1.本发明属于精细化工中间体制备方法的技术领域，具体涉及2,4,5-三氟苄溴的制备方法。
背景技术：
2.2,4,5-三氟苄溴是合成ensitrelvir(s-217622)的重要中间体。ensitrelvir是日本盐野义制药公司最新开发的治疗新冠的口服药，是第一个具有口服活性的，非共价的、非肽sars-cov-2 3cl蛋白酶抑制剂。根据以428名12岁以上轻症与中度症状感染者为对象实施的临床试验结果显示，在服用3天盐野义口服药之后，在第4天，有80％的人已经检测不出新冠病毒。在服用5天之后的第6天检测，100％的人身上的新冠病毒已经完全消失。
3.目前市场中的新冠口服药治疗效果对比来看，日本盐野义疗效最好，美国瑞辉在后，美国默东沙较差，当前上市主流为美国辉瑞口服新药。在全球疫情如此严峻之下，日本的盐野义新冠药ensitrelvir上市预期有望将获得较大的市场空间。作为ensitrelvir的重要中间体，2,4,5-三氟苄溴的合成开发具有广阔的市场前景。
4.目前文献报道的关于2,4,5-三氟苄溴的制备方法如下：
5.专利cn103553900a公开了以2,4,5-三氟苯甲酸为起始原料，先跟氯化亚砜反应制备2,4,5-三氟苯甲酰氯，再用四氢铝锂还原成2,4,5-三氟苄醇，最后跟氢溴酸反应制备2,4,5-三氟苄溴。该路线起始原料2,4,5-三氟苯甲酸价格较高，市场供应量少，而且反应步骤长，反应时间长，综合成本很高，不利于工业化生产。
6.专利cn112851493a公开了以2,4,5-三氟甲苯进行卤代反应制备2,4,5-三氟苄溴，卤化剂为溴素、nbs、氢溴酸双氧水、二溴海因中的一种，但该文献并未公开上述反应的具体实例，因此其反应条件及产物收率等均未公开。
7.有鉴于此，本领域亟需一种适合工业化生产的2,4,5-三氟苄溴的制备方法。
技术实现要素：
8.本发明针对现有技术存在的问题，提供了一种2,4,5-三氟苄溴的制备方法，所述方法工艺简单，步骤少，原料价廉易得，产物收率和纯度较高，原子经济性高，适合工业化生产。
9.为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
10.一种2,4,5-三氟苄溴的制备方法，包括以下步骤：
11.向1,2,4-三氟苯和多聚甲醛中加入溴化剂进行溴甲基化反应，得到2,4,5-三氟苄溴。
12.根据本技术的一个实施方案，所述溴化剂为溴化钠、溴化钾、溴化锌、溴化氢中的一种或几种的混合物；
13.优选地，所述溴化剂为溴化钠或溴化钾；更优选地，所述溴化剂为溴化钠。
14.根据本技术的一个实施方案，所述反应中还加入酸；所述酸选自硫酸、氢溴酸、磷
酸、醋酸中的一种或多种；优选地，所述酸为硫酸。
15.根据本技术的一个实施方案，溴化剂与酸的最优组合为溴化钠和硫酸。
16.根据本技术的一个实施方案，所述1,2,4-三氟苯、多聚甲醛、溴化剂的摩尔比为1:1～5:1～5，优选1:1～3:1～3，多聚甲醛以单体甲醛的摩尔数计；所述溴化剂与酸的摩尔比为1:1～3，优选1:1.2～1.8。
17.根据本技术的一个实施方案，所述反应可以在较宽的温度范围内进行，例如0～100℃，优选的反应温度为60～80℃，更优选的反应温度为70～80℃。
18.根据本技术的一个实施方案，所述反应时间为6-30h，优选的反应时间为15-25h。
19.根据本技术的一个实施方案，所述反应结束后还包括后处理步骤，所述后处理包括分层、洗涤、干燥、蒸馏、结晶中的一步或多步；所述分层为将反应液置于冰水中静置分层；所述洗涤为用碱性溶液洗涤至中性，再用去离子水洗涤1-3次。
20.本发明所述的反应结构式如下：
[0021][0022]
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
[0023]
