一种咪唑类化合物、其中间体及应用的制作方法

1.本发明涉及一种咪唑类化合物、其中间体及应用。


背景技术：

2.随着人类社会的发展、人口老年化的日益加剧，目前血栓性疾病导致的死亡已经占到了全球总死亡人数的52％。血栓性疾病患者不断增长，心肌梗塞、脑血栓等血栓性疾病的发病率呈上升趋势，严重地威胁着人们的身体健康。
3.血栓是指在人体内血液成份(血小板、凝血因子)在血管或心脏腔内凝固形成异常的血凝块。血流缓慢、血液成份异常或血液粘度增加等情况的作用下所形成的血栓，可导致急性心肌梗塞、肺栓塞等一些心、脑、肺循环的疾病，同时也是外科手术中常见的并发症，威胁人类的生命。血栓的形成机制及影响血栓形成的因素十分复杂，血栓的形成主要与六个方面因素有关：(1)血管壁的改变；(2)血管壁内膜的改变；(3)血流速度的改变；(4)血小板的改变；(5)血液凝固状态的改变；(6)血液流变学因素的改变等。
4.抗血栓药物通常包括抗血小板药、抗凝血药和溶栓药。txa2(thromboxane a2)是一种由血小板产生的强烈收缩血管和引起血小板聚集的生物活性物质。前列腺素g2(pgg2)和前列腺素h2(pgh2)在txa2合成酶的作用下形成txa2。txa2合成酶抑制剂的药理机理是通过抑制txa2合成酶来抑制血小板聚集。
5.奥扎格雷(ozagrel)是世界上第一个上市的强力血栓素a2(txa2)合成酶抑制剂，是日本ono和kissei药品工业株式会社合作研究于1988年首次上市的抗血栓药，其药用形式为钠盐(cas：189224-26-8)和单盐酸盐(cas：78712-43-3)两种。其钠盐形式活性成分最初商品名为格善宝(xanbao)，常用于治疗急性血栓性脑梗死和脑梗死所伴随的运动障碍；其单盐酸盐用于支气管哮喘及心绞痛的治疗。
6.抗血栓药物奥扎格雷在临床上广泛使用、药效明确，但该活性成分的代谢稳定性较差、脑组织分布较少。


技术实现要素：

7.现有的抗血栓药物奥扎格雷代谢稳定性较差、脑组织分布较少，为此，本发明提供了一种咪唑类化合物、其中间体及应用。本发明的如式i所示的咪唑类化合物是以抗血栓药物奥扎格雷为先导，通过结构修饰，改善其类药性，尤其是提高药物在脑组织分布，从而增强其治疗急性血栓性脑梗死和脑梗死所伴随的运动障碍药效活性。
8.本发明提供了一种如式i所示的咪唑类化合物或其药学上可接受的盐；
9.10.其中，a、b和z独立地为ch或n；
11.每个r1和r2独立地为h、卤素或c1～c6烷基；
12.m为0、1、2或3；
13.r3为
14.环y为3～6元环烷基或3～6元杂环烷基，所述3～6元杂环烷基为含1～3个杂原子，杂原子为n、o和s中的一种或多种的3～6元杂环烷基；
15.p和n独立地为0、1、2、3或4；
16.每个rr独立地为h、-oh、卤素、c1～c6烷基或c1～c6烷氧基；
17.r5和r6独立地为h、c2～c6烯基、c2～c6炔基、被一个或多个r
5-1
取代的c2～c6炔基、5～6元杂芳基或被一个或多个r
5-2
取代的5～6元杂芳基，所述5～6元杂芳基和被一个或多个r
5-2
取代的5～6元杂芳基中的5～6元杂芳基为含1～4个杂原子，杂原子为n、o或s中的一种或多种的5～6元杂芳基；当取代基为多个时，相同或不同；
18.r
5-1
和r
5-2
独立地为卤素、c1～c6烷基或c1～c6烷氧基；
19.当a、b和z同时为ch时，r5和r6不同时为h。
20.在某一方案中，如式i所示的咪唑类化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团具有如下定义，未提及的基团的定义如本发明中任一方案所述(本段内容以下简称为“在某一方案中”)，
21.a、b和z均为ch，或者，a、b和z中至少一个n。
22.在某一方案中，r1为h或卤素。
23.在某一方案中，为
24.在某一方案中，m、p和n独立地为0或1。
25.在某一方案中，当存在顺反异构时，所述的为反式构型。
26.在某一方案中，为反式构型。
27.在某一方案中，rr独立地为h或-oh。
28.在某一方案中，r5独立地为h、c2～c6炔基、被一个或多个r
5-1
取代的c2～c6炔基或5～6元杂芳基，所述5～6元杂芳基含1～2个杂原子，杂原子为n的5～6元杂芳基。
29.在某一方案中，r6为h。
30.在某一方案中，为为
31.在某一方案中，当a、b和z中至少一个n时，为吡啶环、嘧啶环或哒嗪环。
32.在某一方案中，当r1和r2独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟或氯。
33.在某一方案中，当r1和r2独立地为c1～c6烷基时，所述的c1～c6烷基为c1～c4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
34.在某一方案中，当环y为3～6元环烷基时，所述的3～6元环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，例如环丙基或环丁基。
35.在某一方案中，当环y为3～6元杂环烷基时，所述的3～6元杂环烷基为含1个杂原子，杂原子为n的3～6元杂环烷基，例如含1个杂原子，杂原子为n的4元杂环烷基，又例如
36.在某一方案中，当rr独立地为c1～c6烷基时，所述的c1～c6烷基为c1～c4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
37.在某一方案中，当rr独立地为c1～c6烷氧基时，所述的c1～c6烷氧基为c1～c4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。
38.在某一方案中，当r5和r6独立地为c2～c6烯基时，所述的c2～c6烯基为c2～c3烯基，例如乙烯基、丙烯基或烯丙基。
39.在某一方案中，当r5和r6独立地为c2～c6炔基或被一个或多个r
5-1
取代的c2～c6炔基时，所述的c2～c6炔基和被一个或多个r
5-1
取代的c2～c6炔基中的c2～c6炔基为c2～c3炔基，例如乙炔基、丙炔基或炔丙基，例如乙炔基。
40.在某一方案中，当r5和r6独立地为5～6元杂芳基或被一个或多个r
5-2
取代的5～6元杂芳基时，所述的5～6元杂芳基和被一个或多个r
5-2
取代的5～6元杂芳基中的5～6元杂芳基为含1～2个杂原子，杂原子为n的5～6元杂芳基，例如为含2个杂原子，杂原子为n的5元杂芳基，又例如吡唑基，再例如
41.在某一方案中，当r
5-1
和r
5-2
独立地为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
42.在某一方案中，当r
5-1
和r
5-2
独立地为c1～c6烷基时，所述的c1～c6烷基为c1～c4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，又例如甲基。
43.在某一方案中，当r
5-1
和r
5-2
独立地为c1～c6烷氧基时，所述的c1～c6烷氧基为c1～c4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。
44.在某一方案中，当r3为环y为3～6元环烷基时，所述的为“*”表示为s构型、r构型或s构型和r构型的混合物。
45.在某一方案中，当为时，所述的为
46.在某一方案中，当为时，所述的为
47.在某一方案中，当为时，所述的为
48.在某一方案中，当为时，所述的为
49.在某一方案中，当r3为环y为3～6元杂环烷基时，所述的
为
50.在某一方案中，当为吡啶环时，为为
51.在某一方案中，当为嘧啶环时，为
52.在某一方案中，当为哒嗪环时，为
53.在某一方案中，当为苯环时，为
54.在某一方案中，当r1为氟，为时，所述的r2为卤素。
55.在某一方案中，当r1为氟，为时，所述的r2为卤素或c1～c6烷基。
56.在某一方案中，当r1为氯，为时，所述的r2为氯或c1～c6烷基。
57.在某一方案中，当r1为氯，为时，所述的r2为氟。
58.在某一方案中，当r1为h，为r2为卤素或c1～c6烷基时，所述的r2为氯或c1～c6烷基。
59.在某一方案中，当r1为h，为r2为卤素或c1～c6烷基时，所述的r2为卤素。
60.在某一方案中，当r1为氯，为时，所述的r2为氟。
61.在某一方案中，当r1为氯，为时，所述的r3为
62.在某一方案中，当r1为h，为r3为时，所述的r2为h、氯或c1～c6烷基。
63.在某一方案中，当r1为h，为时，所述的r3为
64.在某一方案中，当r1为h，为时，所述的r3为为
65.在某一方案中，当r1为h，为时，r2为c1～c6烷基。
66.在某一方案中，当r1为h，为时，r2为氟。
67.在某一方案中，当r1为氟或氯，为时，r2为氯。
68.在某一方案中，当r1为氯或氟，为时，r2为氟。
69.在某一方案中，当r1为h，为时，r3为为
70.在某一方案中，当r1为h，为时，r3为在某一方案中，当r1为氯，r3为时，为在某一方案中，当r1为氯，为时，r2为c1～c6烷基或卤素。
