一种嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑类衍生物及其制备方法和应用

1.本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑类衍生物及其制备方法和应用。


背景技术：

[0002]
将两个或多个药效团融合在一个分子中已被发现具有多样的生物活性而更具药理学意义。嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑类衍生物是其中一类氮杂三环化合物，具有显著的生物学特性，如抗炎、抗癌、降压以及中枢等活性。譬如，nci722731和nci722739对部分受试细胞有不同程度的抗肿瘤活性，化合物nci722743对所有的受试细胞有体外抗肿瘤活性(benzimidazole condensed ring systems:new synthesis and antineoplastic activity of substituted 3,4-dihydro-and 1,2,3,4-tetrahydrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidine derivatives.arch.pharm.res.,2007,30,678-684)。2-(邻溴苯基)-3-氰基-4-苯基1，2-二氢嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑和3-氰基-4-苯基-2-(2，4-二甲氧基苯基)-1，2-二氢嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑对小鼠的肿瘤细胞有抑制活性(synthesis and antiproliferative activity in vitro of new 2-aminobenzimidazole derivatives.reaction of 2-arylideneaminobenzimidazole with selected nitriles containing active methylene group.cent.eur.j.chem.2014,12,1047-1055)。基于该类化合物在医药领域的广泛应用前景，新型的嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑类衍生物的设计及制备受到了越来越多科研工作者们的关注。
[0003]
关于嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑类衍生物的制备，通常采用2-氨基苯并咪唑、芳基甲醛和芳乙酮或芳乙炔缩合的办法来合成。
[0004][0005]
此外，liu课题组报道了dmap催化的2-氨基苯并咪唑和2-溴肉桂醛类似物发生缩合反应，成功构建嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑类衍生物(dmap-catalyzed c-n bond formation for diverse synthesis of imidazo[1,2-a]pyrimidine and pyrimido[1,2-a]benzimidazole derivatives.chin.j.chem.2020,38,1595-1599)。
[0006][0007]
使用该方法制备得到的嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑类化合物，只能在嘧啶环上的2-或4-位引入芳香基团，产物结构较为单一；在2014年，报道了以苯胺和2-氯-5-溴嘧啶为原料，经取代、suzuki偶联和经高碘化合物促进的环化得到目标产物3-芳基取代嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑(hypervalent iodine(iii)promoted direct synthesis of imidazo[1,2-a]
pyrimidines.eur j.org.chem.2014,4837-4843)。
[0008][0009]
但是，该方法需经三步制备得到，所使用的催化剂双(三苯基膦)氯化钯价格昂贵，使用的高碘化合物为氧化剂，对环境不友好；并且，该三步制备方法均需要用柱层析分离提纯不适合工业化生产。
[0010]
因此，发展一种原料廉价易得、催化剂价格低廉、底物普适性广的高效绿色制备方法，用于制备嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑类衍生物，意义重大。


技术实现要素：

[0011]
本发明提供了一种嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑类衍生物及其制备方法和应用，该类化合物具有潜在的抗肿瘤活性；本发明提供的该类化合物的制备方法原料简单易得、催化剂价格低廉、底物普适性广。
[0012]
一种嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑类衍生物，其结构如式(i)所示：
[0013][0014]
其中，
[0015]
r1为h或卤素或c
1-3
烷基，所述的c
1-3
烷基任选被1、2或3个ra取代；
[0016]
ra独立地为h、f、cl、br、i、c
1-6
烷基、环烷基；
[0017]
ar为芳基、杂芳基或脂肪基，所述的芳基、杂芳基或脂肪基任选被1～5个取代基取代，所述1-5个取代基分别独立地为h、f、cl、br、i、no2、nh2、me、ome、et、t-bu、cf3、oh。
[0018]
可选的，所述的嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑类衍生物其结构为如下任一种：
[0019][0020]
可选的，所述的嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑类衍生物其结构为如下任一种：
[0021][0022]
本发明还提供一种所述的嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑类衍生物在制备预防或治疗肿瘤药物中的用途。
