吡唑-酰胺化合物的制造方法本技术是申请日为2017年07月28日、申请号为201780046848.x、发明名称为“吡唑-酰胺化合物的制造方法”的发明专利申请的分案申请。
技术领域：
：1.本发明涉及作为丙酮酸脱氢酶激酶(以下简写为pdhk)的抑制剂有用的吡唑-酰胺化合物或其盐、或者其水合物的新型制造方法、以及用于其的中间体。技术实现要素：2.本发明旨在提供对与葡萄糖代谢紊乱有关的疾病(例如，糖尿病(1型糖尿病、2型糖尿病等)、胰岛素抵抗综合征、代谢综合征、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病并发症(糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、白内障等))、能量底物向组织的供给受到限制的疾病(例如，心力衰竭(急性心力衰竭、慢性心力衰竭)、心肌病、心肌缺血、心肌梗死、心绞痛、血脂异常、动脉粥样硬化、外周动脉疾病、间歇性跛行、慢性阻塞性肺疾病、脑缺血、脑卒中)、线粒体疾病、线粒体脑肌病、癌症、肺动脉高压等的治疗或预防有用的吡唑-酰胺化合物或其盐、或者其水合物的新型制造方法等。本发明的一实施方式如下述[1]～[18a]所示。[1]一种制造方法，其用于制造式[i]所示的化合物或其药学上可接受的盐、或者其水合物：[0003][0004]其中，所述方法包括：步骤：在金属催化剂、碱和羧酸的存在下，将式[ii]：[0005][0006]所示的化合物或其甲醇溶剂合物，通过与式[iii]：[0007][0008]所示的化合物的偶联反应，转化为式[iv]：[0009][0010]所示的化合物。[2]根据上述[1]所述的方法，其中，金属催化剂是钯催化剂。[3]根据上述[1]或[2]所述的方法，其中，碱是碱金属碳酸盐或碱金属乙酸盐。[4]根据上述[1]～[3]中任一项所述的方法，其中，羧酸是新戊酸、异丁酸、丙酸或苯甲酸。[5]根据上述[1]～[4]中任一项所述的方法，其中，偶联反应的反应温度为为80～150℃。[6]根据上述[1]～[5]中任一项所述的方法，所述方法还包括：步骤：水解上述式[iv]的化合物，将其转化为式[v]：[0011][0012]所示的化合物或其盐。[7]根据上述[6]所述的方法，所述方法还包括：步骤：在缩合剂的存在下使上述式[v]的化合物或其盐与氨反应，将其转化为上述式[i]所示的化合物或其药学上可接受的盐、或者其水合物。[8]根据上述[1]～[7]中任一项所述的方法，其中，上述式[ii]的化合物通过包括下述步骤的方法制得：步骤：在碱的存在下，使式[vi]：[0013][0014]所示的化合物与式[vii]：[0015][0016]所示的化合物反应，将式[vi]所示的化合物转化为式[viii]：[0017][0018]所示的化合物，以及步骤：在不对称有机催化剂的存在下，使式[viii]的化合物与(三氟甲基)三甲基硅烷反应，然后用酸处理。[9]根据上述[8]所述的方法，其中，不对称有机催化剂是辛可尼丁盐(cinchonidiumsalt)。[10]根据上述[9]所述的方法，其中，辛可尼丁盐是溴化n-(4-叔丁基-3-甲氧基苄基)辛可尼丁(n-(4-tert-butyl-3-methoxybenzyl)cinchonidiumbromide)。[10a]根据上述[9]所述的方法，其中，将添加剂连同辛可尼丁盐一起使用。[10b]根据上述[10a]所述的方法，其中，添加剂是苯酚钠或者叔丁醇钠(sodiumtert-butylalcoholate)。[11]根据上述[1]～[10]中任一项所述的方法，其中，上述式[iii]的化合物通过下述方法制得：在碱的存在下，使式[ix]：[0019][0020]所示的化合物或其盐与式[x]：[0021][0022]所示的化合物反应。[12]一种制造方法，其为式[i]：[0023][0024]所示的化合物或其药学上可接受的盐、或者其水合物的制造方法，其中，所述方法包括下述步骤：步骤：在碱的存在下，使式[vi]：[0025][0026]所示的化合物与式[vii]：[0027][0028]所示的化合物反应，将式[vi]所示的化合物转化为式[viii]：[0029][0030]所示的化合物，步骤：在不对称有机催化剂的存在下，使式[viii]的化合物与(三氟甲基)三甲基硅烷反应，然后用酸处理，获得式[ii]：[0031][0032]所示的化合物或其甲醇溶剂合物，步骤：在碱的存在下，使式[ix]：[0033][0034]所示的化合物或其盐与式[x]：[0035][0036]所示的化合物反应，获得式[iii]：[0037][0038]所示的化合物，步骤：在金属催化剂、碱和羧酸的存在下，使上述式[iii]的化合物进行与上述式[ii]的化合物或其甲醇溶剂合物的偶联反应，将式[iii]的化合物转化为式[iv]：[0039][0040]所示的化合物，步骤：水解上述式[iv]的化合物，将该化合物转化为式[v]：[0041][0042]所示的化合物或其盐，以及步骤：在缩合剂的存在下，通过与氨反应，将上述式[v]的化合物或其盐酰胺化。[13]一种制造方法，其为式[iv]：[0043][0044]所示的化合物的制造方法，包括：在金属催化剂、碱和羧酸的存在下，使式[ii]：[0045][0046]所示的化合物或其甲醇溶剂合物与式[iii]：[0047][0048]所示的化合物进行偶联反应。[14]一种化合物或其药学上可接受的盐，其通过上述[1]～[12]中任一项所述的方法制得。[14a]一种医药组合物，其包含：通过上述[1]所述的方法制得的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。[15]一种式[iv]：[0049][0050]所示的化合物。[16]一种式[ii]：[0051][0052]所示的化合物或其甲醇溶剂合物。[17]一种式[ii]：[0053][0054]所示的化合物或式[iim]：[0055][0056]所示的化合物。[18]一种式[iii]：[0057][0058]所示的化合物。[18a]一种式[xv]：[0059][0060]所示的化合物。[0061]根据本发明的制造方法，可以经由容易处理的化合物，通过简便操作，高产率地制造吡唑-酰胺化合物，该吡唑-酰胺化合物具有pdhk抑制作用并且对与葡萄糖代谢紊乱有关的疾病、能量底物向组织的供给受到限制的疾病、线粒体疾病、线粒体脑肌病、癌症、肺动脉高压等的治疗或预防是有用的。此外，通过本方法，可以提供用于合成该吡唑-酰胺化合物的新型中间体。具体实施方式[0062]本说明书中的术语定义如下所述。用于偶联反应的“金属催化剂”仅需要为可用于偶联反应(交叉偶联反应)的过渡金属催化剂，可列举例如钯催化剂等。其中，优选双(三苯基膦)二氯化钯(ii)、[1，1’‑双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)二氯甲烷加合物、乙酸钯和二(1-金刚烷基)正丁基膦、乙酸钯和二环己基(2，2-二苯基-1-甲基环丙基)膦等。