71.在某一方案中，当r1为氟，为时，r2为c1～c6烷基或氯。
72.在某一方案中，当r1为氟，为时，r2为c1～c6烷基。
73.在某一方案中，当r1为h，为时，r3为为
74.在某一方案中，当r1为h，为时，r3为
75.在某一方案中，
76.其中，中，a、b和z均为ch，或者，a、b和z中至少一个n；
77.r1为h或卤素；
78.所述为
79.r2为h、卤素或c1～c6烷基；
80.r3为
81.环y为3～6元环烷基或3～6元杂环烷基，所述3～6元杂环烷基为含1个杂原子，杂原子为n的4元杂环烷基；
82.m、p和n独立地为0或1；
83.rr为h或-oh；
84.r5独立地为h、c2～c6炔基、被一个或多个r
5-1
取代的c2～c6炔基或5～6元杂芳基，所述5～6元杂芳基含2个杂原子，杂原子为n的5元杂芳基；
85.r
5-1
独立地为c1～c6烷基；
86.r6为h；
87.当a、b和z同时为ch时，r5和r6不同时为h。
88.在某一方案中，
89.其中，中，a、b和z均为ch，或者，a、b和z中至少一个n；
90.r1独立地为h或卤素；
91.所述为
92.r2为h、卤素或c1～c6烷基；
93.r3为
94.环y为3～6元环烷基或3～6元杂环烷基，所述3～6元杂环烷基为含1个杂原子，杂原子为n的4元杂环烷基；
95.m、p和n独立地为0或1；
96.rr为h或-oh；
97.且当r3为环y为3～6元环烷基时，所述的为为
98.当r3为环y为3～6元杂环烷基时，所述的为
99.r5独立地为h、被一个或多个r
5-1
取代的c2～c6炔基或5～6元杂芳基，所述5～6元杂芳基含2个杂原子，杂原子为n的5元杂芳基；
100.r
5-1
独立地为c1～c6烷基；
101.r6为h；
102.当r1为氯，为时，所述的r2为氟；
103.当r1为氯，为时，所述的r3为
104.当r1为h，为r3为时，所述的r2为h、氯或c1～c6烷基；
105.当r1为h，为时，所述的r3为
106.当r1为h，为时，所述的r3为为
107.当a、b和z同时为ch时，r5和r6不同时为h。
108.在某一方案中，
109.其中，中，a、b和z均为ch，或者，a、b和z中至少一个n；
110.r1独立地为h或卤素；
111.所述为
112.r2为h、卤素或c1～c6烷基；
113.r3为
114.环y为3～6元环烷基或3～6元杂环烷基，所述3～6元杂环烷基为含1个杂原子，杂原子为n的4元杂环烷基；
115.m、p和n独立地为0或1；
116.rr为h或-oh；
117.且当r3为环y为3～6元环烷基时，所述的为为
118.当r3为环y为3～6元杂环烷基时，所述的为
119.r5独立地为h、被一个或多个r
5-1
取代的c2～c6炔基或5～6元杂芳基，所述5～6元杂芳基含2个杂原子，杂原子为n的5元杂芳基；
120.r
5-1
独立地为c1～c6烷基；
121.r6为h；
122.当r1为h，为时，r2为c1～c6烷基；
123.当r1为h，为时，r2为氟；
124.当r1为氟或氯，为时，r2为氯；
125.当r1为氯或氟，为时，r2为氟；
126.当r1为h，为时，r3为为
127.当r1为h，为时，r3为
128.当r1为氯，r3为时，为
129.当a、b和z同时为ch时，r5和r6不同时为h。
130.在某一方案中，
131.其中，中，a、b和z均为ch，或者，a、b和z中至少一个n；
132.r1独立地为h或卤素；
133.所述为
134.r2为h、卤素或c1～c6烷基；
135.r3为
136.环y为3～6元环烷基或3～6元杂环烷基，所述3～6元杂环烷基为含1个杂原子，杂原子为n的4元杂环烷基；
137.m、p和n独立地为0或1；
138.rr为h或-oh；
139.且当r3为环y为3～6元环烷基时，所述的为为
140.当r3为环y为3～6元杂环烷基时，所述的为
141.r5独立地为h、被一个或多个r
5-1
取代的c2～c6炔基或5～6元杂芳基，所述5～6元杂芳基含2个杂原子，杂原子为n的5元杂芳基；
142.r
5-1
独立地为c1～c6烷基；
143.r6为h；
144.当r1为氯，为时，r2为c1～c6烷基或卤素；
145.当r1为氟，为时，r2为c1～c6烷基或氯；
146.当r1为氟，为时，r2为c1～c6烷基；
147.当r1为h，为时，r2为c1～c6烷基；
148.当r1为h，为时，r2为氟；
149.当r1为氯或氟，为时，r2为氟；
150.当r1为h，为时，r3为为
151.当r1为h，为时，r3为
152.当r1为氯，r3为时，为
153.当a、b和z同时为ch时，r5和r6不同时为h。
154.在某一方案中，
155.其中，中，a、b和z均为ch，或者，a、b和z中至少一个n；
156.r1独立地为h或卤素；
157.所述为
158.r2为h、卤素或c1～c6烷基；
159.r3为
160.环y为3～6元环烷基或3～6元杂环烷基，所述3～6元杂环烷基为含1个杂原子，杂原子为n的4元杂环烷基；
161.m、p和n独立地为0或1；
162.rr为h或-oh；
163.且当r3为环y为3～6元环烷基时，所述的为为
164.当r3为环y为3～6元杂环烷基时，所述的为
165.r5独立地为h、被一个或多个r
5-1
取代的c2～c6炔基或5～6元杂芳基，所述5～6元杂芳基含2个杂原子，杂原子为n的5元杂芳基；
166.r
5-1
独立地为c1～c6烷基；
167.r6为h；
168.当r1为氯或氟，为时，r2为氯；
169.当r1为h，为r2为c1～c6烷基或卤素时，r2为氟；
170.当r1为h，为时，r3为
171.当a、b和z同时为ch时，r5和r6不同时为h。
172.在某一方案中，
173.其中，为苯环；
174.r1和r2独立地为h、氯或氟；
175.所述为
176.m和p独立地为0或1；
177.r3为
178.当r1为氯或氟，为时，r2为氯；
179.当r1为氯或氟，为时，r2为氟；
180.当r1为h时，为r2为h或氟。
181.在某一方案中，为
182.在某一方案中，为
183.在某一方案中，当r3为时，所述的为为
184.在某一方案中，当r3为时，所述的为为
185.在某一方案中，为为
186.在某一方案中，为为
[0187][0188]
在某一方案中，所述的如式i所示的咪唑类化合物为下述任一结构：
[0189]
[0190]
[0191][0192]
本发明还提供了一种如式ii或iii所示的化合物，
[0193][0194]
其中，a、b、m、p、r1和r2的定义如前所述；
[0195]
rc为-oh、离去基团(例如cl或br)或-o-羟基保护基(例如tbs或tbdms)；
[0196]
r7为c1～c6烷基；较佳地，所述c1～c6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基或乙基。
[0197]
在某一方案中，所述的如式ii或iii所示的化合物为如下任一化合物：
[0198]
[0199][0200]
上述如式ii或iii所示的化合物中，“(trans)
‑”
表示反式构型。
[0201]
本发明还提供了一种药物组合物，其包括物质a和药用辅料；所述的物质a为治疗有效量的上述的如式i所示的咪唑类化合物或其药学上可接受的盐。
[0202]
本发明还提供了一种物质a在制备txa2合成酶抑制剂中的应用，所述物质a为上述的如式i所示的咪唑类化合物或其药学上可接受的盐。
[0203]
在所述的物质a在制备txa2合成酶抑制剂中的应用中，所述的txa2合成酶抑制剂可用于哺乳动物生物体内；也可用于生物体外，主要作为实验用途，例如：作为标准样或对照样提供比对，或按照本领域常规方法制成试剂盒，为血小板聚集的抑制效果提供快速检测。
[0204]
本发明还提供了一种物质a在制备药物中的应用，所述的物质a为上述的如式i所示的咪唑类化合物或其药学上可接受的盐；所述的药物为用于治疗和/预防与txa2相关的疾病。
[0205]
所述的物质a在制备药物中的应用中，较佳地，所述的与txa2相关的疾病为血栓性疾病。
[0206]
所述的物质a在制备药物中的应用中，所述血栓性疾病例如心肌梗塞、肺栓塞或脑血栓。
[0207]
本发明还提供了一种物质a在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/预防血栓性疾病；所述的物质a为上述的如式i所示的咪唑类化合物或其药学上可接受的盐。
[0208]
所述的物质a在制备药物中的应用中，所述血栓性疾病例如心肌梗塞、肺栓塞或脑血栓。
[0209]
本发明还提供了一种如式a1所示化合物的单晶，其单晶结构数据如下所示：
[0210]
[0211][0212][0213]
本发明还提供了一种如式a2所示化合物的单晶，其单晶结构数据如下所示：
[0214]
[0215][0216][0217]
