一种弗雷拉纳中间体4-溴-2-甲基苯甲酸的生产线系统的制作方法

1.本发明属于药物生产领域，具体涉及一种弗雷拉纳中间体4-溴-2-甲基苯甲酸的生产系统。


背景技术：

2.弗雷拉纳fluralaner是一种异噁唑啉类的杀虫剂和杀螨剂，通过拮抗γ-氨基丁酸受体和谷氨酸受体门控氯离子通道，使氯离子无法渗透进入突触后膜，干扰神经系统的跨膜信号传递，导致昆虫神经系统紊乱，进而死亡。氟雷拉纳与狄氏剂不具有交叉耐药性，是最早并且是唯一一种能够快速有效杀灭虱子和跳蚤的兽用医疗用品。
3.4-溴-2-甲基苯甲酸作为弗雷拉纳的重要性中间体，在弗雷拉纳药物生产过程中的成本和质量控制起到重要作用。目前文献报道的4-溴-2-甲基苯甲酸的合成方法主要有以下几种。
4.专利wo2017034994报道了以(4-溴-2-甲基苯基)甲醇为原料合成，该方法原料不易得，价格昂贵，不利于产业化。
5.专利cn112441907报道了以4-溴-1,2-二甲苯为原料，贵金属催化下氧化合成目标产物。此工艺原料易得，但是选择性较差，收率较低，主产物收率只有43％，且氧化过程生成多种副产物，难于分离，不利于产业化，成本高。
6.2018年chiarelli等报道了以4-溴-2-甲基苯腈原料，制备目标产物。此方案操作简便，然而所用氰化物毒性大、昂贵不易得。
7.为此，我们设计了新的合成路线，原料廉价易得、没有使用贵金属催化剂，避免了剧毒氰化物的使用，整个生产过程操作简便，利于产业化。因此我们也设计了新的生产系统。


技术实现要素：

8.针对现有技术问题，本发明的目的在于提供一种弗雷拉纳中间体4-溴-2-甲基苯甲酸的生产系统，操作简便，利于产业化。
9.为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：一种弗雷拉纳中间体4-溴-2-甲基苯甲酸的生产系统，其特征在于：
10.包括甲酰化反应釜、成肟反应釜、脱水反应釜、水解反应釜和溴代反应釜，所述甲酰化反应釜上设置有氮气管线、反应溶剂加入管线、三氯氧磷加入管线和3-甲基苯胺加入管线，所述反应溶剂加入管线、三氯氧磷加入管线和3-甲基苯胺加入管线上分别连接反应溶剂计量罐、三氯氧磷计量罐和3-甲基苯胺计量罐，所述甲酰化反应釜的底部设置有排液管与甲酰化结晶釜相连，所述甲酰化结晶釜内设置有ph计，所述甲酰化结晶釜的顶部设置有碱液加入管线和冰水加入管线，所述碱液加入管线和冰水加入管线分别与碱液计量罐和冰水计量罐相连，所述甲酰化结晶釜的釜底设置有排液管与离心机相连，所述离心机的出液管与废液储罐相连；
11.所述成肟反应釜的顶部设置有固体物料加入口以及溶剂加入管线，所述固体物料加入口用于加入盐酸羟胺和2-甲基-4-氨基苯甲醛，所述溶剂加入管线与溶剂计量罐相连，所述成肟反应釜上还设置有回流管与成肟反应釜联通，所述成肟反应釜的底部设置有排液管与成肟结晶釜相连，所述成肟结晶釜的釜底设置有排液管与成肟离心机相连，所述成肟离心机的出液管与废溶剂储罐相连，成肟离心机的物料送去鼓风干燥箱干燥；
12.所述脱水反应釜的顶部设置有固体物料加入口以及甲酸加入管线，所述固体物料加入口用于加入成肟得到的产物以及甲酸钠，所述甲酸加入管线与甲酸计量罐相连，所述脱水反应釜的底部设置有排液管与减压浓缩釜相连，所述减压浓缩釜的蒸汽出口管线与甲酸冷凝器相连，所述甲酸冷凝器与甲酸回收储罐相连，所述甲酸浓缩釜上还设置有水加入管线，该水加入管线与第一水计量罐相连，所述甲酸浓缩釜的釜底设置有排液管与脱水离心机相连，所述脱水离心机的出液管与废水储罐相连，脱水离心机的物料送去鼓风干燥箱干燥；