[0063]用于偶联反应的“碱”可为任意碱，只要其不防碍偶联反应的进行即可，可列举例如碱金属碳酸盐、碱金属乙酸盐等。其中，优选碳酸钾。[0064]用于偶联反应的“羧酸”可为任意羧酸，只要其不防碍偶联反应的进行即可，可列举例如新戊酸、异丁酸、丙酸、苯甲酸等。其中，优选新戊酸或异丁酸，更优选新戊酸。[0065]用于式[v]的化合物或其盐与氨的反应的“缩合剂”可为任意缩合剂，只要其通常用于羧酸与胺的酰胺化反应即可，可列举例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、二环己基碳二亚胺(dcc)、o-(苯并三唑-1-基)-n，n，n’，n’‑四甲基脲四氟硼酸盐(tbtu)、2-(1h-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(hatu)、1，1’‑羰基二咪唑等。其中，优选1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，其为水溶性缩合剂(wsc)。更优选地，将该缩合剂连同惯用添加剂(比如，1-羟基苯并三唑(hobt)·一水合物、n-羟基琥珀酰亚胺(hosu)、6-氯代-1-羟基苯并三唑(cl-hobt)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(hoat)、3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪等(优选地，1-羟基苯并三唑·一水合物))一起使用。[0066]作为“氨”，可以使用(1)氨水或者(2)通过氯化铵和三烷基胺(例如，三乙胺、二异丙基乙胺等)生成的氨。[0067]“不对称有机催化剂”是指可成为不对称反应的催化剂的有机化合物。可用于式[viii]的化合物转化为式[ii]的化合物的转化反应的不对称有机催化剂的例子包括辛可尼丁盐等，优选n-(4-叔丁基-3-甲氧基苄基)辛可尼丁溴化物。[0068]化合物的“药学上可接受的盐”可为任意盐，只要其与式[i]的化合物形成不伴有相关领域已知的过度毒性的盐即可。其例子包括：与无机酸的盐、与有机酸的盐、与氨基酸的盐等。[0069]各种形式的药学上可接受的盐为本领域已知，例如，它们记载于下述参考文献中：(a)berge等，j.pharm.sci.，66，第1-19页(1977)，(b)stahl等，“handbookofpharmaceuticalsalts:properties,selection,anduse”《制药盐手册：特性、选择与应用》(wiley-vch，weinheim，德国，2002)，(c)paulekuhn等，j.med.chem.，50，第6665-6672页(2007)。[0070]它们各自可以根据本身公知的方法、通过使式[i]的化合物与无机酸、有机酸或者氨基酸反应而获得。[0071]与无机酸的盐的例子包括：与盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、氢溴酸等的盐。与有机酸的盐的例子包括：与草酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、葡糖酸、抗坏血酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等的盐。与氨基酸的盐的例子包括：与天冬氨酸、谷氨酸等的盐。本发明化合物的药学上可接受的盐优选为与无机酸的盐。[0072]化合物的“盐”可为任意盐，只要其与本发明化合物形成盐即可。其例子包括：与无机酸的盐、与有机酸的盐、与无机碱的盐、与有机碱的盐、与氨基酸的盐等。例如，可列举上述“药学上可接受的盐”。[0073]与无机碱的盐的例子包括：与铵、铝、钡、铋、钙、锂、镁、钾、钠、锌等的盐。[0074]与有机碱的盐的例子包括：与槟榔碱、克立咪唑(clemizole)、乙二胺、n-甲基葡糖胺(methylglucamine)、n-苄基苯乙胺、三(羟甲基)甲胺等的盐。与氨基酸的盐的例子包括：与精氨酸、赖氨酸等的盐。[0075]它们各自可以根据本身公知的方法、通过使本发明化合物与无机碱、有机碱、无机酸、有机酸或者氨基酸反应而获得。[0076]本发明的化合物、其盐或其药学上可接受的盐可作为溶剂合物存在。术语“溶剂合物”是指本发明的化合物、其盐或其药学上可接受的盐与溶剂分子进行配位(coordinate)，并且还包括水合物。这种溶剂合物优选为药学上可接受的溶剂合物。这种溶剂合物包括：例如本发明化合物、其盐或其药学上可接受的盐的水合物、甲醇溶剂合物、乙醇溶剂合物、二甲亚砜-溶剂合物等。“甲醇溶剂合物”是指本发明化合物与甲醇分子进行配位。例如，可列举半甲醇溶剂合物(0.5甲醇溶剂合物，hemimethanolsolvate)等。[0077]“式[i]：[0078][0079]所示的化合物或其药学上可接受的盐、或其水合物”的例子包括下述化合物：[0080]或者[0081][0082]“式[ii]：[0083][0084]所示的化合物或其甲醇溶剂合物”的例子包括下述化合物：[0085]或者[0086][0087]式[i]的化合物或其药学上可接受的盐、或者其水合物可用同位素元素(2h、3h、14c、13c、35s等)标记。[0088]式[i]的化合物或其药学上可接受的盐、或者其水合物优选为实质上纯化的式[i]的化合物或者其水合物。优选地，其为被纯化至80％以上的纯度的式[i]的化合物或者其水合物。更优选地，其为被纯化至90％以上的纯度的式[i]的化合物或者其水合物。[0089]本发明的化合物或其药学上可接受的盐、或者其水合物可为晶体、非晶体(无定形)、或者它们的混合物。[0090]本发明的医药组合物可根据医药制剂领域公知的方法、通过将式[i]的化合物或其药学上可接受的盐、或者其水合物盐与适量的至少一种的药学上可接受的载体等适当地混合而制造。[0091]虽然式[i]的化合物或其药学上可接受的盐、或者其水合物盐的含量根据剂型、剂量等而变化，但是其为例如全部组合物的0.1～100wt％。[0092]式[i]的化合物或其药学上可接受的盐、或者其水合物的剂型的例子包括：口服制剂，比如片剂(tablet)、胶囊剂、颗粒剂、散剂、锭剂(troche)、糖浆剂、乳剂、混悬剂等；或者肠外剂，比如外用制剂、栓剂、注射剂、滴眼剂、经鼻制剂、经肺制剂等。[0093]“反应温度”是指反应溶液中的温度，“内部温度”是指反应混合物、悬浮液等中的温度，并且“外部温度”是指油浴、水浴或者干燥箱中的温度。[0094]定义：“约”对于温度是指±5℃，对于时间是指±10min，对于重量和容量是指±10％。[0095]本发明的制造方法的主要步骤在下文中具体说明。各步骤中，反应后处理可根据通常采用的方法实施。生成物可通过适当地选择常规方法(比如，蒸镏、结晶、再结晶、柱层析、制备型hplc、浆料洗涤(slurrywash)等)、或者使用它们的组合来纯化。此外，也可以在不进行分离或者纯化的情况下进入下一步骤。