本发明中，所述的如式i所示的咪唑类化合物可以含有一个或多个手性碳原子，因此可以分离得到光学纯度异构体，例如纯的对映异构体，或者外消旋体。可以通过本领域的分离方法来获得纯的单一异构体，如手性结晶成盐，或者手性制备柱分离得到。
[0218]
本发明中，所述的如式i所示的咪唑类化合物或其药学上可接受的盐如存在立体异构体，则可以以单一的立体异构体或它们的混合物(例如外消旋体)的形式存在。
[0219]
除前述以外，当用于本技术的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。
[0220]
术语“立体异构体”是指顺反异构体或旋光异构体。这些立体异构体可以通过不对称合成方法或手性分离法(包括但不限于薄层色谱、旋转色谱、柱色谱、气相色谱、高压液相色谱等)分离、纯化及富集，还可以通过与其它手性化合物成键(化学结合等)或成盐(物理结合等)等方式进行手性拆分获得。术语“单一的立体异构体”是指本发明化合物的一种立体异构体相对于该化合物的所有立体异构体的质量含量不低于95％。
[0221]
本发明中，当带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为s构型、r构型或s构型和r构型的混合。
[0222]
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
[0223]
术语“烷基”是指具有指定的碳原子数(例如c1～c6)的直链或支链烷基。烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。
[0224]
术语“烷氧基”是指基团r
x-o-，其中，r
x
为上文所定义的烷基。
[0225]
术语“环烷基”是指具有指定的碳原子数(例如3～6元)的、仅由碳原子组成的、饱和的单环环状基团。环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
[0226]
术语“杂环烷基”是指具有指定环原子数(例如3～6元)的、指定杂原子数(例如1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(n、o和s中的一种或多种)的环状基团，其为单环、桥环或螺环，且每一个环均为饱和的。杂环烷基包括但不限于氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、吗啉基、哌啶基等。
[0227]
术语“烯基”意指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个双键、具有例如2至14个(优选为2至6个，更优选为2至4个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团，例如但不限于乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。
[0228]
术语“炔基”意指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个三键和任选的一个或多个双键、具有例如2至14个(优选为2至6个，更优选为2至4个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团，例如但不限于乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、戊-1-烯-4-炔基等。
[0229]
术语“杂芳基”是指具有指定环原子数(例如5～6元)的、指定杂原子数(例如1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(n、o和s中的一种或多种)的环状基团，其为单环或多环，且至少一个环具有芳香性(符合休克尔规则)。例如，本发明的某一方案中，5～6元杂芳基为含1～4个杂原子，杂原子为n、o或s中的一种或多种的5～6元杂芳基。杂芳基通过具有芳香性的环或不具有芳香性的环与分子中的其他片段连接。杂芳基包括但不限于呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、哒嗪基等。
[0230]
结构片段中的是指相应的基团r通过该位点与化合物中的其它片段、基团进行连接。
[0231]
术语“药学上可接受的盐”是指化合物与药学上可接受的(相对无毒、安全、适合于患者使用)酸或碱反应得到的盐。当化合物中含有相对酸性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的碱与化合物的游离形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、铋盐、铵盐等。当化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的酸与化合物的游离形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐包括但不限于盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐等。具体参见handbook of pharmaceutical salts:properties,selection,and use(p.heinrich stahl,2002)。
[0232]
术语“药用辅料”或“药学上可接受的载体”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。可参见中华人民共和国药典(2015年版)四部、或、handbook of pharmaceutical excipients(raymond c rowe,2009sixth edition)。辅料主要用于提供一个安全、稳定和功能性的药物组合物，还可以提供方法，使受试者接受给药后活性成分以所期望速率溶出，或促进受试者接受组合物给药
后活性成分得到有效吸收。所述的药用辅料可以是惰性填充剂，或者提供某种功能，例如稳定该组合物的整体ph值或防止组合物活性成分的降解。所述的药用辅料可以包括下列辅料中的一种或多种：粘合剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、填充剂、成粒剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂、助流剂、润湿剂、胶凝剂、吸收延迟剂、溶解抑制剂、增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
[0233]
本发明的药物组合物可根据公开的内容使用本领域技术人员已知的任何方法来制备。例如，常规混合、溶解、造粒、乳化、磨细、包封、包埋或冻干工艺。
[0234]
本发明所述的药物组合物可以任何形式给药，包括注射(静脉内)、粘膜、口服(固体和液体制剂)、吸入、眼部、直肠、局部或胃肠外(输注、注射、植入、皮下、静脉内、动脉内、肌内)给药。本发明的药物组合物还可以是控释或延迟释放剂型(例如脂质体或微球)。固体口服制剂的实例包括但不限于粉末、胶囊、囊片、软胶囊剂和片剂。口服或粘膜给药的液体制剂实例包括但不限于悬浮液、乳液、酏剂和溶液。局部用制剂的实例包括但不限于乳剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、贴剂、糊剂、泡沫剂、洗剂、滴剂或血清制剂。胃肠外给药的制剂实例包括但不限于注射用溶液、可以溶解或悬浮在药学上可接受载体中的干制剂、注射用悬浮液和注射用乳剂。所述的药物组合物的其它合适制剂的实例包括但不限于滴眼液和其他眼科制剂；气雾剂：如鼻腔喷雾剂或吸入剂；适于胃肠外给药的液体剂型；栓剂以及锭剂。
[0235]
术语“治疗”指治疗性疗法或缓解性措施。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。“治疗”也可以指与不接受治疗的期望存活相比延长生存期。
[0236]
术语“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低。
[0237]
术语“治疗有效量”是指在给予患者时足以有效治疗本文所述的疾病或病症的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗患者的年龄而变化，但可由本领域技术人员根据需要进行调整。
[0238]
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
[0239]
本发明所用试剂和原料均市售可得。
[0240]
本发明的积极进步效果在于：提供了一种咪唑类化合物、其中间体及应用。本发明的如式i所示的咪唑类化合物能够显著抑制aa诱导的血小板聚集，改善mcao/r所致大鼠脑缺血损伤，代谢稳定性优异，能够提高药物在脑组织分布，从而增强其治疗急性血栓性脑梗死和脑梗死所伴随的运动障碍药效活性。
附图说明
[0241]
图1为实施例11中化合物11的单晶结构图。
