓剂、注射剂、吸入剂或喷雾剂等形式。该药物组合物优选含有重量比为0.1％-99.5％的本发明的多取代苯并杂环类化合物或其药用盐作为活性成分，更优选含有重量比为0.5％-99.5％的活性成分。

124、如本文所用，“药学上可接受的载体或赋形剂”包括：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、粒化剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、增甜剂、调味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、增塑剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂，本领域技术人员将理解，某些药学上可接受的赋形剂可以以多于一种功能和以替代性功能来使用，取决于所述赋形剂在制剂中存在多少和在制剂中存在何种其它成分。例如：当用于口服时，可以制成口服制剂，如片剂、胶囊剂、颗粒剂和丸剂等，包含填充剂(例如糖类衍生物如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和山梨糖醇；淀粉衍生物如玉米淀粉、土豆淀粉、糊精和羧甲基淀粉；纤维素衍生物如结晶纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠；阿拉伯胶；右旋糖酐；硅酸盐衍生物如偏硅酸镁铝；磷酸盐衍生物如磷酸钙；碳酸盐衍生物如碳酸钙；硫酸盐衍生物如硫酸钙等)、粘合剂(例如明胶、聚乙烯吡咯烃酮和聚乙二醇)、崩解剂(例如纤维素衍生物如羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烃酮)、润滑剂(例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、鲸蜡、硼酸、苯甲酸钠、亮氨酸)、稳定剂(对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等)、矫味剂(例如常用的甜味剂、酸味剂和香料等)。当用于肠胃外时，可以制成注射剂，包括注射用无菌粉末与注射用溶剂，所用载体或赋形剂包含无菌水、林格氏液和等渗氯化钠溶液，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂例如抗氧化剂、缓冲剂和抑菌剂。当用于直肠给药时，所述药物可以制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物可以制成吸入剂或喷雾剂等。有许多本领域技术人员可用的资源，这些资源描述了药学上可接受的赋形剂且其可用于选择合适的药学上可接受的赋形剂，例如《雷明登药学大全》、《中国药学年鉴》、《药剂学》等书籍。

125、本发明可以通过本领域已知的任何合适的方法来施用，例如，口服、静脉内、腹膜内、肌肉内、局部、透皮、经眼、经鼻、吸入、皮下、肌内、口含、舌下、直肠给予等方式，可以以μg～mg/kg级受试者体重的任何量施用如上所述的化合物，例如以0.1μg～1000mg/kg体重/天的量施用如上所述的化合物。在本发明的一些实施方案中，可以以每日4次、每日3次、每日2次、每日1次、每两日1次、每周1次或其他间隔的方式施用如上所述的化合物，任选地酌情每周或每月重复如上所述的给药方案。在本发明中，所述化合物的给药剂量可根据患者或受试者的病情轻重、年龄、体重、性别、给药方式及疗程等因素进行调整。

126、本发明化合物可以单独使用，也可以和另一种或多种其它活性成分联合用于治疗、预防、抑制或者改善疾病或者病状，其中药物的联合使用比任何一种药物的单独使用更为安全或者更为有效。这种其它药物可以以对此通常使用的途径和量与本发明的化合物同时或者依次给药。当本发明的化合物与一种或者多种其它药物同时使用时，在单位剂型中含有其它药物和本发明的化合物的药物组合物是优选的，特别是与药学可接受的载体联合。然而，联合治疗还可以包括在不同重叠日程中给予本发明的化合物和一种或者多种其它药物的治疗。还可以预期，当与一种或者多种其它活性成分联合使用时，本发明化合物和其它活性成分可以以比各自单独使用时更低的剂量使用。因此，除了本发明的化合物外，本发明药物组合物还包括含有一种或者多种其它活性成分的那些组合物。

127、相较于现有技术，本发明有益效果如下：

128、本发明通过对p物质进行结构衍生化研究发现一类多肽化合物，该类多肽化合物对ad体外细胞模型有神经保护作用，能够提高细胞活力。所使用的ad体外细胞模型为appswe细胞，是一种稳定转染人鼠嵌合型app基因的人神经母细胞瘤细胞，由于细胞过表达app基因，导致app的生成增多，促使β-分泌酶分解app生成过量的aβ。在使用铜离子处理细胞时，铜离子与app、aβ形成螯合物，加重aβ的产生与沉积，进而模拟aβ诱导的氧化应激、炎症反应和凋亡退变等ad病理损伤。本发明采用该体外模型用来筛选和评价药物的抗ad作用。

129、本发明的多肽化合物能够显著提高aβ介导认知损伤小鼠的空间学习和记忆能力。淀粉样蛋白-β(aβ)是家族性和散发性ad的主要病理介质，在ad患者的大脑中，观察到大量的aβ寡聚体和斑块积累，引起神经元细胞变性、凋亡。临床和实验验证表明这种aβ异常沉积会阻断长时程突触增强、损害突触功能并诱发认知缺陷。该模型是基于aβ上述的神经毒性作用，采用立体定位注射的方法将寡聚化的aβ1-42注射入小鼠脑部，可引起神经毒性反应，并诱导产生ad样记忆受损和行为学障碍，能较好地模拟临床上患者脑内的病理情况，因而是常用的ad动物模型。

130、本发明涉及的部分多肽化合物的毒性较低，在肾细胞(vero)毒性检测和溶血性(兔子全血)检测中表现出较低的毒性。