一种4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的制备方法与流程

1.本发明涉及维生素b6的合成，具体涉及其中间体4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的制备方法。


背景技术：

2.维生素b6(vitamin b6)又称吡哆素，其包括吡哆醇、吡哆醛及吡哆胺，在体内以磷酸酯的形式存在，是一种水溶性维生素，遇光或碱易破坏，不耐高温。吡哆醇耐热，吡哆醛和吡哆胺不耐高温。市场上，维生素b6主要以盐酸吡哆醇形式出售。
[0003][0004]
维生素b6为人体内某些辅酶的组成成分，参与多种代谢反应，尤其是和氨基酸代谢有密切关系。临床上应用维生素b6制剂防治妊娠呕吐和放射病呕吐。同时可以用于治疗动脉硬化、秃头、胆固醇过高、膀胱炎、低血糖症、精神障碍、肌肉失调、神经障碍、怀孕初期的呕吐、超体重、手术后呕吐、对太阳光敏感等。近些年还发现了维生素b6可以抢救异烟肼中毒、治疗贫血、治疗白细胞减少症、治疗智力发育迟滞、治疗口腔溃疡、治疗动脉硬化及血栓栓塞性疾病、回乳、治疗帕金森综合征等。
[0005]
工业上通常采用化学合成法生产维生素b6，主要有吡啶酮法、噁唑法和其他微生物法。
[0006]“吡啶酮法”是以氯乙酸为起始原料，经酯化、取代、环合等反应合成维生素b6的方法，1936年首次合成维生素b6，并证明了与天然提取物具有相同的化学结构和生物活性，此后，世界各国积极开展维生素b6合成研究，从而促进了维生素b6工业的快速发展。
[0007]
20世纪60年代，firestone ra等在学者研究成果的基础上，以n-甲酰丙氨酸乙酯为起始物，经环合得到关键中间体4-甲基-5-乙氧基噁唑，然后与亲双烯体进行diels－ alder反应，再经转化处理后得到维生素b6。这一合成路线具有原料易得、收率高等优点，该方法后来被简称为“噁唑法”。“噁唑法”应用于生产后显著降低了生产成本，从而导致维生素b6售价大幅下降。
[0008]
与“吡啶酮法”相比，“噁唑法”有了很大进步，但也存在一定不足。例如噁唑中间体合成过程中用到有毒溶剂苯和强腐蚀性的三氯氧磷，维生素b6粗品精制工艺较为复杂等。
[0009]
在噁唑法生产维生素b6过程中，有两个重要的中间体化合物：n-乙氧草酰丙氨酸乙酯和4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯。
[0010]
4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的反应过程一般是将n-乙氧草酰丙氨酸乙酯进行环合反应，在反应容器内加入n-乙氧草酰丙氨酸乙酯、三氯氧磷和三乙基胺进行反应制备得到4-甲基
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5-乙氧基噁唑酸乙酯。该制备步骤中，文献(中国医药工业杂志，2004,35(1)，第1-2页) 报道的产率为76.5％。
80℃～100℃，保温反应0.5-4小时；反应完毕，将反应液降温至50℃～60℃，加入水；下层水用甲苯洗涤，甲苯层与上层物料混合，回收甲苯，蒸馏底物即得4-甲基-5-乙氧基-噁唑酸乙酯。
[0021]
如上所述的一种4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的制备方法，其特征在于：在反应容器中加入n-乙氧草酰基丙氨酸乙酯200-230重量份，三乙胺450-520重量份，甲苯，冷却至-5℃～0℃；将固体光气110-130重量份溶于甲苯中，然后将混合液滴加至反应容器中，滴加过程中控制温度在6℃以下，滴加结束后，待反应容器内温度冷却至室温，保温搅拌；然后滴加 20-30重量份三氯氧磷，滴加结束后缓慢升温至40℃-60℃，反应4小时，然后升温至 80℃～100℃，保温反应1小时；反应完毕，将反应液降温至50℃～60℃，加入水；下层水用甲苯洗涤，甲苯层与上层物料混合，回收甲苯，蒸馏底物即得4-甲基-5-乙氧基-噁唑酸乙酯。