[0242]
图2为实施例18中化合物18的单晶结构图。
具体实施方式
[0243]
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
[0244]
实施例1化合物1和化合物21的合成
[0245][0246]
(1r，2r)-2-(2-氯-4-((4-氟-1h-咪唑-1-基)甲基)苯基)环丙烷-1-羧酸
[0247][0248]
(1s，2s)-2-(2-氯-4-((4-氟-1h-咪唑-1-基)甲基)苯基)环丙烷-1-羧酸
[0249]
合成路线：
[0250][0251]
第1步
[0252]
n2保护下，将ssl1-sm1(4.5g，19.08mmol，1.0eq)，四氢呋喃(45ml)加入250ml单口瓶，搅拌溶解，0℃下缓慢滴加硼烷-四氢呋喃溶液(57.24ml，57.24mmol，1.0m，3.0eq)，升至室温，搅拌反应3h。tlc(pe/ea 2:1)监测反应完全。冰浴下滴加甲醇淬灭，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取分液，合并有机相，干燥。旋干得粗产物，直接投下一步。
[0253]
第2步
[0254]
n2保护下，于500ml单口瓶加ssl1-im1(约4.2g,19mmol,1.0eq)，硼酸酯sm2(6.4g,28.5mmol,1.5eq)，pd(dppf)cl2(1.39g,1.9mmol,0.1eq)，碳酸钾(7.88g,57mmol,3.0eq)，加入二氧六环和水，升温至100℃，搅拌2小时。tlc(pe/ea 2:1)监测原料反应完全。反应结束后，旋干，柱层析(pe/ea2:1)，得到黄色液体约4.6g。
[0255]
第3步
[0256]
室温下，将ssl1-im2溶解在dcm中，加入咪唑(2.58g,38mmol,2.0eq)，滴加tbscl(3.43g，22.8mmol，1.2eq)，完毕搅拌3小时，tlc(pe/ea 5:1)监测原料反应完全。旋干溶剂，过柱(pe/ea20:1)，拿到产物2.67g，产率39％(相对于起始原料，为三步总产率)。
[0257]
第4步
[0258]
n2保护下，于50ml单口瓶加三甲基碘化亚砜(0.55g,2.48mmol,1.1eq)，dmso(6ml),加入nah(0.1g，2.48mmol,1.1eq)。室温搅拌1小时。然后将制备好的叶立德全部滴加到ssl1-im3(0.8g,2.25mmol,1.0eq)的dmso(4ml)溶液中，室温搅拌。tlc(pe/ea 20:1)监测原料反应完全。反应结束后，加入少量水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤3次，干燥，旋干有机层，过柱(pe/ea 20:1)，得到产物0.96g，产率35％。
[0259]
第5步
[0260]
将ssl1-im4(0.96g,2.6mmol,1.0eq)溶于thf中，然后加入tbaf(3.12ml,1.0m,3.12mmol,1.2eq)，室温搅拌2小时。反应结束后，旋干，过柱(pe/ea 2：1)，得到产物0.54g，产率82％。
[0261]
第6步
[0262]
将ssl1-im5(0.54g,2.12mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃中，然后加入三苯基膦(1.11g,4.24mmol,2.0eq)，控温至0℃，分批加入四溴化碳(1.05g，3.18mmol，1.5eq)，升至室温搅拌2小时。反应结束后，旋干，过柱(pe/ea20:1)，得到产物0.352g，收率：52％。
[0263]
第7步
[0264]
将ssl1-im6(0.116g,0.367mmol,1.0eq)，碳酸钾(0.21g,1.468mmol,4.0eq)，5-氟咪唑(0.095g,1.101mmol,3.0eq)溶于乙腈中，然后升温至70℃条件下搅拌1小时。tlc(pe/ea 6：1)监测原料反应完全后，旋干，柱层析(dcm/ch3oh 20:1)得到固体60mg，产率55％。
[0265]
第8步
[0266]
将ssl1-im7(0.06g,0.2mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃和甲醇中，然后在冰浴下滴加氢氧化锂(0.02g,0.4mmol,2.0eq)的水溶液，搅拌2小时，旋干，爬大板(dcm/ch3oh5:1)拿到产物26mg，产率45％。1h nmr(400mhz,meod)δ7.42(t,j＝1.4hz,1h),7.29(d,j＝1.7hz,1h),7.12(dd,j＝8.0,1.7hz,1h),7.04(d,j＝8.0hz,1h),6.70(dd,j＝7.9,1.7hz,1h),5.10(s,2h),2.61(ddd,j＝8.9,6.2,4.5hz,1h),1.67(dt,j＝8.5,5.3hz,1h),1.46(ddd,j＝9.3,5.3,4.2hz,1h),1.13(ddd,j＝8.4,6.2,4.2hz,1h).mass:[m+h]
+
295.0.
[0267]
第9步
[0268]
得到ssl1-im8后，经过手性制备柱的分离纯化，得到化合物1和化合物21。
[0269]
实施例2化合物2和化合物22的合成
[0270][0271]
(1r，2r)-2-(4-((1h-咪唑-1-基)甲基)-2-氯苯基)环丙烷-1-羧酸
[0272][0273]
(1s，2s)-2-(4-((1h-咪唑-1-基)甲基)-2-氯苯基)环丙烷-1-羧酸
[0274]
合成路线
[0275][0276]
第1步
[0277]
将ssl1-im6(0.116g,0.367mmol,1.0eq)，碳酸钾(0.21g,1.468mmol,4.0eq)，咪唑(0.075g,1.101mmol,3.0eq)溶于乙腈中，然后升温至70℃条件下搅拌1小时。tlc(pe/ea6：1)监测原料反应完全后，旋干，柱层析(dcm/ch3oh 20:1)得到固体75mg，产率67％。
[0278]
第2步
[0279]
将ssl2-im1(0.075g,0.25mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃和甲醇中，然后在冰浴下滴加氢氧化锂(0.021g,0.5mmol,2.0eq)的水溶液，搅拌2小时，旋干，爬大板(dcm/ch3oh 5:1)拿到产物30mg，产率45％。1h nmr(400mhz,meod)δ7.76(s,1h),7.25(d,j＝1.6hz,1h),7.09(dd,j＝9.5,2.9hz,2h),7.06
–
6.95(m,2h),5.18(s,2h),2.61(ddd,j＝9.0,6.2,4.6hz,1h),1.67(dt,j＝8.5,5.1hz,1h),1.46(ddd,j＝9.3,5.2,4.3hz,1h),1.14(ddd,j＝8.4,6.3,4.2hz,1h).mass:[m+h]
+
277.0.
[0280]
第3步
[0281]
得到ssl2-im2后，经过手性制备柱的分离纯化，得到化合物2和化合物22。
[0282]
实施例3化合物3和化合物23的合成
[0283][0284]
(1r，2r)-2-(2-氯-4-((4-氯-1h-咪唑-1-基)甲基)苯基)环丙烷-1-羧酸
[0285]
[0286]
(1s，2s)-2-(2-氯-4-((4-氯-1h-咪唑-1-基)甲基)苯基)环丙烷-1-羧酸
[0287]
合成路线
[0288][0289]
第1步
[0290]
将ssl1-im6(0.116g,0.367mmol,1.0eq)，碳酸钾(0.21g,1.468mmol,4.0eq)，5-氯咪唑(0.13g,1.101mmol,3.0eq)溶于乙腈中，然后升温至70℃条件下搅拌1小时。tlc(pe/ea6：1)监测原料反应完全后，旋干，柱层析(dcm/ch3oh 20:1)得到固体65mg，产率55％。
[0291]
第2步
[0292]
将ssl3-im1(0.065g,0.2mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃和甲醇中，然后在冰浴下滴加氢氧化锂(0.021g,0.5mmol,2.0eq)的水溶液，搅拌2小时，旋干，爬大板(dcm/ch3oh5:1)拿到产物44mg，产率71％。1h nmr(400mhz,meod)δ7.76(s,1h),7.25(d,j＝1.6hz,1h),7.09(dd,j＝9.5,2.9hz,2h),7.06
–
6.95(m,2h),5.18(s,2h),2.61(ddd,j＝9.0,6.2,4.6hz,1h),1.67(dt,j＝8.5,5.1hz,1h),1.46(ddd,j＝9.3,5.2,4.3hz,1h),1.14(ddd,j＝8.4,6.3,4.2hz,1h).mass:[m+h]
+
311.0.