[0096]步骤4[0097][0098]式[viii]的化合物通过使式[vi]的化合物与式[vii]的化合物反应来获得。本反应在不会不利地影响反应的溶剂中并且在碱的存在下实施。溶剂的例子包括：烃类比如己烷、甲苯等，醚类比如1，4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等，亚砜类比如二甲亚砜等，酰胺类比如n，n-二甲基乙酰胺、n-甲基-2-吡咯烷酮等，水，以及它们的混合物。其中，优选甲苯/水/四氢呋喃。碱的例子包括：磷酸三钾、碳酸铯、叔丁醇钾、氢氧化钠等，优选氢氧化钠。相对于式[vi]的化合物1mol，碱的使用量为2～20mol，优选为10～20mol，更优选为19～20mol。优选地，本反应在相转移催化剂的存在下实施。相转移催化剂的例子包括：四正丁基氢氧化铵、四正丁基硫酸氢铵、四正丁基氟化铵等。其中，优选四正丁基氢氧化铵。相对于式[vi]的化合物1mol，相转移催化剂的使用量为0.1～1.5mol，优选为0.4～0.8mol，更优选为0.6～0.8mol。相对于式[vi]的化合物1mol，式[vii]的化合物的使用量为1～4mol，优选为2～3mol。反应温度和反应时间分别为约15℃～约50℃和约1小时～约24小时。优选的反应温度为室温，优选的反应时间为约4小时～约10小时。[0099]步骤5[0100][0101]本步骤包括：操作1，在不对称有机催化剂的存在下，使式[viii]的化合物与(三氟甲基)三甲基硅烷反应；操作2，用酸处理在操作1中获得的三甲基甲硅烷基形式的式[ii]所示的化合物，除去三甲基甲硅烷基；以及操作3，通过使在操作2中获得的化合物结晶，获得式[ii]的化合物的溶剂合物的晶体。以下，说明操作1～3的详情。[0102]操作1[0103]操作1在不会不利地影响反应的溶剂中并且在不对称有机催化剂的存在下实施。不对称有机催化剂并无特别限定，可列举例如辛可尼丁盐。辛可尼丁盐的例子包括：氟化n-(4-叔丁基-3-甲氧基苄基)辛可尼丁、溴化n-(4-叔丁基-3-甲氧基苄基)辛可尼丁、n-(4-叔丁基-3-甲氧基苄基)辛可尼丁对甲氧基苯酚盐等。其中，优选溴化n-(4-叔丁基-3-甲氧基苄基)辛可尼丁作为辛可尼丁盐。相对于式[viii]的化合物1mol，不对称有机催化剂的使用量为0.005～0.3mol，优选为0.01～0.1mol，特别优选为0.05mol。不对称有机催化剂连同视需要的添加剂一起使用。添加剂的例子包括苯酚钠、叔丁醇钠等。其中，优选以等摩尔量的苯酚钠作为添加剂。溶剂的例子包括：芳香烃类比如甲苯、二甲苯等，醚类比如四氢呋喃、二乙醚、1，4-二氧杂环己烷、1，2-二甲氧基乙烷等，等。其中，优选甲苯和四氢呋喃的混合溶剂。反应温度为约-78℃～约0℃，优选为约-55℃～约-45℃。反应时间为约2小时～约8小时，优选为约5小时。[0104]操作2[0105]操作2在不会不利地影响反应的溶剂中并且在酸的存在下实施，并且获得含有式[ii]的化合物的溶液。溶剂的例子包括醇类，比如甲醇、乙醇、2-丙醇等。其中，优选甲醇。虽然酸并无特别限定，但是可列举例如三氟乙酸、盐酸等，其中优选盐酸。相对于式[viii]的化合物1mol，酸的使用量为0.2～5.0mol，优选为0.3～2.0mol。反应温度优选为室温。反应时间为约1小时～约6小时，优选为约3小时。[0106]操作3[0107]操作3中的结晶化在含水溶剂中实施，并且式[ii]的化合物作为溶剂合物获得(醇类溶剂合物(优选地，甲醇溶剂合物))。溶剂的例子包括醇类，比如甲醇、乙醇、2-丙醇等。优选甲醇。“式[ii]的化合物的甲醇溶剂合物”根据干燥条件等可为式[ii]的化合物与式[ii]的化合物的甲醇溶剂合物的混合物。[0108]步骤6[0109]步骤6中，将溶剂添加到在上述步骤5中获得的式[ii]的化合物的溶剂合物中，在加热下搅拌所获得的悬浮液，在减压下蒸发溶剂，将残余物再悬浮在该溶剂中，然后将悬浮液搅拌、过滤、洗涤、然后干燥，获得作为晶体的式[ii]的化合物。用于制备式[ii]的化合物的溶剂合物的悬浮液的溶剂的例子包括：脂肪族烃类比如己烷、庚烷、辛烷等，和/或，芳香烃类比如苯、甲苯、二甲苯等。其中，优选庚烷。搅拌温度为约60℃～溶剂的沸点的内部温度，优选为85℃以上的内部温度。搅拌时间为约1小时～约6小时，优选为约3小时～约5小时。[0110]步骤7[0111][0112]式[iv]的化合物通过在金属催化剂的存在下、使式[ii]的化合物或其甲醇溶剂合物与式[iii]的化合物进行偶联反应来获得。对于偶联反应，式[ii]的化合物比式[ii]的化合物的甲醇溶剂合物更优选。本反应在不会不利地影响反应的溶剂中并且在羧酸和碱的存在下实施。溶剂的例子包括：醚类比如四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷等，腈类比如乙腈等，酰胺类比如n，n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、n，n-二甲基乙酰胺等，以及烃类比如苯、甲苯等。其中，优选n，n-二甲基乙酰胺。金属催化剂的例子包括钯催化剂等。其中，优选双(三苯基膦)二氯化钯(ii)、[1，1’‑双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)二氯甲烷加合物、乙酸钯和二(1-金刚烷基)正丁基膦、乙酸钯和二环己基(2，2-二苯基-1-甲基环丙基)膦等。其中，更优选双(三苯基膦)二氯化钯(ii)作为金属催化剂。羧酸的例子包括：新戊酸、异丁酸、丙酸、苯甲酸等。羧酸优选为新戊酸或者异丁酸，更优选为新戊酸。碱的例子包括碱金属碳酸盐、碱金属乙酸盐等，优选碳酸钾。相对于式[ii]的化合物1mol，式[iii]的化合物的使用量为1.0～5.0mol，优选为1.6～2.0mol。相对于式[ii]的化合物1mol，金属催化剂的使用量为0.005～0.2mol，优选为0.01～0.025mol。相对于式[ii]的化合物1mol，羧酸的使用量为0.1～1.0mol，优选为0.2～0.5mol。相对于式[ii]的化合物1mol，碱的使用量为0.4～4.0mol，优选为0.6～1.8mol。反应温度为约80℃～约150℃，优选为约90℃～约140℃，更优选为约100℃～约110℃。反应时间为约1小时～约6小时，优选为约3小时。[0113]步骤8[0114][0115]式[v]的化合物通过水解式[iv]的化合物来获得。本反应在不会不利地影响反应的溶剂中并且在碱的存在下实施。溶剂的例子包括：醇类(比如甲醇、乙醇、2-丙醇等)、水等、以及它们的混合物。其中，优选乙醇与水的混合溶剂。碱的例子包括：无机碱，比如氢氧化钠、氢氧化钾等。其中，优选氢氧化钠。相对于式[iv]的化合物1mol，碱的使用量为7～16mol，优选为10～13mol。反应温度为约25℃～溶剂的沸点的内部温度，优选为约70℃。反应时间为约1小时～约8小时，优选为约1.5小时。