一种盐酸特比萘芬Z型异构体的制备方法与流程

一种盐酸特比萘芬z型异构体的制备方法
技术领域
1.本发明涉及具有广谱抗真菌活性的丙烯胺类药物盐酸特比萘芬异构体杂质——(z)-n-(6,6-二甲基庚-2-烯-4-炔基)-n-甲基-1-萘甲胺的制备方法，属于医药技术领域。


背景技术：

2.盐酸特比萘芬中文别名为特比萘芬盐酸盐，化学名称为(e)-n-(6,6-二甲基庚-2-烯-4-炔基)-n-甲基-1-萘甲胺盐酸盐。其结构式为：
[0003][0004]
盐酸特比萘芬z型异构体杂质化学名称为(z)-n-(6,6-二甲基庚-2-烯-4-炔基)-n-甲基-1-萘甲胺盐酸盐。其结构式为：
[0005][0006]
盐酸特比萘芬属于丙烯胺类抗真菌药，通过抑制角鲨烯环氧化酶的活性来减少麦角固醇的合成进而起到杀菌作用。可以用来治疗由毛癣菌(红色毛癣菌、须癣毛癣菌、疣状毛癣菌、断发癣菌和紫色毛癣菌等)、犬小孢子菌和絮状表皮癣菌等引起的皮肤、头发和甲的感染。
[0007]
盐酸特比萘芬是既可外用又可口服的杀真菌药，其现有剂型有片剂、颗粒剂、栓剂、喷雾剂、搽剂、乳膏等，它对大多数致病真菌均有抑制作用，其中最敏感者为皮肤癣菌。该皮肤真菌感染发病率高，患病时间长，当前治疗药物种类虽然很多，但治疗效果好、病情复发率低、药品毒副反应小者甚少。几十年前推出的灰黄霉素类药物因疗效差而停用；酮康唑类药物则因长时间给药时毒副反应严重；新三唑类药物虽疗效高，副反应低，但其价格昂贵难以得到普通人群广泛使用。而盐酸特比萘芬抗菌谱广，抗菌作用强，既可杀菌又可抑菌，外用或短疗程口服可以治愈绝大部分皮肤真菌病,且复发率低、副作用少、安全性高，其mic与mfc几乎相等，可广泛地应用于治疗各类皮肤真菌病尤其是甲真菌病。因此盐酸特比萘芬受到世人瞩目。
[0008]
盐酸特比萘芬存在顺反异构体结构，分别为(e)-n-(6,6-二甲基庚-2-烯-4-炔基)-n-甲基-1-萘甲胺盐酸盐和(z)-n-(6,6-二甲基庚-2-烯-4-炔基)-n-甲基-1-萘甲胺盐酸盐，其中盐酸特比萘芬z构型异构体生物活性低，起到消灭真菌物质的有效成分为盐酸特
比萘芬e构型异构体。但在盐酸特比萘芬原料药生产过程中同时存在游离的反式和顺式盐酸特比萘芬化合物。为了更准确的检测出目标产物反式盐酸特比萘芬，顺式盐酸特比萘芬的位置确定尤为重要。高纯度的z型异构体有助于对盐酸特比萘芬质量的分析和控制。
[0009]
公开号为cn 104725240 b的专利申请公开了一种盐酸特比萘芬z型异构体的制备方法。该专利申请只描述从特比萘芬e/z混合物中制备出z型异构体的精制方法，没有提出完整的合成工艺路线，而且该方法采用的精制溶剂为4-氯苯基叔丁基醚，价格昂贵，且精制得产品收率较低。而且转化过程中升温至100～150℃条件较为苛刻，不易控制。
[0010]
本发明提供了一种盐酸特比萘芬z型异构体的制备方法，并且更进一步的提出了一种盐酸特比萘芬z型异构体的分析检测方法，该制备方法所用的原材料均为市场易得，价格低廉，且每部收率较高，条件温和，合成步骤简单，产品质量稳定，实验操作简单，制备样品纯度较高，达到99.0％以上。