[0293]
第3步
[0294]
得到ssl3-im2后，经过手性制备柱的分离纯化，得到化合物3和化合物23。
[0295]
实施例4化合物4和化合物24的合成
[0296][0297]
(1r，2r)-2-(4-((4-氯-1h-咪唑-1-基)甲基)-3-甲基苯基)环丙烷-1-羧酸
[0298][0299]
(1s，2s)-2-(4-((4-氯-1h-咪唑-1-基)甲基)-3-甲基苯基)环丙烷-1-羧酸
[0300]
合成路线
[0301][0302]
第1步
[0303]
n2保护下，于100ml单口瓶加ssl4-sm1(1.0g,4.97mmol,1.0eq)，硼酸酯sm2(1.24g,5.47mmol,1.1eq)，pd(dppf)cl2二氯甲烷络合物(180mg,0.025mmol,0.05eq)，碳酸铯(3.24g,9.94mmol,2.0eq)，加入二氧六环和水，升温至100℃，搅拌过夜。tlc(pe/ea 3:1)监测原料反应完全。反应结束后，旋干，柱层析(pe/ea 4:1)，得到产物780mg，收率：72％。
[0304]
第2步
[0305]
取ssl4-im1(780mg,3.54mmol,1.0equiv)，用25.0ml的ch2cl2溶解，加入imidazole(482mg,7.08mmol,2.0equiv)，加入tbscl(641mg,4.25mmol,1.2equiv)，室温下反应3.0h。tlc(pe/ea 5:1)检测反应情况，原料消失完全。水洗反应液，dcm萃取，合并有机相，干燥浓缩后，用pe:ea＝10:1进行柱层析分离纯化，得到固体产物890mg，产率为75％。
[0306]
第3步
[0307]
取50ml反应瓶，加入10.0ml dmso及nah(160mg,3.99mmol,1.5equiv)，5min后加入三甲基碘化亚砜(880mg,3.99mmol,1.5equiv)，室温下搅拌1.0h，得到澄清透明的溶液。另取25ml反应瓶，加入ssl4-im2(890mg,2.66mmol,1.0equiv)，用3.0ml dmso溶解，将其加入到上述反应液中，用1.0ml dmso洗涤两次。室温下反应3.0h，tlc(pe:ea＝10:1)检测反应情况，原料消失完全。饱和nacl洗反应液，ea萃取，干燥，浓缩，直接用于下一步。
[0308]
第4步
[0309]
取50ml反应瓶，加入粗品ssl4-im3(2.66mmol,1.0eq)，用15ml的thf溶解，加入1.0m的tbaf(3.2ml,3.19mmol,1.2eq)，室温下反应1.0h。tlc(pe：ea＝4:1)检测反应情况，原料消失完全。浓缩反应液，柱层析纯化分离(pe：ea＝4:1)分离纯化，得到产物140mg，两步产率为22％。
[0310]
第5步
[0311]
取ssl4-im4(140mg,0.10mmol,1.0equiv)，用5.0ml的ch2cl2溶解，将其置于冰浴下，加入cbr4(258mg,0.77mmol,1.3equiv)及pph3(200mg,0.77mmol,1.3equiv)，在该温度下反应20min。tlc(pe：ea＝10:1)检测反应情况，原料消失完全。浓缩反应液，柱层析纯化分离(pe：ea＝10:1)分离纯化，得到产物160mg，产率为89％。
[0312]
第6步
[0313]
取反应瓶，用2.0ml thf溶解，加入5-氯咪唑(52mg,0.50mmol,2.5equiv)和nah
(20mg,0.50mmol,2.5equiv)，rt反应0.5h，加入溶于1.0ml thf的ssl4-im5(60mg,0.20mmol,1.0equiv)，0.5ml的thf洗涤两次，室温反应过夜。tlc(ch2cl2:meoh＝10:1)检测反应情况，原料消失完全。浓缩反应液，用ch2cl2:meoh＝10:1进行ptlc分离纯化，得到产物27mg，两步产率为45％。
[0314]
第7步
[0315]
取化合物ssl4-im6(27mg,0.085mmol,1.0equiv)，用0.8ml的thf溶解，加入0.4ml meoh。另取ep管，加入lioh(11mg,0.254mmol,2.0equiv)，用0.4ml的h2o溶解，将该溶液加入到反应液中，室温下反应4.0h。tlc(dcm:meoh＝10:1)检测，原料消失完全，浓缩反应液，用ch2cl2:meoh＝10:1进行ptlc分离纯化，得到产物17mg，产率为65％。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.54(d,j＝1.6hz,1h),7.05
–
7.00(m,2h),6.97(dd,j＝7.7,1.8hz,2h),5.16(s,2h),2.43(ddd,j＝9.2,6.5,4.1hz,1h),2.24(s,3h),1.83(ddd,j＝8.4,5.3,4.1hz,1h),1.52(ddd,j＝9.5,5.3,4.4hz,1h),1.35(dt,j＝6.5,2.1hz,1h).mass:[m+h]
+
291.1.
[0316]
第8步
[0317]
得到ssl4-im7后，经过手性制备柱的分离纯化，得到化合物4和化合物24。
[0318]
实施例5化合物5和化合物25的合成
[0319][0320]
(1r，2r)-2-(4-((4-氟-1h-咪唑-1-基)甲基)-2-甲基苯基)环丙烷-1-羧酸
[0321][0322]
(1s，2s)-2-(4-((4-氟-1h-咪唑-1-基)甲基)-2-甲基苯基)环丙烷-1-羧酸
[0323]
合成路线
[0324][0325]
第1步
[0326]
n2保护下，于100ml单口瓶加ssl5-sm1(1.3g,6.7mmol,1.0eq)，硼酸酯sm2(1.7g,7.4mmol,1.1eq)，pd(dppf)cl2二氯甲烷络合物(246mg,0.34mmol,0.05eq)，碳酸铯(4.4g,13.5mmol,2.0eq)，加入二氧六环和水，升温至100℃，搅拌10小时。tlc(pe/ea 3:1)监测原料反应完全。反应结束后，旋干，柱层析(pe/ea 4:1)，得到产物1.5g，收率：99％。
[0327]
第2步
[0328]
取ssl5-im1(1.5g,6.7mmol,1.0equiv)，用40ml的ch2cl2溶解，加入imidazole(930mg,13.6mmol,2.0equiv)，加入tbscl(1.4g,8.9mmol,1.3equiv)，室温下反应5.0h。tlc(pe/ea 3:1)检测反应情况，原料消失完全。水洗反应液，dcm萃取，合并有机相，干燥浓缩后，用pe:ea＝10:1进行柱层析分离纯化，得到固体产物1.7g，产率为76％。
[0329]
第3步
[0330]
取50ml反应瓶，加入30ml dmso及nah(264mg,6.61mmol,1.3equiv)，5min后加入三甲基碘化亚砜(145mg,6.61mmol,1.3equiv)，室温下搅拌1.0h，得到澄清透明的溶液。另取25ml反应瓶，加入ssl5-im2(1.7g,5.08mmol,1.0equiv)，用6.0ml dmso溶解，将其加入到上述反应液中，用2.0ml dmso洗涤两次。室温下反应4.0h，tlc(pe:ea＝20:1)检测反应情况，原料消失完全。饱和nacl溶液洗反应液，ea萃取，浓缩后直接用于下一步。
[0331]
第4步
[0332]
取50ml反应瓶，加入ssl5-im3(5.08mmol,1.0eq)，用20ml的thf溶解，加入1.0m的tbaf(4.0ml,4.0mmol,0.8eq)，室温下反应4.0h。tlc(pe：ea＝10:1)检测反应情况，原料消失完全。浓缩反应液，柱层析(pe：ea＝4:1)分离纯化，得到产物268mg，两步产率23％。
[0333]
第5步
[0334]
取ssl5-im4(268mg,1.15mmol,1.0equiv)，用11ml的ch2cl2溶解，将其置于冰浴下，加入cbr4(570mg,1.72mmol,1.5equiv)及pph3(451mg,1.72mmol,1.5equiv)，室温下反应2.0h。tlc(pe：ea＝3:1)检测反应情况，原料消失完全。浓缩反应液，柱层析(pe：ea＝20:1)分离纯化，得到产物270mg，产率79％。
[0335]
第6步
[0336]
取反应瓶，用2.0ml thf溶解，加入5-氟咪唑(78mg,0.93mmol,3.0equiv)和nah(36mg,0.93mmol,3.0equiv)，室温下反应0.5h，加入溶于1.0ml thf的ssl5-im5(90mg,0.31mmol,1.0equiv)，0.5ml的thf洗涤两次，室温反应过夜。tlc(ch2cl2:meoh＝50:1)检测反应情况，原料消失完全。浓缩反应液，用ch2cl2:meoh＝50:1进行ptlc分离纯化，得到产物85mg，产率为95％。
[0337]
第7步
[0338]
取化合物ssl5-im6(85mg,0.28mmol,1.0equiv)，用2.0ml的thf溶解，加入1.0ml meoh。另取ep管，加入lioh(35mg,0.84mmol,3.0equiv)，用1.0ml的h2o溶解，将该溶液加入到反应液中，室温下反应4.0h。tlc(dcm:meoh＝10:1)检测，原料消失完全，浓缩反应液，用ch2cl2:meoh＝10:1进行ptlc分离纯化，得到产物44mg，产率为57％。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.36(s,1h),7.09(s,1h),7.02(s,2h),6.64(dd,j＝8.0,1.7hz,1h),5.05(s,2h),2.46-2.41(m,1h),2.36(s,3h),1.67-1.63(m,1h),1.52-1.47(m,1h),1.37-1.32(m,1h).mass:[m+h]
+
275.1.
[0339]
第8步
[0340]
得到ssl5-im7后，经过手性制备柱的分离纯化，得到化合物5和化合物25。
[0341]
实施例6化合物6和化合物26的合成
[0342][0343]
(1r，2r)-2-(4-((1h-咪唑-1-基)甲基)-3-甲基苯基)环丙烷-1-羧酸
[0344][0345]
(1s，2s)-2-(4-((1h-咪唑-1-基)甲基)-3-甲基苯基)环丙烷-1-羧酸
[0346]
合成路线
[0347][0348]
第1步
[0349]
取粗品ssl4-im5，用3.0ml ch3cn溶解，加入咪唑(27mg,0.40mmol,2.0equiv)和k2co3(55mg,0.40mmol,2.0equiv)，40℃下反应4.0h，tlc(ch2cl2:meoh＝10:1)检测反应情况，原料消失完全。浓缩反应液，用ch2cl2:meoh＝10:1进行ptlc分离纯化，得到产物40mg，产率为70％。
[0350]
第2步
[0351]
取化合物ssl6-im1(40mg,0.14mmol,1.0equiv)，用1.0ml的thf溶解，加入0.5ml meoh。另取ep管，加入lioh(12mg,0.28mmol,2.0equiv)，用0.5ml的h2o溶解，将该溶液加入到反应液中，室温下反应4.0h。tlc(dcm:meoh＝10:1)检测，原料消失完全，浓缩反应液，用ch2cl2:meoh＝5:1进行ptlc分离纯化，得到产物25mg，产率为70％。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.77(s,1h),7.07
–
6.95(m,5h),5.23(s,2h),2.45
–
2.37(m,1h),2.24(s,3h),1.84
–
1.78(m,1h),1.53
–
1.47(m,1h),1.33
–
1.31(m,1h).mass:[m+h]
+
257.1.