[0022]
如上所述的一种4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的制备方法，其特征在于：在2l的反应釜中加入n-乙氧草酰基丙氨酸乙酯230g，三乙胺520g，甲苯400ml，冷却至-5℃～0℃；将固体光气110g溶于300ml甲苯中，然后将混合液滴加至反应釜中，滴加过程中控制温度在6℃以下，滴加结束后，待反应釜内温度冷却至室温，保温搅拌2h；然后滴加30g三氯氧磷，滴加结束后缓慢升温至40℃-60℃，反应4小时，然后升温至80℃～100℃，保温反应1小时；反应完毕，将反应液降温至50℃～60℃，加入水500ml；下层水用400ml甲苯洗涤2次，甲苯层与上层物料混合，在80℃～100℃/真空0.1kpa～3kpa条件下回收甲苯，蒸馏底物即得4
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甲基-5-乙氧基-噁唑酸乙酯。
[0023]
本发明还提供了一种n-乙氧草酰丙氨酸乙酯的制备方法，本发明通过大量实验和创新性的研究发现，通过无水乙醇和甲苯的使用，可以成功将毒性较大的苯替换为毒性较低的溶剂，通过蒸汽压缩机的使用，使得蒸汽可以二次循环使用，使得能耗大大降低，实现了节能环保。
[0024]
本合成工艺采用甲苯进行酯化精馏带水，但由于甲苯和苯物化性质的差异，延长了反应时间，增加了能耗，为此，为降低生产能耗、缩短反应时间，本发明进行了多种尝试，最终发现了通过无水乙醇以及甲苯的使用，可以替换苯，并且保证收率不降低。通过蒸汽压缩机的使用，使得蒸汽可以二次循环使用，使得能耗大大降低，实现了节能环保。并且提供了一种全新的制备n-乙氧草酰丙氨酸乙酯的反应体系。
[0025]
本发明提供了一种n-乙氧草酰丙氨酸乙酯的反应体系(或反应设备)，该体系包括：反应容器、精馏塔、分水器和蒸汽压缩机；加热所述反应容器使得蒸汽进入精馏塔内；汽相自精馏塔顶部进入蒸汽压缩机，蒸汽压缩机通过将热蒸汽压缩，使汽体温度升高，并将压缩后的蒸汽输入反应容器中，冷凝后的溶剂进入分水器中连续分出水层，甲苯层经泵泵入塔内。
[0026]
优选的，所述反应容器为酯化精馏釜。
[0027]
优选的，反应体系还包括过热器，蒸汽压缩机通过将热蒸汽压缩，使汽体温度升高，然后经过过热器输送至反应容器中。
[0028]
优选的，反应体系还包括离心泵，蒸汽压缩机通过将热蒸汽压缩，使汽体温度升高，然后经过过热器和离心泵，将蒸汽输入反应容器中。
[0029]
优选的，所述分水器为分层器，分层器上端设置有冷凝回收器；冷凝后的溶剂进入分层器中连续分出水层，甲苯层经泵泵入塔内。
[0030]
优选的在分水器之后设置离心泵，甲苯层经离心泵后，泵入塔内。
[0031]
最优选的，反应体系包括：反应容器1、精馏塔2、蒸汽压缩机3、过热器4、离心泵5、分层器6、冷凝回收器7和离心泵8。
[0032]
在反应容器1上端设置精馏塔2，汽相自精馏塔2顶部进入蒸汽压缩机3，蒸汽压缩机 3通过将热蒸汽压缩，使汽体温度升高，然后经过过热器4和离心泵5，将蒸汽输入反应容器中。在反应容器1下端设置分层器6，分层器6上设置有冷凝回收器7，冷凝后的溶剂进入分层器6中连续分出水层，甲苯层经离心泵8泵入塔内。
[0033]
所述反应容器优选为酯化精馏釜。
[0034]