[0116]步骤9[0117][0118]式[ih]的化合物通过下述方法来获得：实施在缩合剂的存在下使式[v]的化合物与氨反应的操作1，其后实施在含水溶剂中结晶化的操作2。[0119]操作1[0120]操作1的反应在不会不利地影响反应的溶剂中并且在缩合剂的存在下实施。缩合剂的例子包括：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、二环己基碳二亚胺(dcc)、o-(苯并三唑-1-基)-n，n，n’，n’‑四甲基脲四氟硼酸盐(tbtu)、2-(1h-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(hatu)、1，1’‑羰基二咪唑等。其中，优选1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。它们可以单独使用或者与添加剂(例如，1-羟基苯并三唑(hobt)·一水合物、n-羟基琥珀酰亚胺(hosu)、6-氯代-1-羟基苯并三唑(cl-hobt)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(hoat)或者3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪等，优选为1-羟基苯并三唑·一水合物)组合使用。其中，特别优选使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐与1-羟基苯并三唑·一水合物的组合。相对于式[v]的化合物1mol，缩合剂的使用量为1～10mol，优选为1～2mol。相对于式[v]的化合物1mol，添加剂的使用量为1～10mol，优选为1～2mol。在例如使用氨水时，相对于式[v]的化合物1mol，以氨的量为基准计，氨的使用量为1～3mol，优选为1～2mol。此外，作为氨，可以使用氯化铵和碱(例如，三烷基胺，具体地，三乙胺、二异丙基乙胺等)。溶剂的例子包括：醚类比如二乙醚、1，4-二氧杂环己烷、四氢呋喃等，酯类比如乙酸乙酯等，卤代烃类比如氯仿、二氯甲烷等，酰胺类比如n，n-二甲基甲酰胺等，它们的混合物等，并且它们可适当地混合。其中，优选n，n-二甲基甲酰胺。反应温度根据溶剂种类而变化，并且为约0℃～约40℃，优选为约15℃～约30℃。反应时间为约0.5小时～约24小时，优选为约1.5小时～约8小时。[0121]操作2[0122]操作2中，重复进行向在上述操作1中获得的式[i]的化合物的溶液中，添加醇类(例如，乙醇)作为溶剂，然后减压蒸发掉一部分该溶剂的共沸蒸馏操作。进一步添加醇类以获得溶液，将其内部温度升至约40℃～约50℃，在相同温度下滴加水，搅拌之后，将所获得的悬浮液的内部温度升至约55℃～约65℃，对该悬浮液进行搅拌并且使其逐渐地恢复到室温，然后进一步地搅拌所获得的混合物，由此可以将式[ih]的化合物析出为晶体。关于搅拌时间，在约40℃～约50℃的内部温度下为约1小时～约7小时(优选为约2小时)，在约55℃～约65℃的内部温度下为约1小时～约4小时(优选为约1小时～约2小时)，在室温下为约8小时～24小时(优选为约12小时)。操作2中，可在滴加水之后通过添加式[ih]的化合物的晶种来实施结晶操作。[0123]步骤10[0124][0125]式[iii]的化合物通过使式[ix]的化合物与式[x]的化合物反应来获得。本反应在不会不利地影响反应的溶剂中并且在碱的存在下实施。溶剂的例子包括：醚类比如四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、1，2-二甲氧基乙烷等，烃类比如己烷、甲苯等，酰胺类比如n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺等，以及它们的混合物。其中，优选四氢呋喃。碱的例子包括：氢化钠、叔丁醇钾、甲醇钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、碳酸铯等，其中优选氢化钠。相对于式[ix]的化合物1mol，碱的使用量为1～2mol，优选为1～1.5mol。相对于式[ix]的化合物1mol，式[x]的化合物的使用量为1～1.5mol，优选为1～1.2mol。反应温度为室温～溶剂的沸点，优选为约50℃～约65℃。反应时间为约1小时～约24小时。[0126]作为本制造方法的特征，可列举下述。1.化合物(2)或者化合物(2m)[0127]1-1.化合物(2)可以通过转化为具有良好的结晶性的甲醇溶剂合物(化合物(2m))，通过单次操作进行纯化，以提供具有良好的化学纯度以及良好的光学纯度(例如，95％e.e.(对映体过量)以上)的化合物。[0128]2.化合物(3)[0129]2-1.可以通过蒸镏将化合物(3)纯化，以获得90％以上的纯度(根据蒸镏条件，99％以上)。[0130]化合物(3)[0131]3.偶联反应[0132]3-1.与在使用化合物(2)和下述化合物(101)时相比，在特定的偶联反应条件下使用化合物(2)和化合物(3)时，可以进一步抑制偶联反应的副反应。[0133][0134]3-2.与在使用化合物(3)和化合物(102)(下述氯化合物(外消旋体))时相比，在特定的偶联反应条件下使用化合物(3)和化合物(2)时，可以更高产率获得目标偶联制品。[0135][实施例][0136]虽然通过列举以下实施例详细地说明本发明，但是本发明不限于这些实施例。[0137]即使在下述实施例中的制造方法中没有记载，也可将步骤进行改变以高效制造，比如，根据需要，将保护基引入官能团中，在后续步骤中进行脱保护；在各步骤中使用前体形式的官能团，随后在适宜阶段下转化为所期望的官能团；改变制造方法和步骤的顺序；等。[0138]各步骤中的反应后处理可通过常规方法实施，其中，分离和纯化可以视需要根据适当地选自惯用方法(比如，结晶化、再结晶、蒸镏、分液(partitioning)、硅胶层析法、制备型hplc等)中的方法或者它们的组合来实施。所有试剂和溶剂具有市售品的品质，并且不纯化地使用。[0139]应注意，关于％，针对产率表示mol/mol％，针对其它除非特别指明否则表示wt％。此外，除非特别指明，否则室温表示15～30℃的温度。其它的在本文中使用的缩写表示下述意思。s：单峰d：二重峰t：三重峰q：四重峰m：多重峰br：宽峰dd：双二重峰ddd：双双二重峰dddd：双双双二重峰j：耦合常数meoh：甲醇dmso-d6：氘代二甲基亚砜1h-nmr：质子核磁共振hplc：高效液相色谱法1h-nmr光谱在dmso-d6中使用四甲基硅烷作为内标测定，所有δ值用ppm表示。[0140](磷酸盐缓冲液(ph2.0))将磷酸二氢钠·二水合物(4.68g)溶解在水(3000ml)中，然后添加磷酸(5ml)，获得标题缓冲液。[0141]hplc分析条件在下述分析条件中，“％”表示体积％。线性梯度地改变溶液a和溶液b的混合比。