一种肿瘤受体靶向的美登素多肽偶联物及其制备方法和应用与流程

本发明属于生物医药的，具体涉及一种肿瘤受体靶向的美登素多肽偶联物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、美登素(maytansine)是一类具有高度细胞毒性的药物，首先是由kupchan等人从东非灌木齿叶美登木中分离出来，据相关研究报道，美登素的毒性要比传统的抗肿瘤药物如甲氨蝶呤、紫杉醇、喜树碱等药物的细胞毒性强100至1000倍，但是由于其对中枢神经系统和胃肠症状的强毒副作用，导致美登素类药物的临床应用受到限制。

2、小分子靶向肽可以通过受体相互作用将药物选择性地靶向到肿瘤部位，使治疗药物在病灶区浓集，病灶区的药物浓度超出常规制剂的数倍乃至数百倍，提高了系统化疗的效率，大大地降低药物的毒副作用。

技术实现思路

1、本发明针对现有美登素类药物选择性差和毒副作用大等方面存在的不足，提供一种肿瘤受体靶向的美登素多肽偶联物及其制备方法和应用。

2、本发明解决上述技术问题的具体技术方案如下：

3、一种肿瘤受体靶向的美登素多肽偶联物，具有如式ⅰ所示的分子结构：

4、

5、其中，gly为甘氨酸，his为组氨酸，lys为赖氨酸，ala为丙氨酸，pro为脯氨酸，arg为精氨酸，cys为半胱氨酸，r1-sh为美登素dm1或dm4。

6、进一步，所述的肿瘤受体靶向的美登素多肽偶联物具有如式ⅱ所示的分子结构：

7、

8、其中，r1-sh为美登素dm1或dm4。

9、本发明提供的肿瘤受体靶向的美登素多肽偶联物的有益效果为：

10、(1)通过将美登素与肿瘤受体靶向多肽进行偶联，进而能够实现药物靶向递送，靶向多肽将美登素运送到特定的肿瘤细胞，提高了美登素的靶向性，增加了药物疗效，同时降低了其对正常细胞的毒副作用；

11、(2)本发明通过在肿瘤表面受体靶向肽的羧基端引入含有-sh反应基团的半胱氨酸，进而在靶向多肽上引入具有抗肿瘤活性的美登素，可以通过靶向肿瘤表面受体携带药物快速进入细胞，进一步增加了药物疗效。

12、本发明还要求保护上述肿瘤受体靶向的美登素多肽偶联物的制备方法，包括如下步骤：

13、(1)多肽片段的合成：

14、使用fmoc策略的固相多肽合成方法，依次进行氨基酸序列的合成，合成结束后，经裂解，乙醚沉淀和离心分离得到多肽片段；

15、(2)ghkakgprkc-ss-py的合成：

16、以二硫二吡啶为原料，与步骤(1)所得的多肽片段反应，反应结束后，经制备液相纯化，冻干即得ghkakgprkc-ss-py；

17、(3)ghkakgprkc-ss-美登素偶联物的合成：

18、将美登素dm1或dm4与步骤(2)制得的ghkakgprkc-ss-py按照摩尔比(1～3)：1溶于有机溶剂中，于室温下搅拌反应4～24小时得反应液，将反应液直接进行制备液相纯化，将含有产物的馏分合并，浓缩后冻干得到ghkakgprkc-ss-美登素偶联物。

19、本发明还要求保护前述的肿瘤受体靶向的美登素多肽偶联物在制备抗肿瘤药物领域的应用。

20、进一步，所述肿瘤指的是人结肠癌。

技术特征：

1.一种肿瘤受体靶向的美登素多肽偶联物，其特征在于，具有如式ⅰ所示的分子结构：

2.根据权利要求1所述的肿瘤受体靶向的美登素多肽偶联物，其特征在于，具有如式ⅱ所示的分子结构：

3.一种如权利要求1或2所述的肿瘤受体靶向的美登素多肽偶联物的制备方法，其特征在于，包如下步骤：

4.一种如权利要求1或2所述的肿瘤受体靶向的美登素多肽偶联物在制备抗肿瘤药物领域的应用。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述肿瘤是指人结肠癌。

技术总结
本发明涉及一种肿瘤受体靶向的美登素多肽偶联物及其制备方法和应用，具有如式Ⅰ所示的分子结构：其中，R1‑SH为美登素DM1或DM4。本发明提供的肿瘤受体靶向的美登素多肽偶联物能够实现药物的靶向递送，本发明通过在肿瘤表面受体靶向肽的羧基端引入含有‑SH反应基团的半胱氨酸，进而在靶向多肽上引入具有抗肿瘤活性的美登素，可以通过靶向肿瘤表面受体携带药物快速进入细胞，增加了药物疗效，降低对正常细胞的毒副作用。

技术研发人员：张秋艳,李亚平,栾委静,任春光,李艺,于庆龙,李同方,张丽,肖亚妮
受保护的技术使用者：烟台药物研究所
技术研发日：
技术公布日：2024/1/16