本发明提供了一种n-乙氧草酰丙氨酸乙酯的制备方法，其特征在于：将20-50质量份 l-丙氨酸、30-80质量份草酸、无水乙醇分别加至混合容器中，升温至90℃～100℃加热溶解，然后将溶解液转至酯化精馏釜内，加入甲苯，草酸二乙酯50-100质量份，加热升温进行反应，汽相自精馏塔顶部进入蒸汽压缩机，蒸汽压缩机通过将热蒸汽压缩，使汽体温度升高，并将压缩后的蒸汽输入反应容器中，冷凝后的溶剂进入分水器中连续分出水层，甲苯层经泵泵入流入塔内；当反应进行到20-60小时，再次向酯化精馏釜内加入甲苯及乙醇进行反应精馏，至分水器基本无水析出、酯化精馏釜内物料水分小于0.1％时，停止反应；常压蒸去甲苯、乙醇；真空减压蒸除草酸二乙酯，即得n-乙氧草酰丙氨酸乙酯；
[0035]
所述制备方法使用的反应体系包括：反应容器、精馏塔、分水器和蒸汽压缩机；加热所述反应容器使得蒸汽进入精馏塔内；汽相自精馏塔顶部进入蒸汽压缩机，蒸汽压缩机通过将热蒸汽压缩，使汽体温度升高，并将压缩后的蒸汽输入反应容器中，冷凝后的溶剂进入分水器中连续分出水层，甲苯层经泵泵入塔内。
[0036]
优选的，所述反应容器为酯化精馏釜。
[0037]
优选的，反应体系还包括过热器，蒸汽压缩机通过将热蒸汽压缩，使汽体温度升高，然后经过过热器输送至反应容器中。
[0038]
优选的，反应体系还包括离心泵，蒸汽压缩机通过将热蒸汽压缩，使汽体温度升高，然后经过过热器和离心泵，将蒸汽输入反应容器中。
[0039]
优选的，所述分水器为分层器，分层器上端设置有冷凝回收器；冷凝后的溶剂进入分层器中连续分出水层，甲苯层经泵泵入塔内。
[0040]
优选的在分水器之后设置离心泵，甲苯层经离心泵后，泵入塔内。
[0041]
最优选的，反应体系包括：反应容器1、精馏塔2、蒸汽压缩机3、过热器4、离心泵5、分层器6、冷凝回收器7和离心泵8。
[0042]
在反应容器1上端设置精馏塔2，汽相自精馏塔2顶部进入蒸汽压缩机3，蒸汽压缩机3通过将热蒸汽压缩，使汽体温度升高，然后经过过热器4和离心泵5，将蒸汽输入反应容器中。在反应容器1下端设置分层器6，分层器6上设置有冷凝回收器7，冷凝后的溶剂进入分层器6中连续分出水层，甲苯层经离心泵8泵入塔内。
[0043]
所述反应容器优选为酯化精馏釜。
[0044]
如上所述的一种n-乙氧草酰丙氨酸乙酯的制备方法，其特征在于：所述制备方法使用的反应体系包括：酯化精馏釜1、精馏塔2、蒸汽压缩机3、过热器4、离心泵5、分层器6、冷凝回收器7和离心泵8；在酯化精馏釜1上端设置精馏塔2，汽相自精馏塔2顶部进入蒸汽压缩机3，蒸汽压缩机3通过将热蒸汽压缩，使汽体温度升高，然后经过过热器4和离心泵5，将蒸
汽输入反应容器中；在酯化精馏釜1下端设置分层器6，分层器6上设置有冷凝回收器7，冷凝后的溶剂进入分层器6中连续分出水层，甲苯层经离心泵8泵入塔内。
[0045]
如上所述的一种n-乙氧草酰丙氨酸乙酯的制备方法，其特征在于：将35质量份l-丙氨酸、58质量份草酸、无水乙醇分别加至混合容器中，升温至90℃～100℃加热溶解，然后将溶解液转至酯化精馏釜内，加入甲苯，草酸二乙酯65质量份，加热升温进行反应，汽相自精馏塔顶部进入蒸汽压缩机，蒸汽压缩机通过将热蒸汽压缩，使汽体温度升高，并将压缩后的蒸汽输入反应容器中，冷凝后的溶剂进入分水器中连续分出水层，甲苯层经泵泵入塔内；当反应进行到40小时，再次向酯化精馏釜内加入甲苯及乙醇进行反应精馏，至分水器基本无水析出、酯化精馏釜内物料水分小于0.1％时，停止反应；常压蒸去甲苯、乙醇；100℃～130℃ /10～200pa真空减压蒸除草酸二乙酯，即得n-乙氧草酰丙氨酸乙酯。
[0046]