[0352]
第3步
[0353]
得到ssl6-im2后，经过手性制备柱的分离纯化，得到化合物6和化合物26。
[0354]
实施例7化合物7和化合物27的合成
[0355][0356]
(1r，2r)-2-(4-((1h-咪唑-1-基)甲基)-2-甲基苯基)环丙烷-1-羧酸
[0357][0358]
(1s，2s)-2-(4-((1h-咪唑-1-基)甲基)-2-甲基苯基)环丙烷-1-羧酸
[0359]
合成路线
[0360][0361]
第1步
[0362]
取ssl5-im5(92mg,0.31mmol,1.0equiv)用4.0ml ch3cn溶解，加入咪唑(62mg,0.93mmol,3.0equiv)和k2co3(126mg,0.93mmol,3.0equiv)，45℃下反应6.0h，tlc(ch2cl2:meoh＝10:1)检测反应情况，原料消失完全。浓缩反应液，用ch2cl2:meoh＝10:1进行ptlc分离纯化，得到产物61mg，产率为69％。
[0363]
第2步
[0364]
取化合物ssl7-im1(61mg,0.21mmol,1.0equiv)，用1.0ml的thf溶解，加入0.5ml meoh。另取ep管，加入lioh(18mg,0.14mmol,2.0equiv)，用0.5ml的h2o溶解，将该溶液加入到反应液中，室温下反应6.0h。tlc(dcm:meoh＝10:1)检测，原料消失完全，浓缩反应液，用ch2cl2:meoh＝10:1进行ptlc分离纯化，得到产物32mg，产率为60％。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.85(s,1h),7.13(t,j＝1.4hz,1h),7.08(s,1h),7.03
–
7.02(m,3h),5.16(s,2h),2.45
–
2.40(m,1h),2.37(s,3h),1.65
–
1.60(m,1h),1.49
–
1.45(m,1h),1.32
–
1.30(m,1h).mass:[m+h]
+
257.1.
[0365]
第3步
[0366]
得到ssl7-im2后，经过手性制备柱的分离纯化，得到化合物7和化合物27。
[0367]
实施例8化合物8和化合物28的合成
[0368]
[0369]
(1r，2r)-2-(4-((4-氟-1h-咪唑-1-基)甲基)-3-甲基苯基)环丙烷-1-羧酸
[0370][0371]
(1s，2s)-2-(4-((4-氟-1h-咪唑-1-基)甲基)-3-甲基苯基)环丙烷-1-羧酸
[0372]
合成路线
[0373][0374]
第1步
[0375]
取反应瓶，用1.5ml thf溶解，加入5-氟咪唑(45mg,0.50mmol,2.5equiv)和nah(20mg,0.50mmol,2.5equiv)，rt反应0.5h，加入溶于1.0ml thf的ssl4-im5(60mg,0.20mmol,1.0equiv)，0.5ml的thf洗涤，室温反应过夜。tlc(ch2cl2:meoh＝10:1)检测反应情况，原料消失完全。浓缩反应液，用ch2cl2:meoh＝10:1进行ptlc分离纯化，得到产物50mg，产率为86％。
[0376]
第2步
[0377]
取化合物ssl8-im1(50mg,0.173mmol,1.0equiv)，用1.0ml的thf溶解，加入0.5ml meoh。另取ep管，加入lioh(15mg,0.35mmol,2.0equiv)，用0.5ml的h2o溶解，将该溶液加入到反应液中，室温下反应4.0h。tlc(dcm:meoh＝10:1)检测，原料消失完全，浓缩反应液，用ch2cl2:meoh＝10:1进行ptlc分离纯化，得到产物32mg，产率为67％。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.26(s,1h),7.10
–
6.93(m,3h),6.57(dd,j＝7.9,1.6hz,1h),5.12(s,2h),2.43(ddd,j＝9.8,6.3,4.1hz,1h),2.24(s,3h),1.82(dt,j＝8.9,4.7hz,1h),1.51(dt,j＝9.5,4.9hz,1h),1.36
–
1.31(m,1h).mass:[m+h]
+
275.1.
[0378]
第3步
[0379]
得到ssl8-im2后，经过手性制备柱的分离纯化，得到化合物8和化合物28。
[0380]
实施例9化合物9和化合物29的合成
[0381][0382]
(1r，2r)-2-(4-((4-氯-1h-咪唑-1-基)甲基)-2-甲基苯基)环丙烷-1-羧酸
[0383][0384]
(1s，2s)-2-(4-((4-氯-1h-咪唑-1-基)甲基)-2-甲基苯基)环丙烷-1-羧酸
[0385]
合成路线
[0386][0387]
第1步
[0388]
取反应瓶，用2.0ml thf溶解，加入5-氯咪唑(93mg,0.93mmol,3.0equiv)和nah(36mg,0.93mmol,3.0equiv)，室温下反应0.5h，加入溶于1.0ml thf的ssl5-im5(90mg,0.31mmol,1.0equiv)，0.5ml的thf洗涤两次，室温反应过夜。tlc(ch2cl2:meoh＝50:1)检测反应情况，原料消失完全。浓缩反应液，用ch2cl2:meoh＝50:1进行ptlc分离纯化，得到产物77mg，产率为82％。
[0389]
第2步
[0390]
取化合物ssl9-im1(77mg,0.24mmol,1.0equiv)，用2.0ml的thf溶解，加入1.0ml meoh。另取ep管，加入lioh(30mg,0.72mmol,3.0equiv)，用1.0ml的h2o溶解，将该溶液加入到反应液中，室温下反应4.0h。tlc(dcm:meoh＝10:1)检测，原料消失完全，浓缩反应液，用ch2cl2:meoh＝10:1进行ptlc分离纯化，得到产物34mg，产率49％。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.63(s,1h),7.10(s,1h),7.04
–
7.02(m,3h),5.08(s,2h),2.48
–
2.40(m,1h),2.36(s,3h),1.68
–
1.63(m,1h),1.52-1.47(m,1h),1.38
–
1.32(m,1h).mass:[m+h]
+
291.1.
[0391]
第3步
[0392]
得到ssl9-im2后，经过手性制备柱的分离纯化，得到化合物9和化合物29。
[0393]
实施例10化合物10和化合物30的合成
[0394][0395]
(1r，2r)-2-(4-((1h-咪唑-1-基)甲基)-3-氯苯基)环丙烷-1-羧酸
[0396][0397]
(1s，2s)-2-(4-((1h-咪唑-1-基)甲基)-3-氯苯基)环丙烷-1-羧酸
[0398]
合成路线
[0399][0400]
第1步
[0401]
n2保护下，于100ml单口瓶加ssl10-sm1(2.21g,10mmol,1.0eq)，sm2(3.39g,15mmol,1.5eq)，pd(dppf)cl2(731mg,1mmol,0.1eq)，碳酸钾(4.1g,30mmol,3.0eq)，加入二氧六环和水，升温至100℃，搅拌2小时。tlc(pe/ea3:1)监测原料反应完全。反应结束后，旋干，柱层析(dcm/meoh 50:1)，得到淡黄色液体1.6g，收率：72％。
[0402]
第2步
[0403]
室温下，将ssl10-im 1(529mg,2.2mmol,1.0eq)溶解在dcm中，加入咪唑(300mg,4.4mmol,2.0eq)，滴加tbscl(406mg，2.7mmol，1.2eq)完毕搅拌3小时，tlc(pe/ea 6:1)监测原料反应完全。旋干溶剂，过柱(pe/ea 10:1)，拿到产物388mg，产率52％。
[0404]
第3步
[0405]
n2保护下，于50ml单口瓶加三甲基碘化亚砜(252mg,1.14mmol,1.0eq)，dmso(6ml),加入nah(54mg，1.36mmol,1.2eq)。室温搅拌1.5小时。然后将制备好的叶立德滴加到ssl10-im2(388mg,1.14mmol,1.0eq)的dmso溶液中，室温搅拌tlc(pe/ea10:1)监测原料反应完全。反应结束后，加入少量水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤3次，旋干有机层，直接投入下一步。
[0406]
第4步
[0407]
将ssl10-im3(50mg,0.14mmol,1.0eq)溶于thf中，然后加入tbaf(0.14ml,0.14mmol,1.0eq)，室温搅拌2小时。反应结束后，旋干，过柱(pe/ea 5：1)，得到淡黄色液体。
[0408]
第5步
[0409]
将ssl10-im4(50mg,0.23mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷中，然后加入四溴化碳(90mg,0.27mmol,1.2eq)，控温至0℃，分批加入三苯基膦(71mg,0.27mmol,1.2eq)，维持在0℃条件下搅拌2小时。反应结束后，旋干，过柱(pe/ea 10：1)，得到淡黄色固体25mg，收率：38％。
[0410]
第6步
[0411]
将ssl10-im5(60mg,0.20mmol,1.0eq)，碳酸钾(55mg,0.40mmol,2.0eq)，咪唑(27mg,0.40mmol,2.0eq)溶于乙腈中，然后升温至70℃条件下搅拌1小时。tlc(pe/ea 6：1)监测原料反应完全后，旋干，柱层析(dcm/ch3oh 20:1)得到固体45mg。
[0412]
第7步
[0413]
将ssl10-im6(45mg,0.16mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃和甲醇中，然后在冰浴下滴加氢氧化锂(13mg,0.31mmol,2.0eq)的水溶液，搅拌2小时，旋干，爬大板(dcm/ch3oh 5:1)拿到产物20mg。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.74(s,1h),7.16(t,j＝7.9hz,1h),7.10(s,1h),6.99
–
6.86(m,3h),5.22(s,2h),2.35(ddd,j＝9.6,6.0,4.1hz,1h),1.76(dt,j＝9.1,4.9hz,1h),1.47(dt,j＝9.4,4.9hz,1h),1.16(ddd,j＝8.5,6.1,4.3hz,1h).mass:[m+h]
+
277.0.