13.所述水解反应釜的顶部设置有固体物料加入口以及水加入管线，所述固体物料加入口用于加入2-甲基-4-氨基苯腈以及氢氧化钠，所述水加入管线与第二水计量罐相连，所述水解反应釜上还设置有盐酸加入管线与盐酸计量罐相连，所述水解反应釜上还设置有回流管与水解反应釜联通，所述水解反应釜的底部设置有排液管与水解离心机相连，所述水解离心机的出液管与废水储罐相连，水解离心机的物料送去鼓风干燥箱干燥；
14.所述溴代反应釜的顶部设置有固体物料加入口、氢溴酸加入管线、水加入管线、亚硝酸钠溶液加入管线、溴化铜溶液加入管线，所述固体物料加入管线用于加入2-甲基-4-氨基苯甲酸，氢溴酸加入管线、水加入管线、亚硝酸钠溶液加入管线、溴化铜溶液加入管线分别连接氢溴酸计量罐、第三水计量罐、亚硝酸钠溶液计量罐和溴化铜溶液计量罐，所述溴代反应釜的釜底设置有排液管与溴代离心机相连，所述溴代离心机的出液管与废水储罐相连，固体物料送去鼓风干燥箱干燥；
15.所述甲酰化反应釜、甲酰化结晶釜、成肟反应釜、成肟结晶釜、脱水反应釜、水解反应釜、溴代反应釜和减压浓缩釜外均设置有夹层，夹层的底部设置有介质加入管线，顶部有介质排出管线；所述甲酰化反应釜、甲酰化结晶釜、成肟反应釜、成肟结晶釜、脱水反应釜、水解反应釜、溴代反应釜和减压浓缩釜内均设置有搅拌。
16.上述方案中：所述反应溶剂计量罐、三氯氧磷计量罐、3-甲基苯胺计量罐、碱液计量罐、溶剂计量罐、甲酸计量罐、盐酸计量罐、氢溴酸计量罐、亚硝酸钠溶液计量罐、冰水计量罐和溴化铜溶液计量罐分别与反应溶剂储罐、三氯氧磷储罐、3-甲基苯胺储罐、碱液储罐、溶剂储罐、甲酸储罐、盐酸储罐、氢溴酸储罐、亚硝酸钠溶液储罐、冰水储罐和溴化铜溶液储罐相连，所述第一水计量罐、第二水计量罐、第三水计量罐分别与给水管相连。
17.本发明的反应的流程为：以3-甲基苯胺为原料，首先与三氯氧磷进行甲酰化生成2-甲基-4-氨基苯甲醛，再与盐酸羟胺发生反应生成肟，肟脱水得到2-甲基-4-氨基苯腈，接着2-甲基-4-氨基苯腈与氢氧化钠水解得到2-甲基-4-氨基苯甲酸，最后桑德迈尔溴代反应得到4-溴-2-甲基苯甲酸，反应式为：
18.19.上述方案中：甲酰化生产的操作为：
20.打开甲酰化反应釜的氮气管线，加入氮气置换釜内的空气，并一直通入氮气保护，在甲酰化反应釜中通过反应溶剂计量罐加入反应溶剂dmf，在夹层中通入冷却水控制温度0-5℃，向上述体系中通过三氯氧磷计量罐分批加入三氯氧磷，加毕，在0-5℃下继续搅拌反应1h，控制温度0-5℃下通过3-甲基苯胺计量罐分批加入3-甲基苯胺，加完后，升温至60-65℃反应5-6h，检测至原料消失，冷却至室温，反应液排入甲酰化结晶釜结晶，甲酰化反应釜继续用于甲酰化反应，甲酰化结晶釜内通过冰水计量罐加入冰水，在反应液排入甲酰化结晶釜时控制温度0-5℃，再通过碱液计量罐加入氢氧化钠溶液调节ph8-9，然后离心机过滤，滤饼水洗，干燥，得到黄色固体2-甲基-4-氨基苯甲醛。
