本发明属于化学医药领域，具体涉及[1，1′-联苯]-4-磺酰胺衍生物及其制备方法和用途。
背景技术：
1、小分子靶向抗肿瘤药物具有疗效明确，安全性高，可实现针对肿瘤患者精准治疗的优势，已成为近年肿瘤药物研发的热点和趋势。
2、氧化磷酸化(oxidative phosphorylation，oxphos)是细胞能量代谢、三磷酸腺苷(atp)合成、活性氧(ros)生成和生物量产生所必需的，oxphos抑制是一种肿瘤治疗新策略。线粒体复合物i(complex i)，也被称为nadh：泛醌氧化还原酶，是实现oxphos的重要组成部分。其通过将电子从nadh转移到泛醌，并通过膜进行质子移位，从而促进细胞能量的产生。此外，线粒体复合物i 也调控肿瘤细胞ros的生成并维持其氧化还原稳态。因此，线粒体电子传递链复合物i与肿瘤细胞的发生发展密切相关。目前研究显示，线粒体复合物i在多种实体瘤包括神经胶质瘤、非小细胞肺癌、黑色素瘤、结直肠癌以及急性髓性白血病均有过表达，其过表达也与肿瘤组织分级，恶性程度或预后密切相关。用rnai技术降低线粒体复合物i的表达或用小分子线粒体电子传递链复合物i抑制剂调控其的活性都能够抑制肿瘤细胞的生长和转移。因此，线粒体复合物i已经成为潜在的抗肿瘤治疗靶点，针对其进行特异性抑制剂的开发和研究具有重要的意义。然而，迄今为止尚未有线粒体电子传递链复合物i抑制剂被国内外批准应用于临床肿瘤治疗。因此，研发高选择性、高效、低毒的线粒体复合物i抑制剂用于肿癌治疗具有特别重要的意义。
技术实现思路
1、本发明提供了一种[1，1’-联苯]-4-磺酰胺衍生物，其结构如式i所示
2、
3、r1～r2为-h、烷基、芳基、芳杂环；
4、r3～r6为-h、甲基、卤素、-oh、甲氧基；
5、r7～r11为-h、卤素、-oh、甲氧基、氨基、硝基、甲氧羰基、磺酰基、三氟甲氧基、三氟甲基、烷基；
6、应了解，本发明包括本发明定义的特定基团的所有组合和亚组，包括上文的简述中定义的、在整个说明书中的各个实施例中所示例的以及所附权利要求中所述的取代基。具体地，本发明通式i结构的[1，1′-联苯]-4-磺酰胺衍生物的优选化合物选自：
7、乙基(r)-1-(4′-(甲磺酰基)-[1，1′-联苯]-4-磺酰基)哌啶-3-羧酸酯；
8、(r)-1-(4′-(甲磺酰基)-[1，1′-联苯]-4-磺酰基)哌啶-3-羧酸；
9、(r)-(1-(4′-(甲磺酰基)-[1，1′-联苯]-4-磺酰基)3-哌啶)(1-哌啶)甲酮；
10、(r)-(1-((4′-(甲磺酰基)-[1，1′-联苯]-4-基)磺酰基)3-哌啶)(吗啉)甲酮；
11、(r)-(1-((4′-(甲磺酰基)-[1，1′-联苯]-4-基)磺酰基)3-哌啶)(硫代吗啉)甲酮；
12、(r)-(4-甲基哌嗪-1-基)(1-((4′-甲磺酰基)-[1，1′-联苯]-4-磺酰基)3-哌啶)甲酮；
13、(r)-(4-环丙基哌嗪-1-基)(1-((4′-甲磺酰基)-[1，1′-联苯]-4-磺酰基)3-哌啶)甲酮；
14、(r)-1-((4′-(甲磺酰基)-[1，1′-联苯]-4-磺酰基)-n-(四氢-2h-4-吡喃)哌啶-3-甲酰胺；
15、(r)-n-甲基-1-((4′-(甲磺酰基)-[1，1′-联苯]-4-磺酰基)-n-(四氢-2h-4- 吡喃)哌啶-3-甲酰胺；
16、(r)-(1，1-二氧化硫吗啉)(1-((4′-(甲磺酰基)-[1，1′-联苯]-4-磺酰基)3-哌啶)甲酮；
17、(r)-(1-((4′-(甲磺酰基)-[1，1′-联苯]-4-磺酰基)哌啶-3-基)(4-(甲磺酰基)1-哌啶)甲酮；