[0414]
第8步
[0415]
得到ssl10-im7后，经过手性制备柱的分离纯化，得到化合物10和化合物30。
[0416]
实施例11化合物11和化合物31的合成
[0417][0418]
(1r，2r)-2-(3-氯-4-((4-氯-1h-咪唑-1-基)甲基)苯基)环丙烷-1-羧酸
[0419][0420]
(1s，2s)-2-(3-氯-4-((4-氯-1h-咪唑-1-基)甲基)苯基)环丙烷-1-羧酸
[0421]
合成路线
[0422][0423]
第1步
[0424]
将ssl10-im5(0.3g,0.945mmol,1.0eq)，碳酸钾(0.52g,3.78mmol,4.0eq)，5-氯咪唑(0.29g,2.83mmol,3.0eq)溶于乙腈中，然后升温至70℃条件下搅拌1小时。tlc(pe/ea 6：
1)监测原料反应完全后，旋干，柱层析(dcm/ch3oh 20:1)得到固体120mg，产率38％。
[0425]
第2步
[0426]
将ssl11-im1(0.12g,0.354mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃和甲醇中，然后在冰浴下滴加氢氧化锂(0.03g,0.71mmol,2.0eq)的水溶液，搅拌2小时，旋干，爬大板(dcm/ch3oh 5:1)拿到产物104mg，产率95％。1h nmr(400mhz,meod)δ7.64(d,j＝1.1hz,1h),7.21(d,j＝1.3hz,1h),7.16(d,j＝8.0hz,1h),7.11
–
6.95(m,2h),5.25(s,2h),2.41
–
2.25(m,1h),1.84
–
1.66(m,1h),1.56
–
1.41(m,1h),1.22
–
1.05(m,1h).mass:[m+h]
+
311.1.
[0427]
第3步
[0428]
得到ssl11-im2后，经过手性制备柱的分离纯化，得到化合物11和化合物31。
[0429]
化合物11的单晶的制备方法：取3mg的目标化合物11，置于2.0ml的液相瓶中，加入0.5ml ch2cl2，见固体悬浮，加入3-4滴meoh，固体溶解。用保鲜膜封口，并用针扎数小孔，将其置于装有4.0ml正己烷的20ml棕色样品瓶中，封口，置于冰箱中(2-8℃)48h，即可看到有晶体析出。
[0430]
化合物11的单晶结构数据如下所示：
[0431][0432]
化合物11的单晶结构如图1所示。
[0433]
实施例12化合物12和化合物32的合成
[0434][0435]
(1r，2r)-2-(4-((1h-咪唑-1-基)甲基)-2-氟苯基)环丙烷-1-羧酸
[0436][0437]
(1s，2s)-2-(4-((1h-咪唑-1-基)甲基)-2-氟苯基)环丙烷-1-羧酸
[0438]
合成路线
[0439][0440]
第1步
[0441]
n2保护下，于100ml单口瓶加ssl12-sm1(2g,10mmol,1.0eq)，sm2(3.3g,15mmol,1.5eq)，pd(dppf)cl2(731mg,1mmol,0.1eq)，碳酸钾(4.1g,30mmol,3.0eq)，加入二氧六环和水，升温至100℃，搅拌2小时。tlc(pe/ea3:1)监测原料反应完全。反应结束后，旋干，柱层析(dcm/meoh 50:1)，得到淡黄色液体1.6g，收率：72％。
[0442]
第2步
[0443]
室温下，将ssl12-im 1溶解在dcm中，加入咪唑(300mg,4.4mmol,2.0eq)，滴加tbscl(403mg，2.7mmol，1.2eq)完毕搅拌3小时，tlc(pe/ea6:1)监测原料反应完全。旋干溶剂，过柱(pe/ea10:1)，拿到产物388mg，产率52％。
[0444]
第3步
[0445]
n2保护下，于50ml单口瓶加三甲基碘化亚砜(660mg,3mmol,1.0eq)，dmso(6ml),加入nah(144mg，3.6mmol,1.1eq)。室温搅拌1.5小时。然后将制备好的叶立德(0.24ml)滴加到ssl12-im2(50mg,0.12mmol,1.0eq)的dmso溶液中，室温搅拌tlc(pe/ea 10:1)监测原料反应完全。反应结束后，加入少量水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤3次，旋干有机
层，直接投入下一步。
[0446]
第4步
[0447]
将ssl12-im3(50mg,0.14mmol,1.0eq)溶于thf中，然后加入tbaf(0.14ml,0.14mmol,1.0eq)，室温搅拌2小时。反应结束后，旋干，过柱(pe/ea 10：1)，得到淡黄色液体。
[0448]
第5步
[0449]
将ssl12-im4(50mg,0.23mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷中，然后加入四溴化碳(90mg,0.27mmol,1.2eq)，控温至0℃，分批加入三苯基膦(71mg,0.27mmol,1.2eq)，维持在0℃条件下搅拌2小时。反应结束后，旋干，过柱(pe/ea 10：1)，得到淡黄色固体25mg，收率：38％。
[0450]
第6步
[0451]
将ssl12-im5(60mg,0.20mmol,1.0eq)，碳酸钾(55mg,0.40mmol,2.0eq)，4-氯咪唑(41mg,0.40mmol,2.0eq)溶于乙腈中，然后升温至70℃条件下搅拌1小时。tlc(pe/ea6：1)监测原料反应完全后，旋干，柱层析(dcm/ch3oh 20:1)得到固体45mg。
[0452]
第7步
[0453]
将ssl12-im6(45mg,0.16mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃和甲醇中，然后在冰浴下滴加氢氧化锂(13mg,0.31mmol,2.0eq)的水溶液，搅拌2小时，旋干，爬大板(dcm/ch3oh5:1)拿到产物20mg。1hnmr(400mhz,methanol-d4)δ7.86(s,1h),7.16(s,1h),7.09
–
6.92(m,4h),5.22(s,2h),2.53(dd,j＝6.4,2.9hz,1h),1.54
–
1.44(m,1h),1.31(ddd,j＝8.0,6.2,4.1hz,2h).mass:[m+h]
+
261.1.