21.控制温度在0-5℃下反应，选择向体系中分批加入三氯氧磷，减少副反应的产生，使得选择性的在氨基的对位发生反应，溶剂选择dmf，一方面能达到反应的温度要求，另一方面dmf能与水互溶，产物不溶于水，溶于dmf，在后续处理时直接加水进入dmf中就能将产物冲出来，就可实现产物的结晶过滤，操作简单，适合工业化生产。该步骤的收率能达到87％以上，产品的纯度99.5％。该步骤不需要复杂的特殊的设备，生产成本低。
22.上述方案中：2-甲基-4-氨基苯甲醛与盐酸羟胺的反应步骤为：
23.将2-甲基-4-氨基苯甲醛、盐酸羟胺通过成肟反应釜的固体物料加入口加入，然后通过溶剂计量罐加入溶剂乙醇，加料完毕，升温回流3-4h，反应完全，打开排液管将反应液排入成肟结晶釜，成肟反应釜继续进行下一批物料的反应，成肟结晶釜内的物料冷却至0-5℃，继续搅拌至结晶完全，成肟离心机过滤，滤饼用乙醇清洗，鼓风干燥箱干燥得到肟。选择0-5℃反应，降低副反应，同理，选择乙醇作为溶剂，乙醇与水互溶，产物和原料溶于乙醇却不溶于水，使得后续直接加水进入反应液中便能实现产物的结晶，操作更简单，不需要蒸馏除去溶剂后结晶产品，并且收率高，能达到95％以上，纯度99.8％。
24.上述方案中：肟脱水得到2-甲基-4-氨基苯腈的步骤为：
25.将得到的肟和甲酸钠通过脱水反应釜上的固体物料加入口加入，在脱水反应釜中通过甲酸计量罐加入甲酸，升温至100℃反应3-4h，反应完后冷却至室温，通过排液管排入减压浓缩除掉甲酸，通过甲酸冷凝器冷凝的甲酸收集到甲酸储罐回用，向甲酸浓缩釜中通过第一水计量罐加入水，继续搅拌结晶，脱水离心机过滤，滤饼水洗，鼓风干燥箱干燥得到2-甲基-4-氨基苯腈。该步骤通过条件的设置，反应收率能达到93％以上，产品纯度99.8％。
26.上述方案中：2-甲基-4-氨基苯腈水解得到2-甲基-4-氨基苯甲酸的步骤为：
27.2-甲基-4-氨基苯腈和氢氧化钠通过水解反应釜的固体物料加入口加入，通过第二水计量罐加入水，升温至回流反应6-8h，反应完后，冷却至室温，通过盐酸计量罐加入盐酸调节ph3-4，在0-5℃在继续搅拌结晶，水解离心机过滤，滤饼水洗，鼓风干燥箱干燥得到2-甲基-4-氨基苯甲酸。通过条件的严格控制，副反应少，该步骤收率能达到96％，纯度99.3％。
28.上述方案中，所述桑德迈尔溴代反应为：
29.2-甲基-4-氨基苯甲酸通过固体物料加入口加入溴代反应釜，再通过氢溴酸计量罐、第三水计量罐加入氢溴酸、水，搅拌溶清，降温至0-5℃，控制温度0-5℃，通过亚硝酸钠溶液计量罐分批加入亚硝酸钠水溶液，加毕，继续搅拌1h左右，控制温度0-5℃，通过溴化铜溶液计量罐分批加入溴化铜水溶液，加毕，升至室温搅拌至反应完全，溴代离心机过滤，滤
饼水洗，鼓风干燥箱干燥得到产品。该步骤为经典人名反应，本发明通过条件的控制，收率高达88％，最终产品的纯度大于99.5％
30.有益效果：
31.1)本发明所使用的原材料以3-甲基苯胺原材料易得，价格才10元左右一公斤，成本低。反应过程中所使用的三氯氧磷、盐酸羟胺、甲酸钠、氢氧化钠、亚硝酸钠、溴化铜等都是常规试剂，成本低，易得，毒副作用小。
32.2)本发明的整个步骤中，所使用到的溶剂为乙醇、dmf、甲酸和大量的水，都是常规溶剂，成本低，毒副作用小，方便处理。
