间氨磺酰苯甲酰胺类化合物及制法、药物组合物和应用

本发明涉及一种间氨磺酰苯甲酰胺类化合物及制法、药物组合物和应用，尤其涉及一种可制备为高选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂药物的间氨磺酰苯甲酰胺类化合物及制法、药物组合物和应用。

背景技术：

1、神经退行性疾病是一类影响大脑中神经元存活和功能的医学病症。神经元损失通常会导致认知功能下降并发展为痴呆。痴呆症是神经退行性疾病的共同特征。阿尔茨海默症(alzheimer's disease，ad)是老年人痴呆的常见原因，导致严重的残疾和生活依赖。寻找对ad治疗有效的药物及治疗策略已成为世界医药领域内亟待解决的关键性难题。

2、ad发病因素极为复杂，目前对ad确切病因尚未定论。前期大量研究表明，ad主要是由于遗传基因、衰老和外界环境因素共同的作用后所诱发的，已经提出了几种假设，包括胆碱能功能障碍，淀粉样蛋白β肽(aβ)斑块，神经原纤维缠结和氧化应激。其中胆碱能假说相关的药物是临床中能够改善ad症状的主要治疗手段。

3、乙酰胆碱(ach)是一种胆碱能传递介质，广泛分布于外周和中枢神经系统。在神经元水平，胆碱能神经传递主要通过乙酰胆碱酯酶(ache)和丁酰胆碱酯酶(bche)。在健康成年人中，ache对胆碱活性起主要调节作用，bche起辅助调节作用。但是bche的辅助调节功能随着ad病程的发展发生变化，晚期ad患者bche/ache显著上升。bche代替ache起水解胆碱的作用。目前，ache抑制剂广泛应用于恢复ach水平，但是患者服用ache抑制剂可能会产生恶心等副作用和呕吐，甚至发生一些罕见的致命事件，例如多奈哌齐引起的横纹肌溶解症，这些不良反应与ache广泛的生理功能相关，特别是外周ache。

4、当前高选择性的丁酰胆碱酯酶结构类型较少，目前仅有一款处于临床研究中。该化合物为bisnorcymserine，是一种氨基甲酸酯类结构，为bche共价抑制剂，目前尚未有可逆的bche抑制剂进入临床。

技术实现思路

1、发明目的：针对现有ache抑制剂药物存在的对ad晚期患者疗效不佳、不良反应严重等问题以及现有bche抑制剂化合物存在的结构类型单一、选择特异性较低等问题，本发明旨在提供一种对丁酰胆碱酯酶具有特异性抑制活性的间氨磺酰苯甲酰胺类化合物及制法、药物组合物和应用。

2、技术方案：作为本发明涉及的第一方面，本发明的间氨磺酰苯甲酰胺类化合物具有式i的结构，包含其立体异构体、药学上可接受的盐或它们的混合物：

3、

4、其中：

5、n＝0～2；

6、a环选自6元芳环、6～9元芳杂环、6～7元环杂基或7元环杂基取代的酰基；所述芳杂基或环杂基环系c被一个或多个n取代；所述6元芳环被一个或多个氢、卤素或c1～c3烷氧基取代；

7、x选自-c(o)-或-s(o)2-；

8、r1选自c1～c4烷基、6元芳基或者n与所连接的基团共同形成的6元环杂基；所述c1～c4烷基为一个或多个直链或支链烷基，被一个或多个氢、6～10元芳基或9元芳杂基取代；所述环杂基或芳杂基环系c被一个或多个n取代；