[0023]
本发明还提供一种嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑类衍生物的制备方法，包括：
[0024]
以式(ii)所示的2-氨基苯并咪唑类化合物、式(iii)所示的芳乙炔类化合物和式(iv)所示的n,n-二甲基胺类化合物在lewis酸催化剂的作用下，在一定的反应温度下反应一段时间，纯化后得式(i)所示的嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑类化合物；
[0025][0026]
其中，
[0027]
r1为h或卤素或c
1-3
烷基，所述的c
1-3
烷基任选被1、2或3个ra取代；
[0028]
ra独立地为h、f、cl、br、i、c
1-6
烷基、环烷基；
[0029]
ar为取代芳基、杂芳基或脂肪基，所述的取代芳基、杂芳基或脂肪基任选被1～5个取代基取代，所述1-5个取代基分别独立地为h、f、cl、br、i、no2、nh2、me、ome、et、t-bu、cf3、oh。
[0030]
可选的，所述的lewis催化剂为氯化铜、氯化铁、氯化锌、氯化镍、硫酸亚铁、氯化钴、氯化锰或三氟甲磺酸铜。
[0031]
可选的，所述的式(ii)所示的2-氨基苯并咪唑类化合物、式(iii)所示的芳乙炔类化合物、式(iv)所示的n,n-二甲基胺类化合物和lewis酸催化剂的摩尔比为1:1～3:2～20:0.1～1。
[0032]
进一步地，所述的式(ii)所示的2-氨基苯并咪唑类化合物、式(iii)所示的芳乙炔类化合物、式(iv)所示的n,n-二甲基胺类化合物和lewis酸催化剂的摩尔比为1:1:2～20:0.2。
[0033]
更进一步地，所述的式(ii)所示的2-氨基苯并咪唑类化合物、式(iii)所示的芳乙炔类化合物、式(iv)所示的n,n-二甲基胺类化合物和lewis酸催化剂的摩尔比为1:1:20:0.2。
[0034]
可选的，所述纯化包括：对所得反应液先经乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥并旋蒸除去溶剂，得到粗品，所得粗品经乙酸乙酯/石油醚重结晶即可。
[0035]
可选的，反应温度为20～140℃，反应时间为1～40h。
[0036]
进一步地，反应温度为120～140℃；反应时间为30～40h。
[0037]
术语“任选被取代”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
[0038]
当任何变量(例如r)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个r所取代，则所述基团可以任选地至多被两个r所取代，并且每种情况下的r都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
[0039]
化合物依据本领域常规命名原则或者使用软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
[0040]
与现有技术相比，本发明至少具有如下优点之一：
[0041]
1)本制备方法以廉价易得的简单化合物为起始原料，以价格低廉的氯化铁为催化剂，一步反应得到嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑类衍生物，原子经济性较高。
[0042]
2)所用的催化剂价格低廉，用量可降至20mol％，无其它溶剂，产生的三废相对较少；对环境友好，符合绿色化学理念。
[0043]
3)反应底物普适性广，产物结构丰富多样，具有较好的应用价值。
[0044]
4)纯化过程简单，符合工业化生产的要求。
具体实施方式
[0045]
下面将结合本技术实施例对本技术的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本技术中的实施例，本
领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本技术保护的范围。
[0046]
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本技术的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本技术的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本技术。
[0047]
实施例1：3-苯基嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑(ia)的制备
[0048]
将2-氨基苯并咪唑(133mg,1mmol)、苯乙炔(102mg,1mmol)、n,n-二甲基乙醇胺(1.8g,20mmol)和氯化铁(32mg，0.2mmol)加入封管反应器中在140℃下搅拌反应36小时，tlc检测反应结束后，将反应体系冷却至室温，加入10毫升水，并用乙酸乙酯(10ml)萃取2次。有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，得到粗品，粗品经乙酸乙酯/石油醚重结晶得所需的3-苯基嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑(ia)(159mg)，收率：65％。
[0049]
ia结构式为：
[0050][0051]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.05(d,j＝2.4hz,1h),8.85(d,j＝2.4hz,1h),8.02(d,j＝8.4hz,1h),7.93(d,j＝8.4hz,1h),7.63(d,j＝7.2hz,2h),7.58(t,j＝7.2hz,1h),7.55(t,j＝7.2hz,2h),7.47(t,j＝7.2hz,1h),7.43(t,j＝7.2hz,1h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ155.7,150.0,144.7,133.9,129.8,129.6,128.7,127.0,126.9,126.6,122.4,121.1,120.8,110.8.esi-ms:m/z[m+h]
+
246.