分析条件1测量仪器：hplc系统watersalliance柱子：waterssunfirec183.5μm4.6mmφ×150mm柱温：40℃流动相：(溶液a)磷酸盐缓冲液(ph2.0)，(溶液b)乙腈梯度曲线：时间(min)030354045(停止)a(％)7025257070b(％)3075753030分析时间：45min流速：1.0ml/min检测：uv(220nm)[0142]分析条件2测量仪器：hplc系统watersalliance柱子：waterssunfirec83.5μm4.6mmφ×150mm柱温：40℃流动相：(溶液a)蒸馏水，(溶液b)乙腈梯度曲线：时间(min)020353640(停止)a(％)6010106060b(％)4090904040分析时间：40min流速：1.0ml/min检测：uv(220nm)[0143]分析条件3测量仪器：hplc系统watersalliance柱子：大赛璐(daicel)公司chiralcelod-3r3μm4.6mmφ×150mm柱温：40℃流动相：(溶液a)磷酸盐缓冲液(ph2.0)，(溶液b)乙腈梯度曲线：时间(min)020304045(停止)a(％)7040407070b(％)3060603030分析时间：45min流速：0.5ml/min检测：uv(254nm)[0144]分析条件4测量仪器：hplc系统watersalliance柱子：大赛璐公司chiralceloj-3r3μm4.6mmφ×150mm柱温：40℃流动相：(溶液a)磷酸盐缓冲液(ph2.0)，(溶液b)乙腈流动相的组成：溶液a：溶液b＝70：30分析时间：15min流速：1.0ml/min检测：uv(220nm)[0145]实施例12-{4-[(9r)-9-羟基-2-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-9-(三氟甲基)-9h-芴-4-基]-1h-吡唑-1-基}-2-甲基丙酰胺·一水合物(化合物(1h))的合成[0146]步骤1(2-氨基-3-溴-5-氟苯基)(苯基)甲酮(化合物(12))[0147][0148]向(2-氨基-5-氟苯基)(苯基)甲酮(化合物(11))(50.0g)的乙酸(400ml)悬浮液中，在21～30℃的内部温度下，滴加溴(40.8g)/乙酸(90ml)溶液的全部重量中的约65％。在滴加完成之后，添加(2-氨基-3-溴-5-氟苯基)(苯基)甲酮(化合物(12))氢溴酸盐的晶种(5mg)，目视确认晶体析出。将所获得的悬浮液加热到41℃的内部温度，在41～45℃的内部温度下，滴加溴(40.8g)/乙酸(90ml)溶液的剩余总量(约35％)。用乙酸(10ml)洗涤滴液漏斗，然后在45～46℃的内部温度下将混合物搅拌17min。向所获得的悬浮液中，在41～45℃的内部温度下滴加亚硫酸钠(4.39g)/水(45ml)溶液，用水(5ml)洗涤滴液漏斗，在41～46℃的内部温度下将混合物搅拌30min。向所获得的悬浮液中，在43～46℃的内部温度下滴加水(50ml)，然后添加(2-氨基-3-溴-5-氟苯基)(苯基)甲酮(化合物(12))的晶种(5mg)，将混合物搅拌5min。在目视确认到晶体析出之后，在47～51℃的内部温度下滴加水(350ml)，在50～55℃的内部温度下将混合物搅拌1小时。将所获得的悬浮液冷却至室温，并且搅拌过夜。通过过滤收集析出固体，并且用水(100ml)洗涤，然后减压干燥，获得标题化合物(65.2g)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.78(dd,1h,j＝7.8,3.0hz),7.67-7.61(m,3h),7.58-7.51(m,2h),7.11(dd,1h,j＝9.3,3.0hz),6.73(brs,2h).[0149]步骤1中使用的(2-氨基-3-溴-5-氟苯基)(苯基)甲酮(化合物(12))氢溴酸盐的晶种的合成：向(2-氨基-3-溴-5-氟苯基)(苯基)甲酮(化合物(12))(1.00g)的甲苯(25ml)溶液中，在室温下，添加25％氢溴酸的乙酸溶液(0.87ml)。通过过滤收集析出固体，并且用甲苯洗涤。将所获得的固体进行减压干燥，获得(2-氨基-3-溴-5-氟苯基)(苯基)甲酮(化合物(12))氢溴酸盐的晶种(1.21g)。[0150]步骤1中使用的(2-氨基-3-溴-5-氟苯基)(苯基)甲酮(化合物(12))的晶种的合成：通过与上述步骤1中相同的方法来获得标题化合物(2-氨基-3-溴-5-氟苯基)(苯基)甲酮(化合物(12))的晶种，所不同的只是：不添加晶种。[0151]步骤24-溴-2-氟-9h-芴-9-酮(化合物(6))[0152][0153]在氮气氛下，添加(2-氨基-3-溴-5-氟苯基)(苯基)甲酮(化合物(12))(25.0g)、氧化亚铜(7.30g)和乙酸(150ml)，在室温下搅拌混合物的同时添加64％硫酸(150ml)。将所获得的悬浮液加热到65℃的内部温度，在66～68℃的内部温度下滴加亚硝酸钠(8.80g)/水(87.5ml)溶液，用水(13ml)洗涤滴液漏斗，然后在65～70℃的内部温度下将混合物搅拌30min。将所获得的反应混合物冷却至室温，在23～24℃的内部温度下滴加亚硫酸钠(8.57g)/水(62.5ml)溶液，用水(13ml)洗涤滴液漏斗，然后在室温下将混合物搅拌30min。向所获得的混合物中，添加甲苯(375ml)，将混合物搅拌30min。通过硅藻土过滤出不溶物，并用甲苯(75ml)洗涤过滤物。将所获得的滤洗液进行分液，除去水层，依次用水(125ml×2次)、5％碳酸氢钠溶液(125ml)和1％盐水(125ml)洗涤有机层。在减压下将所获得的有机层浓缩，蒸发甲苯(约375ml)。向残余物中添加2-丙醇(250ml)，将混合物在减压下浓缩直至重量变为约90g为止。将相似的操作再进行2次，然后添加2-丙醇(150ml)并且将重量调节至207g。在回流下将所获得的悬浮液加热30min，连续地在75℃的外部温度下搅拌1小时并且在60℃的外部温度搅拌1小时，然后冷却至室温，停止搅拌。在室温下静置过夜，通过过滤收集析出固体并且用2-丙醇(50ml)洗涤。在减压下干燥所获得的固体，获得标题化合物(15.6g)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.27(dd,1h,j＝8.2,0.9hz),7.79(dd,1h,j＝8.8,2.3hz),7.72-7.67(m,2h),7.51(dd,1h,j＝6.8,2.3hz),7.46(ddd,1h,j＝7.6,7.6,0.9hz).[0154]步骤3溴化n-(4-叔丁基-3-甲氧基苄基)辛可尼丁(化合物(15))的合成[0155][0156]在氮气氛下，添加辛可尼丁(cinchonidine)(化合物(13))(2.50g)、四氢呋喃(43ml)和4-叔丁基-3-甲氧基苄基溴化物(化合物(14))(2.29g)，并且在61～62℃的温度下将所获得的混合物搅拌7小时。将反应混合物冷却至室温，然后通过过滤收集固体并且用四氢呋喃(10ml)洗涤。