本发明提供的2,4,5-三氟苄溴的制备方法，(1)有效避免了现有技术中昂贵的原料2,4,5-三氟苯甲酸的使用，更加满足工业化生产的需求；(2)通过溴甲基化反应步骤、反应条件以及反应物用量比的优化，进一步降低了溴甲基化反应步骤中多溴甲基化副反应的发生，提高了2,4,5-三氟苄溴的收率；(3)采用更加廉价易得的溴化剂作为溴甲基化反应试剂，同时反应步骤少，产品纯度99.8％以上，收率可达90％，易于工业化生产。
具体实施方式
[0024]
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。另外，各个实施例之间的技术方案可以相互结合，但是必须是以本领域普通技术人员能够实现为基础，当技术方案的结合出现相互矛盾或无法实现时应当认为这种技术方案的结合不存在，也不在本发明要求的保护范围之内。
[0025]
以下原料来源，为示例性说明：
[0026]
1,2,4-三氟苯为本公司自有产品；
[0027]
多聚甲醛购自台州市大明医药化工有限公司；
[0028]
溴化钠、溴化钾购自东营市博美特化工有限责任公司；
[0029]
98％浓硫酸、发烟硫酸购自台州市椒江凯伦化工有限公司。
[0030]
实施例1：2,4,5-三氟苄溴的制备
[0031]
1l四口瓶，投1,2,4-三氟苯132(1mol)g，多聚甲醛60g(相当于单体甲醛2mol)，溴化钠206g(2mol)，开搅拌，控制温度70～80℃条件下滴加浓硫酸300g(3mol)，滴毕，保温反应20h，停止反应。反应液倒入500ml冰水中，静置分层，下层油层用碳酸钠溶液洗涤至ph6～
7，再用去离子水洗一次，减压干燥脱水后，蒸馏得2,4,5-三氟苄溴203g。gc分析：2,4,5-三氟苄溴99.8％，收率90％。
[0032]
实施例2：2,4,5-三氟苄溴的制备
[0033]
1l四口瓶，投1,2,4-三氟苯132g(1mol)，多聚甲醛120g(相当于单体甲醛4mol)，溴化钠206g(2mol)，开搅拌，控制温度70～80℃条件下滴加浓硫酸300g(3mol)，滴毕，保温反应20h，停止反应。反应液倒入500ml冰水中，静置分层，下层油层用碳酸钠溶液洗涤至ph6～7，再用去离子水洗一次，减压干燥脱水后，蒸馏得2,4,5-三氟苄溴160g。gc分析：2,4,5-三氟苄溴99.8％，收率71.1％。
[0034]
实施例3：2,4,5-三氟苄溴的制备
[0035]
1l四口瓶，投1,2,4-三氟苯132g(1mol)，多聚甲醛60g(相当于单体甲醛2mol)，溴化钠206g(2mol)，开搅拌，控制温度40～50℃条件下滴加浓硫酸300g(3mol)，滴毕，保温反应20h，停止反应。反应液倒入500ml冰水中，静置分层，下层油层用碳酸钠溶液洗涤至ph6～7，再用去离子水洗一次，减压干燥脱水后，蒸馏得2,4,5-三氟苄溴138g。gc分析：2,4,5-三氟苄溴99.8％，收率61.3％。
[0036]
实施例4：2,4,5-三氟苄溴的制备
[0037]
1l四口瓶，投1,2,4-三氟苯132g(1mol)，多聚甲醛60g(相当于单体甲醛2mol)，溴化钾238g(2mol)，开搅拌，控制温度70～80℃条件下滴加浓硫酸300g(3mol)，滴毕，保温反应20h，停止反应。反应液倒入500ml冰水中，静置分层，下层油层用碳酸钠溶液洗涤至ph6～7，再用去离子水洗一次，减压干燥脱水后，蒸馏得2,4,5-三氟苄溴200g。gc分析：2,4,5-三氟苄溴99.8％，收率88.9％。
[0038]
实施例5：2,4,5-三氟苄溴的制备
[0039]
1l四口瓶，投1,2,4-三氟苯132g(1mol)，多聚甲醛60g(相当于单体甲醛2mol)，溴化钠206g(2mol)，开搅拌，控制温度70～80℃条件下滴加20％发烟硫酸300g(3.2mol)，滴毕，保温反应20h，停止反应。反应液倒入500ml冰水中，静置分层，下层油层用碳酸钠溶液洗涤至ph6～7，再用去离子水洗一次，减压干燥脱水后，蒸馏得2,4,5-三氟苄溴143.5g。gc分析：2,4,5-三氟苄溴99.8％，收率63.8％。
[0040]
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。