33.3)本发明通过工艺路线的精心设计，不仅所选择的原材料廉价易得，毒副作用小，并且整个反应操作容易，所用设备只需要常规的反应釜，不需要特殊设备，特殊试剂，容易实现工厂化生产，且本发明通过计量罐等加入溶剂，减少工人的劳动强度，溶剂可通过泵泵入储罐以及计量罐，然后再通过管道加入，减少挥发，减少对环境的污染，废水及费溶剂通过储罐储存后统一处理，能回收的回收，不能回收的处理后排污水处理厂，减少污染整个过程无废气排放，有利于环境保护。
34.4)本发明通过反应路线的各个步骤的条件的精心设计，各个步骤的收率高，纯度高，总收率高，产品质量好，成本低。
附图说明
35.图1为本发明的甲酰化工艺流程图。
36.图2为本发明的成肟工艺流程图。
37.图3为脱水工艺流程图。
38.图4为水解工艺流程图。
39.图5为溴代工艺流程图。
具体实施方式
40.下面将结合实施例，对本发明做进一步的描述。
41.本发明的整个工艺的反应式为：
[0042][0043]
如图1-5所示，一种弗雷拉纳中间体4-溴-2-甲基苯甲酸的生产系统，包括甲酰化反应釜1、成肟反应釜2、脱水反应釜3、水解反应釜4和溴代反应釜5。
[0044]
甲酰化反应釜1上设置有氮气管线101、反应溶剂加入管线、三氯氧磷加入管线和3-甲基苯胺加入管线，反应溶剂加入管线、三氯氧磷加入管线和3-甲基苯胺加入管线上分别通过泵连接反应溶剂计量罐102、三氯氧磷计量罐103和3-甲基苯胺计量罐104，反应溶剂计量罐102、三氯氧磷计量罐103和3-甲基苯胺计量罐104分别通过管道与反应溶剂储罐105、三氯氧磷储罐106和3-甲基苯胺储罐107相连。
[0045]
甲酰化反应釜1的底部设置有排液管与甲酰化结晶釜108相连，甲酰化结晶釜108内设置有ph计，甲酰化结晶釜108的顶部设置有碱液加入管线和冰水加入管线，碱液加入管
线和冰水加入管线分别通过泵与碱液计量罐109和冰水计量罐110相连，碱液计量罐109和冰水计量罐110分别碱液储罐111和冰水储罐112相连，甲酰化结晶釜108的釜底设置有排液管与离心机6相连，离心机6的出液管与废液储罐113相连。离心机6离心的固体通过真空干燥箱8干燥。
[0046]
成肟反应釜2的顶部设置有固体物料加入口以及溶剂加入管线，固体物料加入口用于加入盐酸羟胺和2-甲基-4-氨基苯甲醛，溶剂加入管线通过泵与溶剂计量罐202相连，溶剂计量罐202与溶剂储罐203相连，成肟反应釜2上还设置有回流管205(回流管外设有冷却水夹层用于通入冷却水对溶剂蒸汽进行冷却，冷却后的溶剂回流到成肟反应釜2)与成肟反应釜2联通，成肟反应釜2的底部设置有排液管与成肟结晶釜201相连，成肟结晶釜201的釜底设置有排液管与成肟离心机7相连，成肟离心机7的出液管与废溶剂储罐204相连，成肟离心机7的物料送去鼓风干燥箱12干燥。
[0047]
脱水反应釜3的顶部设置有固体物料加入口以及甲酸加入管线，固体物料加入口用于加入成肟得到的产物以及甲酸钠，甲酸加入管线通过泵与甲酸计量罐301相连，甲酸计量罐301与甲酸储罐302相连，脱水反应釜3的底部设置有排液管与减压浓缩釜303相连，减压浓缩釜303的蒸汽出口管线与甲酸冷凝器304相连，甲酸冷凝器304与甲酸回收储罐305相连，甲酸浓缩釜304上还设置有水加入管线，该水加入管线与第一水计量罐306相连，第一水计量罐与自来水管相连。甲酸浓缩釜304的釜底设置有排液管与脱水离心机9相连，脱水离心机9的出液管与废水储罐307相连，脱水离心机9的物料送去鼓风干燥箱12干燥。
