酒石酸匹莫范色林、匹莫范色林及其中间体的制备方法与流程

本发明属于医药，具体涉及一种酒石酸匹莫范色林、匹莫范色林及其中间体的制备方法。

背景技术：

1、酒石酸匹莫范色林(pimavanserin tartrate)是由美国阿卡蒂亚制药公司研发的一种新型非多巴胺神经递质类一线抗精神症状药物，主要用于治疗帕金森等疾病。酒石酸匹莫范色林是匹莫范色林的一种盐型，专利cn101035759b公开了一种合成酒石酸匹莫范色林的路线，具体如下：首先合成片段1：对羟基苯甲醛先与异溴丁烷进行醚化，再与盐酸羟胺反应成肟，通过加氢还原为卞胺，最终与三光气反应成异氰酸酯；然后合成片段2：n-甲基哌啶酮与对氟卞胺进行还原胺化反应；最后片段1和片段2进行缩合、成盐制备出酒石酸匹莫范色林。但是采用该路线合成酒石酸匹莫范色林具有以下缺点：上述路线使用的光气容易水解，是剧烈窒息性毒气，对生产人员的健康及周围环境影响较大；此外，在合成片段1时就采用了4步反应，反应路线较长。因此上述路线不适用于工业生产。

2、酒石酸匹莫范色林的基本结构为脲，目前也有其他现有技术(如cn104844502a、cn105418460a、cn105820110a等)采用如下方法进行合成：

3、片段1：

4、

5、片段2：

6、

7、在合成卞胺(片段2)后，避开用三光气制备异氰酸酯，而是采用如下式所示方法进行脲的合成，从而获得酒石酸匹莫范色林。

8、

9、然而，上述路线在制备片段2时，虽然避开了剧毒的光气，但却采用了加氢还原工艺，可能存在以下缺陷，例如，采用镍(ni)催化剂时危险性较大，而钯碳催化剂(pd/c)则价格昂贵，两者均不利于成本的控制；又如，加氢还原工艺在反应过程中极易产生杂质，例如影响收率，且该杂质在后处理过程中较难以去除，导致收率进一步降低。

10、因此，急需一种新的匹莫范色林及其中间体的制备方法，以克服现有技术中所存在的缺陷。

技术实现思路

1、本发明的目的之一是提供一种新的匹莫范色林及其中间体的制备方法，该方法通过在反应过程中采用特定的还原体系代替现有技术中的加氢还原工艺，有效控制了杂质的产生，大幅提高了反应收率，同时工艺简单、成本低，对于实现酒石酸匹莫范色林药物的工业化生产具有重要意义。

2、在一方面，本发明提供了一种中间体式m3化合物的制备方法，其中，包括：

3、式m2化合物在还原体系中进行反应，获得式m3化合物；

4、

5、其中，所述还原体系包括硼氢化钠和路易斯酸。

6、在某些实施例中，所述路易斯酸选自氯化镍、三氯化铝、三氟化硼乙醚、三氟乙酸、乙酸和碘中的一种或多种；任选地，所述路易斯酸为三氟乙酸。

7、在某些实施例中，所述式m2化合物的反应在第一溶剂中进行，所述第一溶剂选自四氢呋喃、甲醇和乙醇中的一种或多种。

8、在某些实施例中，在氮气保护下，所述式m2化合物和硼氢化钠在0～10℃下加入所述路易斯酸后获得第一反应液，所述第一反应液在65～70℃下反应后，经干燥得所述式m3化合物。

9、在某些实施例中，所述式m2化合物在还原体系中进行所述反应后，产物中如下所示的式i杂质的含量≤1％；

10、

11、在某些实施例中，所述式m2化合物、硼氢化钠和路易斯酸的摩尔比是1：(1.5～2.5)：(0.5～4)。

12、在另一方面，本发明提供了一种中间体式m3化合物，所述中间体式m3化合物中如下所示的式i杂质的含量≤1％；

13、

14、在又一方面，本发明提供了一种中间体式m3化合物，其特征在于，所述中间体式m3化合物由上述的制备方法制备获得，任选地，所述中间体式m3化合物中如下所示的式i杂质的含量≤1％；

15、在再一方面，本发明提供了一种匹莫范色林的制备方法，其中，包括：

16、式m1化合物、式m3化合物与缩合剂进行成脲反应，得到匹莫范色林；

17、其中，所述式m3化合物采用上述的方法制备得到或所述式m3化合物为上述的中间体式m3化合物。在匹莫范色林的制备方法中，式m1化合物、式m3化合物与缩合剂进行成脲反应，一锅法得到匹莫范色林，此法可以避免在后处理过程中冗长的分离过程和中间体化合物的纯化过程，从而节省时间与资源、提高收率并且并且提高反应效率。

18、在某些实施例中，所述缩合剂选自n,n'-羰基二咪唑、boc酸酐、氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸苯酯中的一种或多种；任选地，所述缩合剂为n,n'-羰基二咪唑。

19、在某些实施例中，所述式m1化合物与式m3化合物的摩尔比为(1～3)：(1～3)；任选地，所述式m1化合物与所述式m3化合物的摩尔比为1:1。

20、在某些实施例中，包括：将所述缩合剂与所述式m3化合物在0～20℃下混合后，于20～25℃进行反应；再于0～20℃下加入所述式m1化合物混合后，于50～55℃下进行反应，得到所述匹莫范色林。

21、在某些实施例中，所述成脲反应在第二溶剂中进行；其中，所述第二溶剂选自二氯甲烷、甲苯、乙腈和四氢呋喃中的一种或多种。

22、在某些实施例中，还包括纯化处理：在所述成脲反应后，向含有匹莫范色林和杂质的产物中加入酸后过滤，滤液用碱调节至碱性，获得萃取纯化后的匹莫范色林；

23、任选地，所述酸选自以下至少一种：盐酸、乙酸、三氟乙酸、硫酸。

24、任选地，所述酸为盐酸；

25、任选地，所述碱选自以下至少一种：氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠。

26、任选地，所述碱为氢氧化钠。

27、在某些实施例中，所述成脲反应后生成的杂质包括如下所示的式ii杂质，所述纯化处理后的匹莫范色林不含所述式ii杂质；

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29、在另一方面，本发明提供了一种匹莫范色林，所述匹莫范色林含所述式ii杂质的含量≤5％；

30、

31、任选地，述匹莫范色林不含所述式ii杂质。

32、在又一方面，本发明提供了一种匹莫范色林，所述匹莫范色林由上述的制备方法获得，任选地，所述匹莫范色林含所述式ii杂质的含量≤5％；

33、

34、任选地，述匹莫范色林不含所述式ii杂质。

35、在再一方面，本发明提供了一种酒石酸匹莫范色林的制备方法，其中，使得匹莫范色林与酒石酸进行反应，获得酒石酸匹莫范色林，其中，所述匹莫范色林为采用上述的制备方法获得或者上述的匹莫范色林。

36、本发明的有益效果在于：

37、本发明通过控制中间体式m3化合物合成工艺中的反应体系，尤其是采用cf3cooh/nabh4还原体系替代加氢还原工艺，大大降低了生产成本，同时还能有效控制式i杂质的含量，大幅提高了反应收率。通过将该方法获得的中间体式m3化合物用于匹莫范色林的制备，可进一步提高整体反应收率和产物纯度，从而有效提高了终产物的收率和纯度，对于酒石酸匹莫范色林药物的工业化生产具有重要意义。

38、本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。

39、缩写对应

40、表a缩写对应表

41、

42、