一种鲁拉西酮新晶型的制作方法

本发明属于药物晶型领域，具体涉及一种鲁拉西酮新晶型。

背景技术：

1、鲁拉西酮(lurasidone)为一种新型非典型抗精神病药，2010年10月28日由美国食品药品监督管理局(fda)批准其上市，商品名为latuda，用于治疗精神分裂症，中文化学名称：n-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-(2r，3r)-2，3-四亚甲基-丁基]-(1’r，2’s，3’r，4’s)-2，3-二环[2，2，1]庚烷二酰亚胺；分子式：c28h36n4o2s，结构式如下所示：

2、

3、鲁拉西酮对多巴胺d2受体、5-ht2a受体、5-ht7受体、5-ht1a受体和a2c肾上腺素受体均具有高度的亲和性，适用于治疗精神分裂症中的认知缺损。作为新一代的非典型性抗精神病药物，鲁拉西酮在改善精神分裂症的阳性及阴性症状以及减少不良反应方面，具有明显优势。

4、然而，鲁拉西酮的溶解性极差，导致其制剂的生物利用度低。药物多晶型是指药物存在有两种或两种以上的不同晶型物质状态，同一种固体化学药物由于分子的排列形式及对称规律不同，可以形成多种不同的晶型固体物质状态，这种同一物质的不同晶型固体状态通常被称为“多晶型现象”。因为结晶条件差异，固体药物在析出重结晶时受到多种因素影响，分子间键合方式和相对排列可能发生变化，从而表现为不同晶型，而药物的不同晶型，其熔点、溶解度、吸湿性等均有可能不同。现有技术中的晶型研究主要针对盐酸鲁拉西酮，但盐酸鲁拉西酮存在高湿度条件下吸湿增重过高的问题。针对现有技术中存在的问题，本申请通过研究鲁拉西酮的多晶型情况，得到一种溶解度良好、吸湿不明显的鲁拉西酮晶体。

技术实现思路

1、基于现有技术中存在的不足，本发明提供一种鲁拉西酮新晶型，其具有较好的溶解性、较低的吸湿增重，为鲁拉西酮的制剂生产提供了一种优质的原料选择。

2、本发明的具体技术方案如下：

3、本发明第一方面提供一种鲁拉西酮新晶型，其特征在于，使用cu-kα辐射，以2θ表示的x射线衍射谱图在11.25±0.2°，15.12±0.2°，15.57±0.2°，16.31±0.2°，16.61±0.2°，18.07±0.2°，19.17±0.2°，20.02±0.2°，22.36±0.2°处有特征峰。

4、优选地，所述鲁拉西酮新晶型，使用cu-kα辐射，以2θ表示的x射线衍射谱图在8.12±0.2°，9.64±0.2°，11.25±0.2°，14.00±0.2°，15.12±0.2°，15.57±0.2°，16.31±0.2°，16.61±0.2°，18.07±0.2°，19.17±0.2°，20.02±0.2°，20.95±0.2°，22.36±0.2°，25.37±0.2°，26.11±0.2°处有特征峰。

5、优选地，所述鲁拉西酮新晶型，使用cu-kα辐射，其特征峰具有图1所示的x射线粉末衍射图谱。

6、本发明第二方面提供一种所述鲁拉西酮新晶型的制备方法，具体步骤如下：

7、向含有鲁拉西酮粗品的反应瓶中，加入二氯甲烷，室温搅拌下缓慢滴加醇类溶剂，滴加完成后，降温至t1析晶，过滤，干燥，得鲁拉西酮新晶型。

8、优选地，所述鲁拉西酮与二氯甲烷的质量比为1:1.3～2.6，优选1:1.8。

9、优选地，所述鲁拉西酮与醇类溶剂的质量比为1:12～18，优选1:15。

10、优选地，所述醇类溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇，优选甲醇。

11、优选地，所述温度t1为-10～10℃，优选-5～0℃。

12、优选地，所述析晶时间为8～15h，优选10～11h。

13、所述干燥可采用本领域适当的方法进行，如真空干燥、空气干燥、惰性干燥气体干燥等。优选地，干燥可在真空中40～50℃左右进行干燥。

14、所述鲁拉西酮粗品可通过任一现有技术制备得到，或通过商业购买得到。

15、所述鲁拉西酮粗品可以为油状物。

16、本发明第三方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物含有本发明所述的鲁拉西酮新晶型及药学上可接受的其它组分。

17、优选地，所述药物组合物的制备方法如下：使用标准和常规的技术，使阿昔莫司晶型与药学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与药学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成药用剂型。

18、优选地，所述的药学上可接受的其它组分包括但不限于可联合使用的药物活性成分、赋形剂、填充剂等。

19、优选地，所述的药物组合物的剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、分散剂等。

20、本发明第四方面，提供一种鲁拉西酮新晶型作为活性成分在制备治疗精神分裂症状药物中的用途。

21、本发明的有益效果：

22、本发明提供一种鲁拉西酮新晶型，该晶型具有良好的溶解度，且吸湿增重不明显，动物实验表明其生物利用度亦较佳，本发明为鲁拉西酮的制剂生产提供了一种优质的原料选择。同时提供一种该晶型的制备方法，该方法操作简单，能够更好地适用于药物制剂和规模化生产，具有广阔的应用前景。

技术特征：

1.一种鲁拉西酮新晶型，其特征在于，使用cu-kα辐射，以2θ表示的x射线衍射谱图在11.25±0.2°，15.12±0.2°，15.57±0.2°，16.31±0.2°，16.61±0.2°，18.07±0.2°，19.17±0.2°，20.02±0.2°，22.36±0.2°处有特征峰。

2.根据权利要求1所述的鲁拉西酮新晶型，其特征在于，使用cu-kα辐射，以2θ表示的x射线衍射谱图在8.12±0.2°，9.64±0.2°，11.25±0.2°，14.00±0.2°，15.12±0.2°，15.57±0.2°，16.31±0.2°，16.61±0.2°，18.07±0.2°，19.17±0.2°，20.02±0.2°，20.95±0.2°，22.36±0.2°，25.37±0.2°，26.11±0.2°处有特征峰。

3.根据权利要求1所述的鲁拉西酮新晶型，其特征在于，其特征峰具有图1所示的x射线粉末衍射图谱。

4.一种权利要求1-3任一所述鲁拉西酮新晶型的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：向含有鲁拉西酮粗品的反应瓶中，加入二氯甲烷，室温搅拌下缓慢滴加醇类溶剂，滴加完成后，降温至t1析晶，过滤，干燥，得鲁拉西酮新晶型。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述鲁拉西酮与二氯甲烷的质量比为1:1.3～2.6。

6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述鲁拉西酮与甲醇的质量比为1:12～18。

7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述温度t1为-10～10℃。

8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述所述醇类溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇。

9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述析晶时间为8～15h。

10.一种鲁拉西酮新晶型作为活性成分在制备治疗精神分裂症状药物中的用途。

技术总结
本发明属于药物晶型领域，具体涉及一种鲁拉西酮新晶型。本发明提供的鲁拉西酮新晶型，使用Cu‑Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在11.25±0.2°，15.12±0.2°，15.57±0.2°，16.31±0.2°，16.61±0.2°，18.07±0.2°，19.17±0.2°，20.02±0.2°，22.36±0.2°处有衍射峰；本发明提供的鲁拉西酮新晶型性质优良，具有良好的溶解性，且吸湿增重不明显，为鲁拉西酮的制剂生产提供了一种优质的原料选择。

技术研发人员：张贵民,郭新亮,从明明,刘忠
受保护的技术使用者：山东新时代药业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/16