[0048]
水解反应釜4的顶部设置有固体物料加入口以及水加入管线，固体物料加入口用于加入2-甲基-4-氨基苯腈以及氢氧化钠，水加入管线通过泵与第二水计量罐401相连，第二水计量罐401与自来水管相连。水解反应釜4上还设置有盐酸加入管线与盐酸计量罐402相连，盐酸加入管线通过泵与盐酸计量罐402相连，盐酸计量罐402与盐酸储罐403相连，盐酸储罐403用于配制盐酸溶液及储存盐酸溶液，水解反应釜4上还设置有回流管与水解反应釜4联通，水解反应釜4的底部设置有排液管与水解离心机10相连，水解离心机10的出液管与废水储罐307相连，水解离心机10的物料送去鼓风干燥箱12干燥。
[0049]
溴代反应釜5的顶部设置有固体物料加入口、氢溴酸加入管线、水加入管线、亚硝酸钠溶液加入管线、溴化铜溶液加入管线，固体物料加入管线用于加入2-甲基-4-氨基苯甲酸，氢溴酸加入管线、水加入管线、亚硝酸钠溶液加入管线、溴化铜溶液加入管线分别通过泵连接氢溴酸计量罐501、第三水计量罐502、亚硝酸钠溶液计量罐503和溴化铜溶液计量罐504，第三水计量罐502与自来水管相连，氢溴酸计量罐501、亚硝酸钠溶液计量罐503和溴化铜溶液计量罐504分别与氢溴酸储罐505、亚硝酸钠溶液储罐506和溴化铜溶液储罐507相连。氢溴酸储罐505、亚硝酸钠溶液储罐506和溴化铜溶液储罐507分别用于配制并储存氢溴酸、亚硝酸钠溶液、溴化铜溶液。溴代反应釜5的釜底设置有排液管与溴代离心机11相连，溴代离心机11的出液管与废水储罐相连，固体物料送去鼓风干燥箱12干燥。
[0050]
甲酰化反应釜、甲酰化结晶釜、成肟反应釜、成肟结晶釜、脱水反应釜、水解反应釜、溴代反应釜和减压浓缩釜外均设置有夹层，夹层的底部设置有介质加入管线，顶部有介质排出管线，用于通入冷却液或者加热的液体对釜内进行控温。甲酰化反应釜、甲酰化结晶釜、成肟反应釜、成肟结晶釜、脱水反应釜、水解反应釜、溴代反应釜和减压浓缩釜内均设置有搅拌。所有连接管道上均设置有自动控制阀门。
[0051]
1、甲酰化生产的操作为：
[0052][0053]
甲酰化反应釜的体积为100l，甲酰化结晶釜的体积为300l。
[0054]
打开甲酰化反应釜的氮气管线，加入氮气置换釜内的空气，并一直通入氮气保护，在甲酰化反应釜中通过反应溶剂计量罐加入反应溶剂dmf，在夹层中通入冷却水控制温度0-5℃，向上述体系中通过三氯氧磷计量罐分批加入三氯氧磷，加毕，在0-5℃下继续搅拌反应1h，控制温度0-5℃下通过3-甲基苯胺计量罐分批加入3-甲基苯胺，加完后，升温至60-65℃反应5-6h，tlc(pe:ea＝3:1)检测至原料消失，冷却至室温，反应液排入甲酰化结晶釜结晶，甲酰化反应釜继续用于甲酰化反应，甲酰化结晶釜内通过冰水计量罐加入冰水100l，在反应液排入甲酰化结晶釜时控制温度0-5℃，再通过碱液计量罐加入10％氢氧化钠溶液(质量浓度)调节ph8-9，然后离心机过滤，滤饼水洗，干燥，得到黄色固体2-甲基-4-氨基苯甲醛11.8kg，收率87％，纯度99.5％。
[0055]
2、2-甲基-4-氨基苯甲醛与盐酸羟胺的反应步骤为：
[0056][0057]
成肟反应釜的体积100l，成肟结晶釜的体积100l。
