一种四步法合成苯醚甲环唑的制备方法

本发明涉及有机化学领域，尤其是涉及一种四步法合成苯醚甲环唑的制备方法。

背景技术：

1、苯醚甲环唑（difenoconazole）属于三唑类（triazoles）杀菌剂，其化学名称为顺,反3-氯-4-[4-甲基-2-(1 h-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二噁戊烷-2-基]苯基对氯苯基醚（1），分子结构如图1所示。

2、该杀菌剂由瑞士先正达作物保护有限公司开发，于1999年以10 %苯醚甲环唑水分散粒剂产品首次在我国登记。截止2021年，该产品登记的防治对象有大白菜黑斑病、番茄早疫病、黄瓜白粉病、梨树黑星病、人参黑斑病、西瓜炭疽病、茶炭疽病、石榴麻皮病等十六种病害。苯醚甲环唑对病原菌的抑菌机制主要通过其杂环上的氮原子与真菌细胞色素 p-450（cyp51，甾醇 14α-脱甲基酶）中铁卟啉中心的铁原子配位，从而抑制酶的活性。cyp51 是麦角甾醇生物合成途径中的关键性酶，一旦其活性受到抑制，会阻碍麦角甾醇的合成，导致真菌细胞膜破坏和细胞死亡。苯醚甲环唑高效、低毒、化学稳定性高、杀菌广谱而成为国内外农药生产企业争相开发的明星产品，因此，研究和开发苯醚甲环唑的新合成工艺具有重要的经济价值和现实意义。

3、在众多关于苯醚甲环唑合成的文献报道中，其最具工业前景的合成路线是：以间二氯苯为起始原料，经过酰化、醚化、溴代、缩合和取代反应得到苯醚甲环唑粗品，再经过精制得到苯醚甲环唑原药，但该合成路线较长，副反应多，成本高。因此，优化苯醚甲环唑的合成工艺，是降低苯醚甲环唑的制备成本和实现工业化生产的关键技术问题。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种绿色环保、无污染、环境友好、原料易得、来源广泛、成本低廉、方法简单、适合于工业化生产的四步法合成苯醚甲环唑的制备方法，该制备方法解决了现有技术中制备成本高、副反应多、环境污染大的问题。

2、本发明的目的是这样实现的：

3、一种四步法合成苯醚甲环唑的制备方法，特征是：

4、a、制备1-(2,4-二氯苯基)-2-(1 h-1,2,4-三氮唑-1-基)乙醇（4）：以1-(2,4-二氯苯基)-2-卤乙醇（2），或，2,4-二氯苯基环氧乙烷（3）为原料，在第一种碱性试剂和第一种溶剂的作用下与1 h-1,2,4-三氮唑发生反应，生成1-(2,4-二氯苯基)-2-(1 h-1,2,4-三氮唑-1-基)乙醇（4）；

5、b、制备1-[2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基]-2-(1 h-1,2,4-三氮唑-1-基)乙酮（7）：以步骤a中制备的1-(2,4-二氯苯基)-2-(1 h-1,2,4-三氮唑-1-基)乙醇（4）为原料，经第一种氧化剂和第二种溶剂的作用下生成1-(2,4-二氯苯基)-2-(1 h-1,2,4-三氮唑-1-基)乙酮（5），继续在第二种碱性试剂和第三种溶剂的作用下与对氯苯酚反应生成1-[2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基]-2-(1 h-1,2,4-三氮唑-1-基)乙酮（7）；或，以步骤a中制备的1-(2,4-二氯苯基)-2-(1 h-1,2,4-三氮唑-1-基)乙醇（4）为原料，在第二种碱性试剂和第三种溶剂的作用下与对氯苯酚反应生成1-[2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基]-2-(1 h-1,2,4-三氮唑-1-基)乙醇（6），继续经第一种氧化剂和第二种溶剂的作用下生成1-[2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基]-2-(1 h-1,2,4-三氮唑-1-基)乙酮（7）；

6、c、制备苯醚甲环唑（1）：以步骤b中制备的1-[2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基]-2-(1 h-1,2,4-三氮唑-1-基)乙酮（7）为原料，在催化剂和第四种溶剂的作用下与1, 2-丙二醇进行缩合反应，生成苯醚甲环唑（1）。

7、在步骤a中，所用的卤素为氯或溴中的一种；所用的第一种碱性试剂为碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、磷酸钠、氢化钠、氢化钾、氢化钙、醋酸钠、醋酸钾、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、异丙醇钾或叔丁醇钾中的一种；所用的第一种溶剂为苯、甲苯、二甲基苯、三甲基苯、乙苯、正丙苯、异丙苯、叔丁基苯、石油醚、正己烷、环己烷、辛烷、乙醚、正丙基醚、异丙基醚、正丁基醚、异丁基醚、仲丁基醚、叔丁基醚、正戊基醚、异戊基醚、仲戊基醚、新戊基醚、正己基醚、异己基醚、仲己基醚、新己基醚、环丁基醚、环戊基醚、环己基醚、苯甲醚、二苯醚、α-萘甲醚、β-萘甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二甲基丙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚或四乙二醇二甲醚中的一种。

8、在步骤a中，所用的卤素优选为溴，所用的碱性试剂优选碳酸钾；所用的第一种溶剂优选n-甲基吡咯烷酮。

9、在步骤b中，所用的第一种氧化剂为高锰酸钾、重铬酸钾、氯酸钾、二氧化锰、三氧化铬、高碘酸钠、高碘酸钾、次氯酸钠、次氯酸钙或次氯酸中的一种；所用的第二种溶剂为稀盐酸、稀硫酸、苯、叔丁基苯、氯苯、石油醚、正己烷、环己烷、丙酮、丁酮、2-戊酮、3-戊酮、2-己酮、3-己酮、环戊酮或环己酮中的一种；所用第二种碱性试剂为碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、磷酸钠、氢化钠、氢化钾、氢化钙、醋酸钠、醋酸钾、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、异丙醇钾或叔丁醇钾中的一种；所用的第三种溶剂为苯、甲苯、二甲基苯、三甲基苯、乙苯、正丙苯、异丙苯、叔丁基苯、石油醚、正己烷、环己烷、辛烷、乙醚、正丙基醚、异丙基醚、正丁基醚、异丁基醚、仲丁基醚、叔丁基醚、正戊基醚、异戊基醚、仲戊基醚、新戊基醚、正己基醚、异己基醚、仲己基醚、新己基醚、环丁基醚、环戊基醚、环己基醚、苯甲醚、二苯醚、α-萘甲醚、β-萘甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二甲基丙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚或四乙二醇二甲醚中的一种。

10、在步骤b中，所用的第一种氧化剂优选高锰酸钾；所用的第二种溶剂优选丙酮；所用的第二种碱性试剂优选碳酸钾；所用的第三种溶剂优选n-甲基吡咯烷酮。

11、在步骤c中，所用的催化剂为盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、对甲苯磺酸或苯磺酸中的一种；所用的第三种溶剂为石油醚、正己烷、环己烷、辛烷、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙苯、正丙苯、异丙基苯、叔丁基苯、氯苯或1,2-丙二醇中的一种。

12、在步骤c中，所用的催化剂优选对甲苯磺酸；所用的第三种溶剂优选甲苯。

13、本发明具有绿色环保、无污染、环境友好、原料易得、来源广泛、成本低廉、方法简单、适合于工业化生产的优点，该制备方法解决了现有技术中制备成本高和难于工业化生产的问题。