[0052]
实施例2：3-(4-甲基苯基)嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑(ib)的制备
[0053]
将2-氨基苯并咪唑(133mg,1mmol)、对甲苯乙炔(116mg,1mmol)、n,n-二甲基乙醇胺(1.8g,20mmol)和氯化铜(27mg，0.2mmol)加入封管反应器中在140℃下搅拌反应36小时，tlc检测反应结束后，将反应体系冷却至室温，加入10毫升水，并用乙酸乙酯(10ml)萃取2次。有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，得到粗品，粗品经乙酸乙酯/石油醚重结晶得所需的3-(4-甲基苯基)嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑(ib)(98mg)，收率：38％。
[0054]
ib结构式为：
[0055][0056]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.06(d,j＝2.4hz,1h),8.83(d,j＝2.4hz,1h),8.03(d,j＝8.4hz,1h),7.94(d,j＝8.0hz,1h),7.59(t,j＝7.6hz,1h),7.53(d,j＝8.0hz,2h),7.44(t,j＝7.6hz,1h),7.36(d,j＝8.0hz,2h),2.45(s,3h).
13
cnmr(101mhz,cdcl3)δ155.8,150.0,144.6,138.7,130.9,130.2,129.3,126.9,126.7,126.6,122.2,121.2,120.8,
110.7,21.2.esi-ms:m/z[m+h]
+
314.hrms(esi):calcd.for c
17h14n3+
[m+h]
+
260.1182；found 260.1180.
[0057]
实施例3：3-(4-甲氧基苯基)嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑(ic)的制备
[0058]
将2-氨基苯并咪唑(133mg,1mmol)、对甲氧基苯乙炔(132mg,1mmol)、n,n-二甲基乙醇胺(1.8g,20mmol)和氯化钴(26mg，0.2mmol)加入封管反应器中在140℃下搅拌反应36小时，tlc检测反应结束后，将反应体系冷却至室温，加入10毫升水，并用乙酸乙酯(10ml)萃取2次。有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，得到粗品，粗品经乙酸乙酯/石油醚重结晶得所需的3-(4-甲氧基苯基)嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑(ic)(146mg)，收率：53％。
[0059]
ic结构式为：
[0060][0061]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.04(d,j＝2.4hz,1h),8.79(d,j＝2.4hz,1h),8.03(d,j＝8.4hz,1h),7.93(d,j＝8.4hz,1h),7.59(t,j＝7.6hz,1h),7.56(d,j＝8.8hz,2h),7.44(t,j＝7.6hz,1h),7.08(d,j＝8.8hz,2h),3.89(s,3h).
13
cnmr(101mhz,cdcl3)δ160.1,155.8,149.9,144.6,128.9,128.1,127.0,126.5,126.1,122.1,121.0,120.8,115.0,110.7,55.5.hrms(esi):calcd.for c
17h14
n3o
+
[m+h]
+
276.1131；found 276.1130.
[0062]
实施例4：3-(4-乙基苯基)嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑(id)的制备
[0063]
将2-氨基苯并咪唑(133mg,1mmol)、对乙基苯乙炔(130mg,1mmol)、n,n-二甲基乙醇胺(1.8g,20mmol)和氯化锌(20mg，0.2mmol)加入封管反应器中在140℃下搅拌反应36小时，tlc检测反应结束后，将反应体系冷却至室温，加入10毫升水，并用乙酸乙酯(10ml)萃取2次。有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，得到粗品，粗品经乙酸乙酯/石油醚重结晶得所需的3-(4-乙基苯基)嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑(id)(128mg)，收率：47％。
[0064]
id结构式为：
[0065][0066]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.05(d,j＝2.6hz,1h),8.82(d,j＝2.6hz,1h),8.02(d,j＝8.3hz,1h),7.93(d,j＝8.2hz,1h),7.58(t,j＝8.0hz,1h),7.55(d,j＝8.0hz,2h),7.43(t,j＝8.0hz,1h),7.38(d,j＝8.0hz,2h),2.74(q,j＝7.6hz,2h),1.30(t,j＝7.6hz,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ155.8,150.0,145.1,144.7,131.1,129.4,129.1,126.9,126.8,126.5,122.2,121.2,120.8,110.7,28.6,15.6.hrms(esi):calcd.for c
18h16n3+
[m+h]
+
274.1339；found 274.1336.