在减压下干燥所获得的固体，获得标题化合物(4.41g)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.99(d,1h,j＝4.4hz),8.29(d,1h,j＝8.3hz),8.11(dd,1h,j＝8.6,1.4hz),7.88-7.82(m,1h),7.81(d,1h,j＝4.4hz),7.78-7.72(m,1h),7.39(d,1h,j＝8.1hz),7.34(d,1h,j＝1.8hz),7.22(dd,1h,j＝8.1,1.8hz),6.72(d,1h,j＝4.6hz),6.55(d,1h,j＝4.6hz),5.69(ddd,1h,j＝17.4,10.6,6.5hz),5.16(dd,1h,j＝17.4,1.4hz),5.10(d,1h,j＝12.2hz),4.97(d,1h,j＝12.2hz),4.96(dd,1h,j＝10.6,1.4hz),4.36-4.23(m,1h),3.96-3.84(m,1h),3.89(s,3h),3.80-3.69(m,1h),3.40-3.25(m,2h),2.77-2.65(m,1h),2.20-1.96(m,3h),1.91-1.79(m,1h),1.38(s,9h),1.38-1.26(m,1h).[0157]步骤44-溴-2-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-9h-芴-9-酮(化合物(8))[0158][0159]在氮气氛下，向4-溴-2-氟-9h-芴-9-酮(化合物(6))(25.0g)中添加3-甲基-1，3-丁二醇(18.8g)(化合物(7))、甲苯(188ml)和四氢呋喃(25ml)，并且将混合物在冰浴中冷却。向所获得的混合物中，在3.6～7.9℃的内部温度下滴加55％四正丁基氢氧化铵水溶液(27.5ml)、40％氢氧化钠水溶液(100ml)和水(10ml)，并且将混合物在室温下搅拌9小时30分钟。向所获得的反应混合物中，在18～24℃的内部温度下滴加水(125ml)，用甲苯(188ml)萃取混合物。除去水层。依次用水(125ml)、5％盐水(125ml×3次)、1m盐酸(125ml)和水(125ml)洗涤有机层，然后在减压下将其浓缩直到重量变为75g以下为止。向残余物中添加甲苯(188ml)，并且将混合物在减压下再次浓缩。添加甲苯(约500ml)，获得标题化合物的甲苯溶液(481g)。将所获得的甲苯溶液的全部量用作在以下步骤5中的总产率100％。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.17(dd,1h,j＝8.32,0.92hz),7.66-7.60(m,2h),7.40-7.34(m,1h),7.29(d,1h,j＝2.3hz),7.16(d,1h,j＝2.3hz),4.12(s,1h),4.18(t,2h,j＝7.2hz),1.85(t,2h,j＝7.2hz),1.18(s,6h).[0160]步骤5(9r)-4-溴-2-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-9-(三氟甲基)-9h-芴-9-醇·半甲醇(0.5甲醇)溶剂合物(化合物(2m))[0161][0162]在氮气氛下，向在先前步骤中获得的4-溴-2-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-9h-芴-9-酮(化合物(8))的甲苯溶液(481g)中，添加溴化n-(4-叔丁基-3-甲氧基苄基)辛可尼丁(化合物(15))(2.49g)、苯酚钠(524mg)和四氢呋喃(130ml)，将混合物冷却，并且在-52℃～-51℃的内部温度下在3分钟内滴加(三氟甲基)三甲基硅烷(11.4g)。在-52℃～-48℃的内部温度下将所获得的混合物搅拌30min，在1小时内将温度升至约0℃，然后再次冷却至-53℃的内部温度。向反应混合物中，在-53℃～-47℃的内部温度下在2小时内滴加(三氟甲基)三甲基硅烷(19.2g)，并且在约-50℃的内部温度将混合物搅拌10分钟。将所获得的反应混合物的温度升至室温，然后在减压下浓缩反应混合物直到重量变为81.5g以下为止，然后添加甲醇(130ml)。向所获得的甲醇溶液中，在室温下滴加1m盐酸(32.6ml)，并且将混合物搅拌3小时。在减压下浓缩所获得的反应混合物直到重量变为97.8g以下为止。将甲苯(293ml)和10％盐水(163ml)添加到混合物中，然后将混合物分液，除去水层。将所获得的有机层用水(163ml)洗涤并且在减压下浓缩直到重量变为97.8g以下为止。向所获得的浓缩物中添加甲醇(163ml)，然后在减压下再次浓缩混合物直到重量变为97.8g以下为止，然后添加甲醇(163ml)和活性炭(4.89g)。在室温下将所获得的混合物搅拌3小时，然后过滤，然后用甲醇(98ml)洗涤残余物。在减压下浓缩所获得的滤洗液直到重量变为97.8g以下为止，然后添加甲醇以获得甲醇溶液(130g)。向所获得的甲醇溶液中，在约50℃的内部温度下添加水(57ml)，然后在45℃的内部温度下添加(9r)-4-溴-2-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-9-(三氟甲基)-9h-芴-9-醇·半甲醇(0.5甲醇)溶剂合物(化合物(2m))的晶种(33mg)。在约45℃的内部温度将所获得的悬浮液搅拌2小时，冷却至室温，然后搅拌过夜。通过过滤收集析出固体，并且用冷却至10℃以下的甲醇/水(1.3v/0.7v)混合溶液(65ml)洗涤。在减压下干燥所获得的固体，获得标题化合物(23.9g)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.31(ddd,1h,j＝7.8,1.2,0.7hz),7.65(dddd,1h,j＝7.8,1.4,0.9,0.7hz),7.54(ddd,1h,j＝7.6,7.6,1.4hz),7.40(ddd,1h,j＝7.6,7.6,1.2hz),7.40(s,1h),7.29(d,1h,j＝2.3hz),7.19(dd,1h,j＝2.3,0.9hz),4.42(s,1h),4.18(t,2h,j＝7.2hz),4.08(q,0.49h,j＝5.4hz),3.17(d,1.42h,j＝5.4hz),1.86(t,2h,j＝7.2hz),1.18(s,6h).(热重分析)因热重分析导致的重量减少与化合物(2m)(化合物(2)的半甲醇(0.5甲醇)溶剂合物)的理论值良好地一致。理论值：3.58％(作为半甲醇(0.5甲醇)溶剂合物的计算值)实测值：3.56％[0163]化合物(2m)的晶种的合成：在步骤5中用1m盐酸处理之后，在减压下浓缩，用甲苯—10％盐水进行分液以及用水洗液，获得甲苯溶液。浓缩甲苯溶液，并且通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯(3v/2v)～(5v/4v))分离(光学纯度70.5％e.e.)