18、(r)-1-((4′-(甲磺酰基)-[1，1′-联苯]-4-磺酰基)-n-苯基哌啶-3-羧基酰胺；
19、(r)-1-((4′-(甲磺酰基)-[1，1′-联苯]-4-磺酰基)-n-(4-(三氟甲氧基)苯基) 哌啶-3-甲酰胺；
20、(r)-1-((4′-(甲磺酰基)-[1，1′-联苯]-4-磺酰基)-n-(对甲苯基)哌啶-3-甲酰胺；
21、(r)-n-(4-氟苯基)-1-((4′-甲磺酰基)-[1，1′-联苯]-4-磺酰基)哌啶-3-甲酰胺；
22、(r)-1-((4′-(甲磺酰基)-[1，1′-联苯]-4-磺酰基)-n-(3-吡啶)哌啶-3-甲酰胺；
23、(r)-1-((4′-甲磺酰基)-[1，1′-联苯]-4-磺酰基)-n-(2-萘)哌啶-3-甲酰胺；
24、苯乙基(r)-1-((4′-(甲磺酰基)-[1，1′-联苯]-4-磺酰基)哌啶-3-羧酸酯；
25、或其上述化合物药学上可接受的盐或溶剂合物。
26、通式i结构的[1，1’-联苯]-4-磺酰胺衍生物的制备方法，合成路线为：
27、路线一：
28、
29、r1～r2为-h、烷基、芳基、芳杂环；
30、r3～r6为-h、甲基、卤素、-oh、甲氧基；
31、r7～r11为-h、卤素、-oh、甲氧基、氨基、硝基、甲氧羰基、磺酰基、三氟甲氧基、三氟甲基、烷基；
32、上述所示[1，1′-联苯]-4-磺酰胺衍生物的制备操作步骤包括：
33、中间体1是原料1与不同取代的胺在碱性条件下得到，所述的碱为三乙胺、 n，n-二异丙基乙胺、碳酸氢钠、碳酸钠等中的任意一种；所述的反应温度为0℃～30℃；所述的原料1、胺、碱的摩尔比为1∶1.5∶2.0；所述反应时间为2～4h，通式i目标产物由中间体1和不同取代的芳基硼酸或硼酸酯催化下得到，经柱层析纯化可得纯品，所述的催化剂为[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯等；所述的碱为碳酸铯、碳酸钾、磷酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾等，所述的配体为2-二环己基磷-2′，6′-二异丙氧基-1，1′- 联苯，2-双环己基膦-2′，4′，6′-三异丙基联苯等；所述的反应温度为60℃～100℃；所述的中间体1、苯硼酸或苯硼酸酯衍生物、钯催化剂、碱的摩尔比为1∶1.5∶ 0.2∶3；所述反应时间为12～24h。
1.[1，1′-联苯]-4-磺酰胺衍生物结构如式i所示：
2.根据权利要求1所述的[1，1′-联苯]-4-磺酰胺衍生物
3.[1，1′-联苯]-4-磺酰胺衍生物，其结构式名称为：
4.权利要求1～2任一项所述的[1，1′-联苯]-4-磺酰胺衍生物药学上可接受的盐或水合物。
5.权利要求1～2任一项所述的[1，1′-联苯]-4-磺酰胺衍生物的前药。
6.一种组合物，是由权利要求1～2任一项所述的[1，1′-联苯]-4-磺酰胺衍生物、权利要求4所述的盐或水合物或权利要求5所述的前药添加药学上可以接受的辅助性成分制备而成的。
7.权利要求1～2任一项所述的[1，1′-联苯]-4-磺酰胺衍生物、权利要求1～2所述的盐或水合物、权利要求5所述的前药或权利要求6所述的组合物在制备线粒体复合物i抑制剂中的用途；优选的，上述[1，1′-联苯]-4-磺酰胺衍生物、它的盐或水合物在制备线粒体复合物i抑制剂中的用途。
8.权利要求1～2任一项所述的[1，1′-联苯]-4-磺酰胺衍生物、权利要求1～2所述的盐或水合物、权利要求5所述的前药或权利要求6所述的组合物在制备治疗恶性肿瘤中的用途。