技术实现要素：

[0011]
本发明的目的在于提供一种盐酸特比萘芬z型异构体的制备方法，通过该方法获得作为广谱抗真菌活性的丙烯胺类药物盐酸特比萘芬杂质分析的高纯度异构体杂质化合物。
[0012]
为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：
[0013]
本发明的一种盐酸特比萘芬z型异构体的制备方法，所述的盐酸特比萘芬z型异构体的结构式如式i所示：
[0014][0015]
所述的制备方法包括步骤：
[0016]
1)以叔丁基乙炔为起始物料，经正丁基锂反应转化为3,3-二甲基-1-丁炔基锂，与丙烯醛合成中间体13-羟基-6,6-二甲基-1-庚烯-4-炔；
[0017]
2)中间体1与卤代试剂经过卤代反应合成中间体2e/z-1-溴-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔；
[0018]
3)中间体2与n-甲基-1-萘甲胺在碱性条件下缩合,得到e/z-n-(6,6-二甲基庚-2-烯-4-炔基)-n-甲基-1-萘甲胺，即特比萘芬游离碱e/z混合物；
[0019]
4)将特比萘芬游离碱e/z混合物加入有机溶剂溶解，通氯化氢成盐、用甲基叔丁基醚精制，得到高纯度盐酸特比萘芬异构体(z)-n-(6,6-二甲基庚-2-烯-4-炔基)-n-甲基-1-萘甲胺；
[0020]
路线如下：
[0021][0022]
其中，优选的，步骤1)中叔丁基乙炔与正丁基锂的摩尔比为1:1～3，叔丁基乙炔与丙烯醛的摩尔比为1:1～5。
[0023]
其中，优选的，步骤2)中所述的卤代试剂为氢溴酸/三溴化磷。
[0024]
其中，优选的，步骤3)中所述的碱性条件是指氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、二乙胺、三乙胺或吡啶等存在的条件下。
[0025]
其中，优选的，步骤4)中所述的有机溶剂是乙酸乙酯、异丙醇、正丁醇、丙酮、二氧六环、石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷或甲苯。
[0026]
相较于现有技术，本发明的有益效果在于：
[0027]
1.本发明公开了一种盐酸特比萘芬z型异构体的制备方法，由起始原料叔丁基乙炔，经正丁基锂反应后与丙烯醛合成中间体1，再经卤代反应合成中间体2，中间体2与n-甲基-1-萘甲胺在碱性条件下缩合后，通氯化氢气体成盐并用甲基叔丁基醚精制，得到高纯度盐酸特比萘芬异构体(z)-n-(6,6-二甲基庚-2-烯-4-炔基)-n-甲基-1-萘甲胺。本发明合成步骤相对简单，实验所用原料易得，反应条件比较温和，产品质量稳定，全程操作简单易实施，制备样品纯度较高。
[0028]
2.本发明可得到纯度较高的盐酸特比萘芬z式异构体，可作为特比萘芬z型异构体对照品，用于盐酸特比萘芬的质量分析，考察杂质与样品间的分离度，实现分析方法更加准确。
附图说明
[0029]
图1为盐酸特比萘芬z型异构体的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
[0030]
下面将结合本发明实施例对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分，而不是全部的实施例，基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0031]
实施例1 3-羟基-6,6-二甲基-1-庚烯-4-炔的合成
[0032]
1000ml玻璃三口反应瓶中，在氮气保护下，加入叔丁基乙炔50.0g、四氢呋喃150ml，冷却至-40～-90℃，缓慢滴加正丁基锂正己烷溶液(2.5m)255ml，滴毕保温反应1～3小时，转化为3,3-二甲基-1-丁炔基锂，再控温-40～-90℃，滴加丙烯醛37.5g及四氢呋喃100ml的混合液，升至室温搅拌过夜；冷却反应液，用20％的盐酸调节ph至3～5，搅拌0.5小时，静置分液，收集有机相减压浓缩，浓缩残留液用正己烷稀释，水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得中间体1，即3-羟基-6,6-二甲基-1-庚烯-4-炔77.0g，收率97.5％