化合物(2)。从meoh/水(3v/1.7v)混合溶液中将分离化合物(2)结晶，获得化合物(2m)的晶种(光学纯度98.9％e.e.)。在hplc分析条件3下测定光学纯度。(r)型的保留时间为24.5min，(s)型的保留时间为23.2min。[0164]步骤6(9r)-4-溴-2-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-9-(三氟甲基)-9h-芴-9-醇(化合物(2))[0165][0166]在氮气氛下，向在先前步骤中获得的(9r)-4-溴-2-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-9-(三氟甲基)-9h-芴-9-醇·半甲醇(0.5甲醇)溶剂合物(化合物(2m))(23.9g)中添加正庚烷(120ml)，将所获得的悬浮液在保持85℃以上的内部温度的同时搅拌1小时，然后在保持约70℃的内部温度的同时在减压下除去约25ml的溶剂。向所获得的悬浮液中在约70℃的内部温度下添加正庚烷(25ml)，并且在保持约70℃的内部温度的同时在减压下再次除去约25ml的溶剂。向所获得的悬浮液中在约70℃的内部温度下添加正庚烷(25ml)，在冷却至室温之后，将混合物搅拌约2小时。通过过滤收集固体，并且用正庚烷洗涤。在60℃的外部温度下在减压下干燥所获得的固体，获得标题化合物(22.2g，光学纯度99.1％e.e.)。在hplc分析条件3下测定光学纯度。(r)型的保留时间为24.5min，(s)型的保留时间为23.2min。比旋光度为[α]d+11.4°(c＝1.00meoh25℃)。1h-nmr(dmso-d6)δ:8.30(ddd,1h,j＝7.8,1.2,0.7hz),7.64(dddd,1h,j＝7.8,1.4,0.9,0.7hz),7.53(ddd,1h,j＝7.6,7.6,1.4hz),7.39(ddd,1h,j＝7.6,7.6,1.2hz),7.39(s,1h),7.28(d,1h,j＝2.3hz),7.18(dd,1h,j＝2.3,0.9hz),4.41(s,1h),4.16(t,2h,j＝7.2hz),1.85(t,2h,j＝7.2hz),1.17(s,6h).[0167]此外，通过使用庚烷的再结晶获得的化合物(2)的单晶的绝对构型通过单晶x射线晶体分析来测定。将化合物(2)衍生为下述化合物(1h)，并且测定其比旋光度。结果显示，比旋光度等于wo2014/142290中记载的化合物(2-{4-[(9r)-9-羟基-2-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-9-(三氟甲基)-9h-芴-4-基]-1h-吡唑-1-基}-2-甲基丙酰胺·一水合物(wo2014/142290中记载的化合物(2h))的比旋光度。[0168]步骤72-{4-[(9r)-9-羟基-2-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-9-(三氟甲基)-9h-芴-4-基]-1h-吡唑-1-基}-2-甲基丙酸叔丁酯(化合物(4))[0169][0170]在氮气氛下，向双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(2.44g)中添加n，n-二甲基乙酰胺(420ml)、新戊酸(3.55g)和碳酸钾(15.4g)。向所获得的混合物中添加(9r)-4-溴-2-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-9-(三氟甲基)-9h-芴-9-醇(化合物(2))(60.0g)、2-甲基-2-(1h-吡唑-1-基)丙酸叔丁酯(化合物(3)(46.8g)和n，n-二甲基乙酰胺(60ml)。在104～107℃温度下将所获得的混合物搅拌3小时，在减压下浓缩反应混合物，并且蒸发约440ml的n，n-二甲基乙酰胺。将所获得的含有标题化合物的浓缩物用于下一步骤作为产率100％。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.16(d,1h,j＝0.7hz),7.68(d,1h,j＝0.7hz),7.62-7.57(m,1h),7.32-7.18(m,3h),7.23(s,1h),7.15(d,1h,j＝2.4hz),6.84(d,1h,j＝2.4hz),4.41(s,1h),4.16(t,2h,j＝7.2hz),1.87(t,2h,j＝7.2hz),1.81(s,6h),1.38(s,9h),1.18(s,6h).[0171]步骤82-{4-[(9r)-9-羟基-2-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-9-(三氟甲基)-9h-芴-4-基]-1h-吡唑-1-基}-2-甲基丙酸(化合物(5))[0172][0173]在氮气氛下，向步骤7中获得的2-{4-[(9r)-9-羟基-2-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-9-(三氟甲基)-9h-芴-4-基]-1h-吡唑-1-基}-2-甲基丙酸叔丁酯(化合物(4))中添加活性炭(6.00g)、40％氢氧化钠水溶液(120ml)和乙醇(180ml)，并且在70～73℃的内部温度下将混合物搅拌1小时30分钟。在冷却至室温之后，添加水(120ml)，通过硅藻土过滤所获得的混合物，并且用乙醇/水(1v/1v)混合溶液(180ml)洗涤残余物。在减压下浓缩所获得的滤洗液直到重量变为428g为止，添加甲苯(480ml)和水(180ml)，在40～50℃的内部温度下分液混合物。在另一容器中添加85％磷酸(228g)和水(180ml)，将所获得的磷酸水溶液冷却，在约0℃的内部温度下添加乙酸乙酯(360ml)。向所获得的混合物中，在-7℃～14℃的内部温度下滴加通过早前实施的分液而获得的水层。将混合物分液，并且除去水层。将所获得的有机层用水(300ml)洗涤4次，在减压下浓缩直到重量变为135g为止，添加乙酸乙酯(300ml)，并且在减压下再次浓缩混合物直到液体重量变为138g为止。向所获得的浓缩物中添加乙酸乙酯(420ml)和活性炭(3.00g)。在23～26℃的内部温度下将所获得的混合物搅拌2小时20分钟，然后过滤，并且用乙酸乙酯(120ml)洗涤残余物。在50℃的外部温度下在减压下浓缩所获得的滤洗液直到重量变为150g为止，添加乙酸乙酯(300ml)，并且在50℃的外部温度下在减压下再次浓缩混合物直到液体重量变为150g为止。在45～50℃的内部温度下将所获得的溶液搅拌1小时30分钟，并且确认到晶体的析出。向所获得的悬浮液中在46～49℃的内部温度下滴加甲苯(390ml)，在47～52℃的内部温度下将混合物搅拌1小时10分钟，然后冷却至室温并且搅拌过夜。通过过滤收集析出固体，并且用甲苯/乙酸乙酯(7v/1v)混合溶液(120ml)洗涤。