[0067]
实施例5：3-(4-氯苯基)嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑(ie)的制备
[0068]
将2-氨基苯并咪唑(133mg,1mmol)、对氯苯乙炔(137mg,1mmol)、n,n-二甲基乙醇胺(1.8g,20mmol)和氯化锰(32mg，0.2mmol)加入封管反应器中在140℃下搅拌反应36小时，tlc检测反应结束后，将反应体系冷却至室温，加入10毫升水，并用乙酸乙酯(10ml)萃取2次。有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，得到粗品，粗品经乙酸乙酯/石油醚重结晶得所需的3-(4-氯苯基)嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑(ie)(151mg)，收率：54％。
[0069]
ie结构式为：
[0070][0071]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.02(d,j＝2.4hz,1h),8.86(d,j＝2.4hz,1h),8.04(d,j＝8.4hz,1h),7.95(d,j＝8.4hz,1h),7.65
–
7.51(m,5h),7.47(t,j＝7.6hz,1h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ155.3,149.8,144.7,135.0,132.3,129.8,129.8,128.2,126.9,126.8,122.5,120.9,120.1,110.7.hrms(esi):calcd.for c
16h11
cln
3+
[m+h]
+
280.0636；found 280.0639.
[0072]
实施例6：3-(4-三氟甲基苯基)嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑(if)的制备
[0073]
将2-氨基苯并咪唑(133mg,1mmol)、对三氟甲基苯乙炔(170mg,1mmol)、n,n-二甲基乙醇胺(1.8g,20mmol)和硫酸亚铁(31mg，0.2mmol)加入封管反应器中在140℃下搅拌反应36小时，tlc检测反应结束后，将反应体系冷却至室温，加入10毫升水，并用乙酸乙酯(10ml)萃取2次。有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，得到粗品，粗品经乙酸乙酯/石油醚重结晶得所需的3-(4-三氟甲基苯基)嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑(if)(178mg)，收率：57％。
[0074]
if结构式为：
[0075][0076]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.08(s,1h),8.93(s,1h),8.07(d,j＝8.0hz,1h),7.97(d,j＝8.0hz,1h),7.83(d,j＝8.0hz,2h),7.78(d,j＝8.0hz,2h),7.64(t,j＝7.6hz,1h),7.50(t,j＝7.6hz,1h).
13
c nmr(101mhz,dmso)δ155.9,149.9,144.5,138.4,134.2,127.9,127.8,126.9,126.5(q,j＝3.6hz),124.8(q,j＝270hz),122.2,119.8,118.5,113.6.hrms(esi):calcd.for c
17h11
f3n
3+
[m+h]
+
314.0900；found 314.0904.
[0077]
实施例7：3-(3-甲基苯基)嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑(ig)的制备
[0078]
将2-氨基苯并咪唑(133mg,1mmol)、间甲基苯乙炔(116mg,1mmol)、n,n-二甲基乙醇胺(180mg,2mmol)、氯化铁(32mg，0.2mmol)和dmf(2ml)加入封管反应器中在140℃下搅拌
反应36小时，tlc检测反应结束后，将反应体系冷却至室温，加入10毫升水，并用乙酸乙酯(10ml)萃取2次。有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，得到粗品，粗品经乙酸乙酯/石油醚重结晶得所需的3-(3-甲基苯基)嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑(ig)(150mg)，收率：58％。
[0079]
ig结构式为：
[0080][0081]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.03(d,j＝2.4hz,1h),8.83(d,j＝2.4hz,1h),8.01(d,j＝8.4hz,1h),7.93(d,j＝8.0hz,1h),7.57(t,j＝7.6hz,1h),7.48
–
7.35(m,4h),7.32
–
7.26(m,1h),2.47(s,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ155.8,150.0,144.6,139.4,133.7,129.7,129.4,129.4,127.6,126.9,126.6,123.9,122.2,121.2,120.7,110.78,21.5.hrms(esi):calcd.for c
17h14n3+
[m+h]
+
260.1182；found 260.1178.
[0082]
实施例8：3-(3-氟苯基)嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑(ih)的制备
[0083]
将2-氨基苯并咪唑(133mg,1mmol)、3-氟苯乙炔(120mg,1mmol)、n,n-二甲基乙醇胺(180mg,2mmol)、氯化铁(32mg，0.2mmol)和dmso(2ml)加入封管反应器中在140℃下搅拌反应36小时，tlc检测反应结束后，将反应体系冷却至室温，加入10毫升水，并用乙酸乙酯(10ml)萃取2次。有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，得到粗品，粗品经乙酸乙酯/石油醚重结晶所需的3-(3-氟苯基)嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑(ih)(172mg)，收率：65％。
[0084]
ih结构式为：
[0085][0086]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.00(d,j＝2.4hz,1h),8.87(d,j＝2.4hz,1h),8.01(d,j＝8.0hz,1h),7.94(d,j＝8.0hz,1h),7.58(t,j＝8.0hz,1h),7.55-7.50(m,1h),7.46-7.40(m,2h),7.34(d,j＝8.4hz,1h),7.17(td,j＝8.4,2.4hz,1h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ163.4(d,j＝246hz),155.2,149.8,144.7,136.0(d,j＝7.9hz),131.3(d,j＝8.5hz),130.1,126.9,126.8,122.6(d,j＝2.8hz),122.4,120.8,119.9,115.6(d,j＝21.0hz),113.9(d,j＝22.5hz),110.8.hrms(esi):calcd.for c
16h11
fn
3+
[m+h]
+
264.0930；found 264.0935.