9、r2选一个或多个自氢、卤素、c1～c3烷氧基、c1～c3烷基或者与苯环并环形成的6元环杂基；所述环杂基环系c被一个或多个o取代；

10、r3选自一个或多个氢或c1～c3烷基；当r3连接手性c时，手性c的构型为r、s或消旋体。

11、上述化合物为选择性bche抑制剂，可以规避现有胆碱能抑制剂药物毒性，相比选择性抑制乙酰胆碱酯酶疗效将更显著，尤其适于中晚期ad患者。

12、优选，上述结构中：

13、n＝1～2；

14、a环选自被一个或多个氢、氟、氯、甲氧基取代的苯基、吡啶基、吲哚基、6～7元含氮环杂环或7元含氮环杂基取代的甲酰基；

15、r1选自c1～c4烷基、苯基或者n与所连接的基团共同形成的6元环杂基；所述c1～c4烷基为1～2个直链或支链烷基，被一个或多个氢、苯基、萘基或吲哚基取代；

16、r2选一个或多个自氢、卤素、甲氧基、甲基或乙基；

17、r3选自一个或多个氢、甲基或乙基；当r3连接手性c时，手性c的构型为r、s或消旋体。

18、进一步优选，上述结构中：

19、a环选自：

20、

21、r1选自：

22、

23、更进一步优选，上述结构中：

24、n＝1；

25、a环选自：

26、

27、r1选自：

28、

29、最优选为以下任一化合物：

30、

31、

32、

33、上述间氨磺酰苯甲酰胺类化合物药学上可接受的盐为所述化合物与酸形成的盐，所述酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸或杏仁酸。

34、作为本发明涉及的第二方面，上述间氨磺酰苯甲酰胺类化合物的制备方法选自以下任一方法：

35、(1)当n＝1，a环为吡啶基，x为-s(o)2-，r2为甲氧基，r3为氢，r1的定义如前所述时，

36、

37、化合物a1经两步酰化、水解、酰化反应得化合物i；

38、(2)当n＝1，x为-s(o)2-，r1为丙基，r2为甲氧基，r3为氢，a环的定义如前所述时，

39、

40、化合物a1经两步酰化、水解、酰化反应得化合物i；

41、(3)当n＝1，a环为x为-s(o)2-，r1为乙基，r2、r3为氢时，

42、

43、化合物a7经酯化、卤代、酰化、水解、酰化反应的化合物i；

44、(4)当n＝1，a环为x为-c(o)-，r1为丙基，r2、r3为氢时，

45、

46、化合物a14经酰化、水解、酰化反应的化合物i；

47、(5)当n＝1，a环为x为-s(o)2-，r1为丙基或r2为甲基，r3为氢时，

48、

49、化合物a17a～a17l经酰化、酯化、酰化、水解、酰化反应得化合物i；

50、(6)当n＝0，a环为x为-s(o)2-，r1为丙基，r2为甲基，r3为氢时，

51、

52、化合物a22经酰化、脱保护反应得化合物a24，化合物a14a经两步酰化得化合物a26，化合物a24与a26经酰化反应得化合物i；

53、(7)当n＝1～2，a环为x为-s(o)2-，r1为丙基，r2为甲基，r3为氢、甲基或乙基时，

54、

55、化合物c26经酰化、卤代、取代反应得化合物i；

56、将相应的酸与以上方法制备的化合物i成盐，即得上述间氨磺酰苯甲酰胺类化合物的药学上可接受的盐。

57、作为本发明涉及的第三方面，上述间氨磺酰苯甲酰胺类与药学上可接受的载体形成药物组合物。

58、具体地，可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、糖浆、悬浮剂或注射剂，制剂可以加入香料、甜味剂、液体/固体填料、稀释剂等常用药用辅料。

59、作为本发明涉及的第四方面，上述间氨磺酰苯甲酰胺类化合物或者其药物组合物应用于制备丁酰胆碱酯酶抑制剂药物，具体应用于制备治疗神经退行性疾病的药物，尤其是治疗阿尔茨海默症的药物。

60、有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：

61、(1)该类化合物及其药物组合物可特异性抑制丁酰胆碱酯酶活性，ic50值均达到微摩尔浓度水平甚至是纳摩尔浓度水平，最优小于5nm，丁酰胆碱酯酶抑制选择系数最优大于20；同时具有优异的血脑屏障渗透性，可有效送达至病灶，此外在有效抑制剂量下几乎无毒性；

62、(2)该类化合物及其药物组合物具有良好的神经保护作用，并且显著改善记忆和认知功能，通过多种作用机制实现治疗阿尔兹海默症的疗效；

63、(3)制备方法适用于多种化学结构类型，通用性强。