如上所述的一种n-乙氧草酰丙氨酸乙酯的制备方法，其特征在于：将35千克l-丙氨酸、 58千克草酸、60升无水乙醇分别加至混合容器中，升温至90℃～100℃加热溶解，然后将溶解液转至酯化精馏釜内，加入甲苯50升，草酸二乙酯65千克，加热升温进行反应，汽相自精馏塔顶部进入蒸汽压缩机，蒸汽压缩机通过将热蒸汽压缩，使汽体温度升高，并将压缩后的蒸汽输入反应容器中，冷凝后的溶剂进入分水器中连续分出水层，甲苯层经泵泵入塔内；当反应进行到40小时，再次向酯化精馏釜内加入20升甲苯及30升乙醇进行反应精馏，至分水器基本无水析出、酯化精馏釜内物料水分小于0.1％时，停止反应；常压蒸去甲苯、乙醇；100℃～130℃/10～200pa真空减压蒸除草酸二乙酯，即得n-乙氧草酰丙氨酸乙酯。
[0047]
本发明实现了苯的成功替换，实现了环保节能的效果。
[0048]
本发明还涉及一种4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的制备方法，其包括上述的n-乙氧草酰丙氨酸乙酯制备方法，和上述的4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的制备方法。即以上述的n-乙氧草酰丙氨酸乙酯制备方法制备的n-乙氧草酰丙氨酸乙酯为原料，进一步按照上述的方法制备4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯。
[0049]
本发明中成功改进了现有技术中的n-乙氧草酰丙氨酸乙酯和一种4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的制备方法；使得制备得到的n-乙氧草酰丙氨酸乙酯直接作为底物参与4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的合成中。两个步骤紧密衔接，解决了维生素b6合成中两个关键中间体的合成，使得工艺步骤简单、不使用有毒的苯、大大降低了三氯氧磷的使用量，提高了中间体的收率，整个制备工艺环保节能无污染。三氯氧磷用量可以减少2/3，收率大幅提高，反应过程更温和。水层用甲苯萃取，可以使用萃取塔连续萃取，可以结合工程上的优化，应用于规模化工业量产中。
附图说明
[0050]
图1：反应设备示意图
[0051]
1为酯化精馏釜2为精馏塔3为蒸汽压缩机4为过热器5为离心泵6为分层器7为冷凝回收器8为离心泵。
具体实施方式
[0052]
实施例1：
[0053]
将35kgl-丙氨酸、58kg工业草酸、40l 95％乙醇分别加至混合容器中，升温至80℃
加热溶解，然后将溶解液转至酯化精馏釜内，加入苯30l，草酸二乙酯65kg，加热升温进行反应，自精馏塔顶部分水器中连续分出水层，苯层流入塔内。当反应进行到40小时，再次向酯化精馏釜内加入10l苯及20l 95％乙醇进行反应精馏，至分水器基本无水析出、酯化精馏釜内物料水分小于0.1％时，停止反应。常压蒸去苯、醇；100℃～130℃/10～200pa真空减压蒸除草酸二乙酯，即得n-乙氧草酰丙氨酸乙酯，收率91％。
[0054]
实施例2：
[0055]
将35kg l-丙氨酸、58kg工业草酸、40l 95％乙醇分别加至混合容器中，升温至80℃加热溶解，然后将溶解液转至酯化精馏釜内，加入甲苯30l，草酸二乙酯65kg，加热升温进行反应，自精馏塔顶部分水器中连续分出水层，甲苯层流入塔内。当反应进行到40小时，再次向酯化精馏釜内加入10l甲苯及20l 95％乙醇进行反应精馏，至分水器基本无水析出、酯化精馏釜内物料水分小于0.1％时，停止反应。常压蒸去甲苯、乙醇；100℃～130℃/10～200pa 真空减压蒸除草酸二乙酯，即得n-乙氧草酰丙氨酸乙酯，收率89％。
[0056]
由于甲苯毒性比苯低很多，对员工和环境危害较小。在实施例2中将溶剂换做甲苯后，发现产率有所下降，而且与实施例1相比耗能明显增加，能耗提升了26％。因此，需要筛选保证产率且降低能耗的方法。
[0057]
实施例3：
[0058]
