苯并杂环类化合物及其制备方法和应用与流程

本发明属于药物化学，具体涉及一种苯并杂环类化合物，其药物组合物、制备方法和应用。

背景技术：

1、乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(hbv)引起的以肝脏病变为主的一种传染病。临床上以食欲减退、恶心、上腹部不适、肝区痛、乏力为主要表现。部分患者可有黄疸发热和肝大伴有肝功能损害。有些患者可慢性化，甚至发展成肝硬化，少数可发展为肝癌。

2、乙型肝炎的治疗是一个长期的过程，治疗目标就是最大限度地抑制或消除hbv，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维素化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝细胞性肝癌及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。

3、目前市场上有很多乙型肝炎治疗药物，主要通过使用干扰素或者核苷类似物进行抗病毒治疗。对于干扰素而言，重组dna白细胞干扰素(ifn-α)可抑制hbv的复制。但是干扰素在治疗乙肝时，往往伴随着较强的不良反应，包括骨髓抑制，影响甲状腺功能和抑郁等。

4、核苷类似物主要通过抑制hbv复制过程中的逆转录酶活性从而抑制hbv产生，临床可用药物包括：拉米夫定、泛昔洛韦、阿昔洛韦、阿德福韦、恩替卡韦、替诺福韦、膦甲酸钠等，这些药物均有一定抑制hbv效果。

5、这些逆转录酶抑制剂虽然可以有效降低hbv dna水平，使患者控制乙肝病毒水平，但是由于其作用靶点为rna逆转录为dna的过程，对于hbv cccdna和hbsag的清除无直接作用。因此核苷类似物单药治疗发生hbsag血清学转化的概率极低，并不能真正治愈乙肝，患者需要长期甚至终身服用药物。

6、在长期服用上述药物的条件下，所产生的耐药性、巨额的医药费用、药物严重的副作用等问题对于乙肝患者来说是沉重的负担。关键是，目前仍然没有一种药物能够完全清除病毒达到功能性治愈乙肝。因此，本领域迫切需要提供一种新的治疗乙型肝炎、能够清除hbsag、达到功能性治愈的药物。

技术实现思路

1、本技术提供了一种苯并杂环类化合物，其药物组合物、制备方法和应用，本技术的苯并杂环类化合物可以用于预防和/或治疗乙型肝炎中的用途，所述化合物能够降低乙型肝炎hbsag水平和hbeag水平，有望成为新的乙肝治疗药物，该苯并杂环类化合物还能用于肺癌、胃癌、乳腺癌、宫颈癌、舌鳞癌、口腔鳞癌、头颈癌、食道癌、肝癌、胰腺癌、肾癌、膀胱癌、四肢软组织肿瘤、黑色素瘤、皮肤癌、淋巴瘤等肿瘤的治疗和/或预防。

2、在一方面，本技术提供了一种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、晶型、立体异构体，所述化合物具有通式i所示的结构：

3、

4、其中：

5、r1和r2各自独立地选自：

6、其中，

7、ra和rb各自独立地选自卤素和h，

8、a选自-c(＝o)nr6-、-nr6c(＝o)-、-s(＝o)2nr6-、-nr6s(＝o)2-、-c(＝o)o-、-oc(＝o)-、-s(＝o)2o-和-os(＝o)2-，其中r6选自c1-4烷基、h和卤代c1-4烷基，

9、rc、rd和re各自独立地选自c1-4烷基、h和卤代c1-4烷基；

10、x和y各自独立地选自n、o、s、-c(＝o)o-、-oc(＝o)-、-nr7-和-cr8-，其中r7和r8各自独立地选自卤素、c1-4烷基、h和卤代c1-4烷基；并且

11、r3、r4和r5各自独立地选自c1-4烷基、h和卤代c1-4烷基。

12、在一个实施方式中，r1选自：

13、其中，

14、ra和rb各自独立地选自卤素，

15、a选自-c(＝o)nr6-，其中r6选自甲基和h，其中羰基端与吡啶环连接，

16、rc、rd和re各自独立地选自c1-4烷基和h。

17、在一个实施方式中，r2选自：

18、其中，

19、ra和rb各自独立地选自卤素，

20、a选自-c(＝o)nr6-，其中r6选自甲基和h，其中羰基端与吡啶环连接，

21、rc、rd和re各自独立地选自c1-4烷基和h。

22、在一个实施方式中，x选自n、-nr7-、o、s、-c(＝o)o-和-oc(＝o)-，其中r7选自c1-4烷基、h和卤代c1-4烷基。

23、在一个实施方式中，y选自n、-nr7-和-cr8-，其中r7和r8各自独立地选自c1-4烷基和h。

24、在一个实施方式中，r3为h。

25、在一个实施方式中，r4选自c1-4烷基。

26、在一个实施方式中，r5选自c1-4烷基。

27、在一个实施方式中，本技术的化合物具有通式ii、通式iii或通式iv所示的结构：

28、

29、其中各基团如上文中所定义。

30、在另一方面，本技术提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的本技术的化合物(如，通式i、通式ii、通式iii或通式iv所示的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、晶型、立体异构体，以及任选的一种或多种另外的治疗剂和/或预防剂，以及任选的一种或多种药学上可接受的载体。

31、在一个实施方式中，本技术的化合物选自：

32、

33、在一个实施方式中，另外的治疗剂和/或预防剂选自干扰素、peg化的干扰素或者核苷类似物，并且优选地，其中所述核苷类似物选自恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯和替诺福韦艾拉酚胺。

34、在另一方面，本技术提供了本技术的化合物(如，通式i、通式ii、通式iii或通式iv所示的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、晶型、立体异构体在制备用于治疗和/或预防乙型肝炎或肿瘤的药物中的用途。

35、在另一方面，本技术提供了本技术的化合物(如，通式i、通式ii、通式iii或通式iv所示的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、晶型、立体异构体，其用于治疗和/或预防乙型肝炎或肿瘤。

36、在另一方面，本技术提供了治疗和/或预防乙型肝炎或肿瘤的方法，所述方法包括向需要其的个体给药有效量的本技术的化合物(如，通式i、通式ii、通式iii或通式iv所示的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、晶型、立体异构体。

37、在一个实施方式中，所述肿瘤选自肺癌、胃癌、乳腺癌、宫颈癌、舌鳞癌、口腔鳞癌、头颈癌、食道癌、肝癌、胰腺癌、肾癌、膀胱癌、四肢软组织肿瘤、黑色素瘤、皮肤癌、淋巴瘤，本技术的化合物选自：

38、

39、在另一方面，本技术提供了制备通式i所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、晶型、立体异构体的方法，所述方法包括将式i-1所示化合物脱保护得到式i所示化合物，

40、

41、其中pg为氨基保护基，其余各基团如上文中所定义。

42、在一些实施方式中，本技术所述的化合物或其立体异构体的药学上可接受的盐包括但不限于：醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。

43、在一些实施方式中，本技术所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受盐、包含其的药物组合物或药物通过选自以下的途径施用：口服、直肠、经鼻、经肺、局部、口腔和舌下、阴道、肠胃外、皮下、肌肉内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外。

44、在一些实施方式中，本技术所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受盐、包含其的药物组合物或药物经口服施用。

45、在一些实施方式中，本技术所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受盐、包含其的药物组合物或药物为口服制剂。在一些实施方式中，本技术所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受盐、包含其的药物组合物或药物为片剂或胶囊的形式。