[0087]
实施例9：3-(3-氯苯基)嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑(ii)的制备
[0088]
将2-氨基苯并咪唑(133mg,1mmol)、间氯苯乙炔(137mg,1mmol)、n,n-二甲基乙醇胺(180mg,2mmol)、氯化铁(32mg，0.2mmol)和正丁醇(2ml)加入封管反应器中在140℃下搅拌反应36小时，tlc检测反应结束后，将反应体系冷却至室温，加入10毫升水，并用乙酸乙酯(10ml)萃取2次。有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，得到粗品，粗品经乙酸乙酯/石油醚重结晶得所需的3-(3-氯苯基)嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑(ii)(168mg)，收率：60％。
[0089]
ii结构式为：
[0090][0091]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.00(d,j＝2.4hz,1h),8.88(d,j＝2.4hz,1h),8.02(d,j＝8.4hz,1h),7.96(d,j＝8.4hz,1h),7.62(s,1h),7.60(s,j＝8.0hz,1h),7.53
–
7.44(m,4h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ155.1,149.8,144.7,135.7,135.5,130.8,130.1,128.7,126.9,126.9,126.8,125.1,122.5,120.9,119.8,110.8.hrms(esi):calcd.for c
16h11
cln
3+
[m+h]
+
280.0636；found 280.0630.
[0092]
实施例10：3-(2-甲基苯基)嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑(ij)的制备
[0093]
将2-氨基苯并咪唑(133mg,1mmol)、邻甲基苯乙炔(116mg,1mmol)、n,n-二甲基乙醇胺(180mg,2mmol)、氯化铁(32mg，0.2mmol)和二甲苯(2ml)加入封管反应器中在140℃下搅拌反应36小时，tlc检测反应结束后，将反应体系冷却至室温，加入10毫升水，并用乙酸乙酯(10ml)萃取2次。有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，得到粗品，粗品经乙酸乙酯/石油醚重结晶得所需的3-(2-甲基苯基)嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑(ij)(127mg)，收率：49％。ij结构式为：
[0094][0095]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.80(d,j＝2.0hz,1h),8.70(d,j＝2.4hz,1h),8.03(d,j＝8.4hz,1h),7.90(d,j＝8.4hz,1h),7.59(t,j＝7.6hz,1h),7.43(t,j＝7.6hz,1h),7.40
–
7.28(m,4h),2.37(s,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ157.1,149.8,144.6,136.3,133.5,131.4,130.9,130.3,129.1,126.9,126.6,126.6,122.2,121.4,120.7,110.7,20.5.hrms(esi):calcd.for c
17h14n3+
[m+h]
+
260.1182；found 260.1180.
[0096]
实施例11-18：
[0097]
将2-氨基苯并咪唑(1mmol)、芳基乙炔(1mmol)、n,n-二甲基乙醇胺(1.8mg,20mmol)和氯化铁(32mg，0.2mmol)加入封管反应器中在140℃下搅拌反应30小时，tlc检测反应结束后，将反应体系冷却至室温，加入10毫升水，并用乙酸乙酯(10ml)萃取2次。有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，得到粗品，粗品经乙酸乙酯/石油醚重结晶得所需的苯基嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑(i)，反应式如下式所示；产物结构式和产率如表1所示。
[0098]
[0099]
表1
[0100][0101]
生物活性测试结果：
[0102]
肺癌细胞株a-549和卵巢癌skov-3抑制剂
[0103]
选择6个化合物(ia,id,if,ih,ij,il)来评价本技术化合物抑制肺癌a-549和卵巢癌skov-3的能力。本技术根据利用cck-8方法按下列公式计算被测物对癌细胞生长的抑制率，半数抑制量ic
50
值采用logit法计算。实验重复2-3次，求出多次实验的平均ic
50
值作为抑制能力的最终指标。结果如表2所示。
[0104][0105]
表2
[0106][0107][0108]
以上所述实施例仅表达了本技术的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本技术构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本技术的保护
范围。因此，本技术专利的保护范围应以所附权利要求为准。