将35kg l-丙氨酸、58kg草酸、60l无水乙醇分别加至混合容器中，升温至90℃～100℃加热溶解，然后将溶解液转至酯化精馏釜内，加入甲苯50l，草酸二乙酯65kg，加热升温进行反应，自精馏塔顶部分水器中连续分出水层，甲苯层流入塔内。当反应进行到40小时，再次向酯化精馏釜内加入20l甲苯及30l乙醇进行反应精馏，至分水器基本无水析出、三口容器内物料水分小于0.1％时，停止反应。常压蒸去甲苯、醇；100℃～130℃/10～200pa真空减压蒸除草酸二乙酯，即得n-乙氧草酰丙氨酸乙酯，收率92％。
[0059]
通过实验发现，通过使用无水乙醇，且加大无水乙醇和甲苯的使用量，可以使得反应的产率保持在90％以上。但是与实施例1相比，能耗仍然增加了33％。
[0060]
实施例4：
[0061]
将35kg l-丙氨酸、58kg草酸、60升无水乙醇分别加至混合容器中，升温至90℃～100℃加热溶解，然后将溶解液转至酯化精馏釜内，加入甲苯50l，草酸二乙酯65kg，加热升温进行反应。在酯化精馏釜1上端设置精馏塔2，汽相自精馏塔2顶部进入蒸汽压缩机3，蒸汽压缩机3通过将热蒸汽压缩，使汽体温度升高，然后经过过热器4和离心泵5，将蒸汽输入反应容器中。在酯化精馏釜1下端设置分层器6，分层器6上设置有冷凝回收器7，冷凝后的溶剂进入分层器6中连续分出水层，甲苯层经离心泵8泵入塔内。当反应进行到40小时，再次向酯化精馏釜内加入20l甲苯及30l乙醇进行反应精馏，至分水器基本无水析出、酯化精馏釜物料水分小于0.1％时，停止反应。常压蒸去甲苯、醇；100℃～130℃/10～200pa 真空减压蒸除草酸二乙酯，即得n-乙氧草酰丙氨酸乙酯，收率93％。通过蒸汽压缩机将蒸汽二次利用，使得与实施例1相比，产率没有下降，反而能耗下降了21％。
[0062]
因此，确定制备n-乙氧草酰丙氨酸乙酯的制备方法中，只把苯替换为甲苯，会使产率和能耗增加。虽然使用无水乙醇和增加甲苯的使用量，会使产率有所提升，但是同时又使得能耗增加。通过二次利用热气，将精馏塔进入分水器的残余蒸汽通过热气压缩机进行压缩，循环使用，极大降低了能耗。因此，通过本发明中组合使用，使得成功将苯替换为毒性更
低的甲苯，且能耗降低，实现了节能、环保。
[0063]
实施例54-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的制备
[0064]
在2l的反应釜中加入n-乙氧草酰基丙氨酸乙酯230g，三乙胺520g，甲苯400ml，冷却至-5℃～0℃。将固体光气110g溶于300ml甲苯中，然后将混合液滴加至反应釜中，滴加过程中控制温度在6℃以下，滴加结束后，待反应釜内温度冷却至室温，保温搅拌2h。然后滴加30g三氯氧磷，滴加结束后缓慢升温至40℃-60℃，反应4小时，然后升温至80℃～100℃，保温反应1小时。反应完毕，将反应液降温至50℃～60℃，加入水500ml。下层水用400ml 甲苯洗涤2次，甲苯层与上层物料混合，在80℃～100℃/真空0.1kpa～3kpa条件下回收甲苯，蒸馏底物即得4-甲基-5-乙氧基-噁唑酸乙酯，收率96％，含量95％。
[0065]
本发明采用三氯氧磷+三光气的复合环合剂，大大降低三氯氧磷使用量，同时反应收率由低于80％提高至90％以上，其优势体现在生产成本下降，含磷废水降低。三氯氧磷用量可以减少2/3，收率大幅提高，反应过程更温和。水层用甲苯萃取，可以使用萃取塔连续萃取，可以结合工程上的优化，应用于规模化工业量产中。
[0066]
以上描述是本发明的一般性描述。根据情况或实际需要，可进行形式的变化和等值的替代，虽然本文采用特定的术语，但这些术语意在描述，而不是为了限制的目的。本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本技术所附权利要求书所限定的范围之内。