HS378晶型及其制备方法与流程

本发明涉及化学制药领域。更具体地说，本发明涉及(1r,2s,5s)-n-{(1s)-1-氰基-2-[(3s)-2-氧代吡咯烷-3-基]-乙基}-6,6-二甲基-3-[3-甲基-n-(三氟乙酰基)-l-缬氨酰]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(hs378)的晶型a和b以及所述晶型的制备方法及它们的医药用途。

背景技术：

0、技术背景

1、2019年全球冠状病毒病爆发，新冠肺炎已成为全球疫情。新型冠状病毒是一种高度传染性的核糖核酸冠状病毒，在最严重的情况下会导致威胁生命的病毒性肺炎。与疫苗一样，抗病毒疗法也是应对新冠肺炎的医疗对策的重要组成部分。hs378是一种口服生物可利用的sarscov-2主要蛋白酶抑制剂，具有体外冠状病毒抗病毒活性和优异的靶外选择性和体内安全性。在小鼠适应的新型冠状病毒模型中证明了口服活性，并在健康人体参与者的一期临床试验中实现了超过体外抗病毒细胞效力的口服血浆浓度。

2、式(i)化合物的化学名为(1r,2s,5s)-n-{(1s)-1-氰基-2-[(3s)-2-氧代吡咯烷-3-基]-乙基}-6,6-二甲基-3-[3-甲基-n-(三氟乙酰基)-l-缬氨酰]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(本技术中将其命名为hs378)，其结构式如下所示:

3、

4、目前，辉瑞公司的专利wo2021250648a公开了hs378晶型1、晶型2、晶型4、晶型5。晶型2为甲基叔丁基醚溶剂化物，晶型5为无定形。晶型1、晶型4与晶型5的制备均以晶型2作为底物，工艺过程中存在两个难以除去的杂质，这两个杂质的相对保留时间rrt＝0.96、rrt＝1.04，晶型1、2、4、5的结晶工艺均不能有效去除，因此有必要开发新的晶型及其新工艺。

技术实现思路

1、因此，针对上述现有技术中存在的问题，本发明提供了hs378晶型a和晶型b，它们的结晶方法具有较优除杂效果。

2、本发明所述的hs378的晶型a(以下称为晶型a)的x-射线粉末衍射图谱在以下衍射角2θ处具有特征峰:6.2±0.2°、6.9±0.2°、7.9±0.2°、10.5±0.2°、11.5±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、13.9±0.2°、14.3±0.2°、15.8±0.2°、18.7±0.2°、19.4±0.2°、20.7±0.2°和23.3±0.2°。

3、更进一步地，本发明的晶型a的x-射线粉末衍射图谱具有如下表1所示的2θ值、晶面间距d值和相对强度数据:

4、表1

5、

6、

7、非限制性地，本发明的晶型a的x-射线粉末衍射图谱基本上如图1所示。

8、本发明所述晶型a的差示扫描量热(dsc)图谱存在一个吸热峰peak值为105.2℃。

9、非限制性地，本发明的晶型a具有如图2所示的dsc图谱。

10、本发明所述晶型a的热重分析仪(tga)图谱存在失重。

11、非限制性地，本发明的晶型a具有如图3所示的tga图谱。

12、结合dsc及tga数据，表明本发明的晶型a为乙酸异丁酯溶剂化物。

13、非限制性地，本发明的晶型a具有如图7所示的显微镜照片，晶体晶习为块状，接近于球形，颗粒间摩擦力小，流动性良好。

14、本发明的另一目的还在于提供制备所述晶型a的方法，该方法包括以下步骤:

15、(1)将式(i)化合物粗品与醇和乙酸异丁酯的混合溶剂混合；

16、(2)搅拌结晶1-24h；

17、(3)过滤，得晶型a。

18、优选地，其中，上述步骤(1)中式(i)化合物粗品与混合溶剂的质量体积比为1:5～40，其单位为g/ml；所述醇和乙酸异丁酯的体积比(ml/ml)为1:7-1:100；所述醇为c1-c2醇；所述混合的温度为25-80℃。

19、优选地，步骤(2)中的中搅拌结晶的温度为5-25℃。

20、本发明的式(i)化合物的晶型b(以下称为晶型b)的x-射线粉末衍射图谱在以下衍射角2θ处具有特征峰:6.7±0.2°、7.4±0.2°、9.3±0.2°、10.0±0.2°、10.9±0.2°、11.2±0.2°、15.8±0.2°、16.4±0.2°、17.4±0.2°、18.4±0.2°、19.4±0.2°、20.3±0.2°和20.8±0.2°。

21、更进一步地，本发明的晶型b的x-射线粉末衍射图谱具有如下表2所示的2θ值、晶面间距d值和相对强度数据:

22、表2

23、 峰编号 2θ(°) d(a) 相对强度(％) 1 6.7 13.2 13.8 2 7.4 12.0 7.1 3 9.3 9.5 32.7 4 10.0 8.8 57.1 5 10.9 8.1 33.1 6 11.2 7.9 44.3 7 15.8 5.6 72.7 8 16.4 5.4 59.8 9 17.4 5.1 66.9 10 18.4 4.8 100 11 19.4 4.6 71 12 20.3 4.4 55.9 13 20.8 4.3 40.4

24、非限制性地，本发明的晶型b的x-射线粉末衍射图谱基本上如图4所示。

25、本发明所述晶型b的差示扫描量热(dsc)图谱存在一个吸热峰peak值为94.4℃。

26、非限制性地，本发明的晶型b具有如图5所示的dsc图谱。

27、本发明所述晶型b的热重分析仪(tga)图谱存在失重台阶。

28、非限制性地，本发明的晶型b具有如图6所示的tga图谱。

29、结合dsc及tga数据，表明本发明的晶型b为异丙醇溶剂化物。

30、非限制性地，本发明的晶型b具有如图8所示的显微镜照片，晶型b晶习为柱状，晶习表面光滑，流动性良好。

31、本发明的另一目的还在于提供制备所述晶型b的方法，该方法包括以下步骤:

32、(1)将式(i)化合物粗品与异丙醇混合；

33、(2)搅拌结晶1-24h；

34、(3)过滤，得晶型b。

35、优选地，其中，上述步骤(1)中中粗品与异丙醇的质量体积比为1:5～30，其单位为g/ml；所述混合的温度为25-80℃。

36、优选地，步骤(2)中的中搅拌结晶的温度为5-25℃。

37、本发明还涉及含式(i)化合物晶型a和/或晶型b的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的式(i)化合物晶型a和/或晶型b，以及一种或多种药学上可接受的载体。

38、本发明还涉及式(i)化合物晶型a、晶型b或它们的药物组合物在制备用于治疗新型冠状病毒的药物中的用途。

39、采用本发明的制备方法制备得到的晶型a和晶型b两种新晶型，物理化学稳定良好、晶习规则、粒度均一性好，流动性好，很好的解决了现有专利技术中结晶过程繁琐、颗粒小、颗粒不均匀等不足，在加工适应性方面均具有优异的性质。且新晶型的制备方法可有效去除难除杂质，获得杂质少，纯度高的样品，也可作为中间体，使成品的结晶工艺更简单。本发明的结晶工艺简单、便于操作、污染小、具有可实现工业化生产的优点。