[0033]
实施例2 1-溴-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔的合成
[0034]
1000ml玻璃三口反应瓶中，加入40％氢溴酸436.6g，控温50℃以下，缓慢加入三溴化磷113.2g，降温至10℃以下，缓慢加入中间体13-羟基-6,6-二甲基-1-庚烯-4-炔77.0g与乙醇90ml的混合液，室温反应1～3小时。
[0035]
待反应完全后，静置分液，收集有机相用正己烷150ml稀释，用水300ml*2次洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得淡黄色液体中间体2，即e/z-1-溴-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔的混合物108.8g，收率97.12％。
[0036]
实施例3n-(6,6-二甲基庚-2-烯-4-炔基)-n-甲基-1-萘甲胺的合成
[0037]
1000ml玻璃三口瓶中，加入10％氢氧化钠溶液286.0g、n-甲基-1-萘甲胺72.5g，氮气保护下，控温20～30℃，滴加中间体2e/z-1-溴-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔的混合物100.0g，滴毕，室温反应3小时。
[0038]
tlc检测至n-甲基-1-萘甲胺消失，反应结束。反应液加入乙酸乙酯萃取，静置、分液，收集有机相加入适量水洗涤，分去水相，有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、浓缩得黄色油状物(e/z)-n-(6,6-二甲基庚-2-烯-4-炔基)-n-甲基-1-萘甲胺,即为特比萘芬游离碱e/z混合物134.3g，收率92.7％。
[0039]
实施例4盐酸特比萘芬z型异构体的精制
[0040]
1000ml玻璃三口瓶中，加入特比萘芬游离碱e/z混合物100.0g，乙酸乙酯400ml，搅拌溶解澄清，控温20～30℃，通氯化氢气体12.5g，搅拌3小时，再缓慢降温至-10℃～0℃保温3小时，过滤，滤液减压浓缩得油状物47.2g。
[0041]
将45.3g油状物置于500ml三口瓶中，加入甲基叔丁基醚225ml，升温至50℃溶解，再降温至10～15℃，保温3小时，过滤、干燥得到类白色化合物42.7g，收率37.96％。将上述终产物经核磁共振波谱仪检测，检测结果证实该物质为盐酸特比萘芬z型异构体。检测核磁共振氢谱图如图1所示。核磁共振数据如下：
[0042]1h-hnr(400mhz,cdcl3)δ1.24(s，9h)，2.65(d，3h)，3.96(d，2h)，4.70(d，2h)，5.97
(t，1h)，6.31(t，1h)，7.55(m，1h)，7.58(m，1h)，7.65(m，1h)，7.92(m，1h)，7.95(m，1h)，8.00(m，1h)，8.10(m，1h)，12.60(m，1h)
[0043]
实施例5盐酸特比萘芬z型异构体纯度检测
[0044]
称取实施例4合成得到的盐酸特比萘芬z型异构体适量，加溶剂溶解，按下述检测方法进行梯度洗脱，检测方法：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(推荐使用zorbax eclipse plus c183.0mm*150mm，5um或使用相当的色谱柱)；以三乙胺缓冲液(取0.2％三乙胺溶液，用冰醋酸调节ph至7.5)-甲醇-乙腈(30:42:28)为流动相a，以三乙胺缓冲液-甲醇-乙腈(5:57:38)为流动相b；流速为每分钟0.8ml，检测波长为280nm，按下表1进行梯度洗脱。
[0045]
表1
[0046][0047]
按上述检测方法进行梯度洗脱，测得其纯度大于99.0％。适用于盐酸特比萘芬(e/z)异构体区分。