在减压下干燥所获得的固体，获得标题化合物(58.9g)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ:13.09(brs,1h),8.17(d,1h,j＝00.6hz),7.64(d,1h,j＝0.6hz),7.61-7.56(m,1h),7.29-7.18(m,4h),7.15(d,1h,j＝2.4hz),6.86(d,1h,j＝2.4hz),4.40(s,1h),4.16(t,2h,j＝7.2hz),1.87(t,2h,j＝7.2hz),1.84(s,3h),1.83(s,3h),1.18(s,6h).[0174]步骤92-{4-[(9r)-9-羟基-2-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-9-(三氟甲基)-9h-芴-4-基]-1h-吡唑-1-基}-2-甲基丙酰胺·一水合物(化合物(1h))[0175][0176]在氮气氛下，将2-{4-[(9r)-9-羟基-2-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-9-(三氟甲基)-9h-芴-4-基]-1h-吡唑-1-基}-2-甲基丙酸(化合物(5))(58.0g)和1-羟基苯并三唑·一水合物(17.6g)溶解在n，n-二甲基甲酰胺(174ml)中。将所获得的溶液冷却至4℃，在保持小于15℃的内部温度的同时滴加28％氨水溶液(11.6ml)。向所获得的溶液中在室温下添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(6.60g)，在室温下将混合物搅拌1小时40分钟。继续在室温下，添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(6.60g)，并且在室温下将混合物搅拌约1小时30分钟。该操作重复3次。向所获得的反应混合物中添加乙酸乙酯(580ml)、20％盐水(232ml)和水(58ml)用于分液，并且除去水层。通过添加乙酸乙酯(116ml)和5％碳酸氢钠水溶液(290ml)来洗涤所获得的有机层。随后，依次用水(116ml)、1m盐酸(290ml)、5％盐水(290ml)和水(290ml)洗涤有机层，并且在减压下浓缩所获得的有机层直到重量变为121g为止。向所获得的浓缩物中添加乙醇(174ml)，并且在减压下浓缩混合物直到重量变为109g为止。添加乙醇(174ml)，并且在减压下再次浓缩混合物直到重量变为112g为止。向所获得的浓缩液中添加乙醇(93ml)，并且将液量调节为200ml。将所获得的溶液过滤以除尘，并且使用乙醇洗涤残余物(116ml)。加热所获得的滤洗液，在46～50℃的内部温度下向其中滴加水(348ml)，添加晶种(12mg)，然后在46～51℃的内部温度下将混合物搅拌2小时。在55～62℃的内部温度下将所获得的悬浮液进一步地搅拌1小时10分钟，在约4小时内冷却至30℃，并且在室温下搅拌过夜。通过过滤收集析出固体，依次用乙醇/水(5v/7v)混合溶液(116ml)和水(116ml)洗涤。在30℃的外部温度、1.3kpa条件下，减压干燥所获得的固体，获得标题化合物(54.6g，光学纯度》99.9％e.e.)。在hplc分析条件4下测定光学纯度。(r)型的保留时间为6.4min，(s)型的保留时间为9.2min。比旋光度为[α]d+39.1°(c＝1.00meoh25℃)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.09(d,1h,j＝0.9hz),7.68(d,1h,j＝0.9hz),7.62-7.56(m,1h),7.36-7.30(m,1h),7.30-7.22(m,3h),7.21(s,1h),7.14(d,1h,j＝2.5hz),6.97(brs,1h),6.88(d,1h,j＝2.5hz),4.40(s,1h),4.16(t,2h,j＝7.2hz),1.87(t,2h,j＝7.2hz),1.80(s,3h),1.80(s,3h),1.18(s,6h).(水份含量测定)通过卡尔·费歇尔滴定法(库仑滴定)测得的水的定量值与化合物(1h)(化和物(1)的一水合物)的理论值良好一致。理论值：3.45％(作为一水合物的计算值)实测值：3.48％[0177]化合物(1h)的晶种的合成：步骤9中使用的晶种通过使用根据wo2014/142290中记载的实施例(2-{4-[(9r)-9-羟基-2-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-9-(三氟甲基)-9h-芴-4-基]-1h-吡唑-1-基}-2-甲基丙酰胺·一水合物/化合物(2h))获得的固体，由乙醇与水的混合溶剂制造。[0178]步骤9的替代步骤：即使在结晶时不添加晶种的情况下，目标化合物(1h)的结晶也通过类似于本步骤9的方法来获得。[0179]步骤102-甲基-2-(1h-吡唑-1-基)丙酸叔丁酯(化合物(3))的合成[0180][0181]在氮气氛下，添加四氢呋喃(1250ml)和60％氢化钠(58.5g)，并且将其冷却至-9℃的内部温度。向所获得的悬浮液中在-9℃～5℃的内部温度下滴加吡唑(化合物(9))(100g)/四氢呋喃(250ml)溶液，并且在-5℃～0℃温度下将混合物搅拌30分钟。将所获得的混合物的温度升至14℃的内部温度，在14～16℃的内部温度下添加2-溴-2-甲基丙酸叔丁酯(化合物(10))(377g)，并且在18℃的内部温度下将混合物搅拌15分钟，并且然后在47～51℃的内部温度下搅拌11小时。将所获得的反应混合物冷却至1℃的内部温度，在1～7℃的内部温度下滴加叔丁醇钾(82.3g)/四氢呋喃(300ml)溶液，并且在10～12℃温度下将混合物搅拌5小时。在室温下向所获得的反应混合物中添加甲苯(800ml)和水(800ml)用于分液，并且除去水层。用1m盐酸(800ml)和水(400ml×2次)洗涤所获得的有机层，然后在减压下浓缩。在约110℃的外部温度、约0.6kpa的减压条件下，减压蒸馏所获得的浓缩物，获得标题化合物(229g)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.83(dd,1h,j＝2.4,0.7hz),7.46(dd,1h,j＝1.8,0.7hz),6.26(dd,1h,j＝2.4,1.8hz),1.71(s,6h),1.32(s,9h).工业实用性[0182]本发明可以提供一种以良好产率制造式[i]的化合物或其药学上可接受的盐、或者其水合物的方法。此外，本发明的式[ii]、式[iim]、式[iii]和式[iv]的化合物作为用于制造式[i]的化合物或其药学上可接受的盐、或者其水合物的合成中间体是有用的。此外，本发明的制造方法作为工业大规模合成法是有用的，这是由于本发明方法可以经由容易处理的化合物通过简便操作进行。当前第1页12当前第1页12