[0058]
将2-甲基-4-氨基苯甲醛、盐酸羟胺通过成肟反应釜的固体物料加入口加入，然后通过溶剂计量罐加入溶剂乙醇，加料完毕，升温回流3-4h，tlc(pe:ea＝2:1)检测反应完全，打开排液管将反应液排入成肟结晶釜，成肟反应釜继续进行下一批物料的反应，成肟结晶釜内的物料冷却至0-5℃，继续搅拌至结晶完全，成肟离心机过滤，滤饼用乙醇清洗，鼓风干燥箱干燥得到黄色固体10.65kg,收率95.9％，纯度99.8％。
[0059]
3、肟脱水得到2-甲基-4-氨基苯腈的步骤为：
[0060]
物料配比
[0061]
物料名称分子量分子比投料量单价(公斤)化合物3150.08110kg 甲酸钠68.011.56.8kg 甲酸
ꢀꢀ
40l [0062]
脱水反应釜的体积300l。
[0063]
将得到的肟和甲酸钠通过脱水反应釜上的固体物料加入口加入，在脱水反应釜中通过甲酸计量罐加入甲酸，升温至100℃反应3-4h，tlc(pe:ea＝3:1)检测原料消失，冷却至
室温，通过排液管排入减压浓缩除掉甲酸，通过甲酸冷凝器冷凝的甲酸收集到甲酸储罐回用，向甲酸浓缩釜中通过第一水计量罐加入水100l，继续搅拌结晶，脱水离心机过滤，滤饼水洗，鼓风干燥箱干燥得到2-甲基-4-氨基苯腈8.2kg，收率93.5％，纯度，99.8％，h nmr(300mhz，dmso-d6):2.28(3h,s),6.04(2h,bs),6.44(1h,m),6.48(1h,m),7.31(1h,m)。
[0064]
4、2-甲基-4-氨基苯腈水解得到2-甲基-4-氨基苯甲酸的步骤为：
[0065]
物料配比
[0066][0067]
水解反应釜200l。
[0068]
2-甲基-4-氨基苯腈和氢氧化钠通过水解反应釜的固体物料加入口加入，通过第二水计量罐加入水，升温至回流反应6-8h，tlc(pe:ea＝1:1)检测直到原料消失为止,冷却至室温，通过盐酸计量罐加入盐酸调节ph3-4，在0-5℃在继续搅拌结晶，水解离心机过滤，滤饼水洗，鼓风干燥箱干燥得到2-甲基-4-氨基苯甲酸黄色固体14.7kg，收率97％，纯度99.3％。hnmr(300mhz,cd3od)7.80(d,j＝8.4hz,1h,h6),7.48(s,1h,h3),7.42(d,j＝8.4hz,1h,h5),2.56(s,3h,ch3)
[0069]
5、桑德迈尔溴代反应为：
[0070]
物料配比
[0071][0072]
2-甲基-4-氨基苯甲酸通过固体物料加入口加入溴代反应釜，再通过氢溴酸计量罐、第三水计量罐加入氢溴酸、水，搅拌溶清，降温至0-5℃，控制温度0-5℃，通过亚硝酸钠溶液计量罐分批加入亚硝酸钠水溶液，加毕，继续搅拌1h左右，控制温度0-5℃，通过溴化铜溶液计量罐分批加入溴化铜水溶液，加毕，升至室温搅拌至反应完全，溴代离心机过滤，滤饼水洗，鼓风干燥箱干燥得到产品6.2kg，收率88％，纯度99.5％。h-nmr(300mhz,dmso-d6,)11.79(1h,brs,cooh),7.63(1h,dd,j＝9.2,2.8hz,c6-h),6.38(2h,m,c3,5-h),2.41(3h,s,ch1)。
[0073]
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。