[0454]
第8步
[0455]
得到ssl12-im7后，经过手性制备柱的分离纯化，得到化合物12和化合物32。
[0456]
实施例13化合物13和化合物33的合成
[0457][0458]
(1r，2r)-2-(4-((4-氯-1h-咪唑-1-基)甲基)-2-氟苯基)环丙烷-1-羧酸
[0459][0460]
(1s，2s)-2-(4-((4-氯-1h-咪唑-1-基)甲基)-2-氟苯基)环丙烷-1-羧酸
[0461]
合成路线
[0462][0463]
第1步
[0464]
将ssl13-sm(60mg,0.20mmol,1.0eq)，碳酸钾(55mg,0.40mmol,2.0eq)，4-氯咪唑(41mg,0.40mmol,2.0eq)溶于乙腈中，然后升温至70℃条件下搅拌1小时。tlc(pe/ea6：1)监测原料反应完全后，旋干，柱层析(dcm/ch3oh 20:1)得到固体45mg。
[0465]
第2步
[0466]
将ssl13-im1(45mg,0.14mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃和甲醇中，然后在冰浴下滴加氢氧化锂(12mg,0.28mmol,2.0eq)的水溶液，搅拌2小时，旋干，爬大板(dcm/ch3oh5:1)拿到产物20mg。1hnmr(400mhz,methanol-d4)δ7.68(d,j＝4.9hz,1h),7.10(d,j＝5.0hz,1h),7.07
–
6.99(m,3h),5.15(s,2h),2.54(p,j＝4.9hz,1h),1.87
–
1.76(m,1h),1.51
–
1.42(m,1h),1.31
–
1.27(m,1h).mass:[m+h]
+
295.1.
[0467]
第3步
[0468]
得到ssl13-im2后，经过手性制备柱的分离纯化，得到化合物13和化合物33。
[0469]
实施例14化合物14和化合物34的合成
[0470][0471]
(1r，2r)-2-(4-((4-氯-1h-咪唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)环丙烷-1-羧酸
[0472][0473]
(1s，2s)-2-(4-((4-氯-1h-咪唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)环丙烷-1-羧酸
[0474]
合成路线
[0475][0476]
第1步
[0477]
n2保护下，于100ml单口瓶加ssl14-sm1(2g,10mmol,1.0eq)，sm2(3.3g,15mmol,1.5eq)，pd(dppf)cl2(731mg,1mmol,0.1eq)，碳酸钾(4.1g,30mmol,3.0eq)，加入二氧六环和水，升温至100℃，搅拌2小时。tlc(pe/ea3:1)监测原料反应完全。反应结束后，旋干，柱层析(dcm/meoh 50:1)，得到淡黄色液体1.6g，收率：72％。
[0478]
第2步
[0479]
室温下，将ssl14-im 1溶解在dcm中，加入咪唑(300mg,4.4mmol,2.0eq)，滴加tbscl(403mg，2.7mmol，1.2eq)完毕搅拌3小时，tlc(pe/ea6:1)监测原料反应完全。旋干溶剂，过柱(pe/ea10:1)，拿到产物388mg，产率52％。
[0480]
第3步
[0481]
n2保护下，于50ml单口瓶加三甲基碘化亚砜(660mg,3mmol,1.0eq)，dmso(6ml),加入nah(144mg，3.6mmol,1.1eq)。室温搅拌1.5小时。然后将制备好的叶立德(0.24ml)滴加到ssl14-im2(50mg,0.12mmol,1.0eq)的dmso溶液中，室温搅拌tlc(pe/ea 10:1)监测原料反应完全。反应结束后，加入少量水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤3次，旋干有机层，直接投入下一步。
[0482]
第4步
[0483]
将ssl14-im3(50mg,0.14mmol,1.0eq)溶于thf中，然后加入tbaf(0.14ml,0.14mmol,1.0eq)，室温搅拌2小时。反应结束后，旋干，过柱(pe/ea 10：1)，得到淡黄色液体。
[0484]
第5步
[0485]
将ssl14-im4(50mg,0.23mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷中，然后加入四溴化碳(90mg,0.27mmol,1.2eq)，控温至0℃，分批加入三苯基膦(71mg,0.27mmol,1.2eq)，维持在0℃条件下搅拌2小时。反应结束后，旋干，过柱(pe/ea 10：1)，得到淡黄色固体25mg，收率：38％。
[0486]
第6步
[0487]
将ssl14-im5(60mg,0.20mmol,1.0eq)，碳酸钾(55mg,0.40mmol,2.0eq)，4-氯咪唑(41mg,0.40mmol,2.0eq)溶于乙腈中，然后升温至70℃条件下搅拌1小时。tlc(pe/ea 6：1)监测原料反应完全后，旋干，柱层析(dcm/ch3oh 20:1)得到固体45mg。
[0488]
第7步
[0489]
将ssl14-im6(45mg,0.14mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃和甲醇中，然后在冰浴下滴加氢氧化锂(12mg,0.28mmol,2.0eq)的水溶液，搅拌2小时，旋干，爬大板(dcm/ch3oh5:1)拿到产物20mg。1hnmr(400mhz,methanol-d4)δ7.64(d,j＝1.5hz,1h),7.22(t,j＝7.9hz,1h),7.06(d,j＝1.6hz,1h),7.01
–
6.93(m,2h),5.19(s,2h),2.46(ddd,j＝10.0,6.4,3.9hz,1h),1.86(s,1h),1.54(dt,j＝9.5,4.9hz,1h),1.34(ddd,j＝8.9,5.2,3.3hz,1h).mass:[m+h]
+
295.0.
[0490]
第8步
[0491]
得到ssl14-im7后，经过手性制备柱的分离纯化，得到化合物14和化合物34。
[0492]
实施例15化合物15和化合物35的合成
[0493][0494]
(1r，2r)-2-(4-((1h-咪唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)环丙烷-1-羧酸
[0495][0496]
(1s，2s)-2-(4-((1h-咪唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)环丙烷-1-羧酸
[0497]
合成路线
[0498][0499]
第1步
[0500]
将ssl14-im5(60mg,0.20mmol,1.0eq)，碳酸钾(55mg,0.40mmol,2.0eq)，咪唑(27mg,0.40mmol,2.0eq)溶于乙腈中，然后升温至70℃条件下搅拌1小时。tlc(pe/ea 6：1)监测原料反应完全后，旋干，柱层析(dcm/ch3oh 20:1)得到固体45mg。
[0501]
第2步
[0502]
将ssl15-im1(45mg,0.16mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃和甲醇中，然后在冰浴下滴加氢氧化锂(13mg,0.31mmol,2.0eq)的水溶液，搅拌2小时，旋干，爬大板(dcm/ch3oh5:1)拿到产物20mg。1hnmr(400mhz,methanol-d4)δ7.74(s,1h),7.16(t,j＝7.9hz,1h),7.10(s,1h),
6.99
–
6.86(m,3h),5.22(s,2h),2.35(ddd,j＝9.6,6.0,4.1hz,1h),1.76(dt,j＝9.1,4.9hz,1h),1.47(dt,j＝9.4,4.9hz,1h),1.16(ddd,j＝8.5,6.1,4.3hz,1h).mass:[m+h]
+
261.1.
[0503]
第3步
[0504]
得到ssl15-im2后，经过手性制备柱的分离纯化，得到化合物15和化合物35。
[0505]
实施例16化合物16和化合物36的合成
[0506][0507]
(1r，2r)-2-(3-氟-4-((4-氟-1h-咪唑-1-基)甲基)苯基)环丙烷-1-羧酸
[0508][0509]
(1s，2s)-2-(3-氟-4-((4-氟-1h-咪唑-1-基)甲基)苯基)环丙烷-1-羧酸
[0510]
合成路线
[0511][0512]
第1步
[0513]
将ssl14-im5(60mg,0.20mmol,1.0eq)，碳酸钾(55mg,0.40mmol,2.0eq)，4-氟咪唑(41mg,0.40mmol,2.0eq)溶于乙腈中，然后升温至70℃条件下搅拌1小时。tlc(pe/ea6：1)监测原料反应完全后，旋干，柱层析(dcm/ch3oh 20:1)得到固体45mg。
[0514]
第2步
[0515]
将ssl16-im1(45mg,0.14mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃和甲醇中，然后在冰浴下滴加氢氧化锂(12mg,0.28mmol,2.0eq)的水溶液，搅拌2小时，旋干，爬大板(dcm/ch3oh5:1)拿到产物20mg。1hnmr(400mhz,methanol-d4)δ7.64(d,j＝1.5hz,1h),7.22(t,j＝7.9hz,1h),7.06(d,j＝1.6hz,1h),7.01
–
6.93(m,2h),5.19(s,2h),2.46(ddd,j＝10.0,6.4,3.9hz,1h),1.86(s,1h),1.54(dt,j＝9.5,4.9hz,1h),1.34(ddd,j＝8.9,5.2,3.3hz,1h).mass:[m
+h]
+
279.1.
[0516]
第3步
[0517]
得到ssl16-im2后，经过手性制备柱的分离纯化，得到化合物16和化合物36。
[0518]
实施例17化合物17和化合物37的合成
[0519][0520]
(1r，2r)-2-(2-氟-4-((4-氟-1h-咪唑-1-基)甲基)苯基)环丙烷-1-羧酸
[0521][0522]
(1s，2s)-2-(2-氟-4-((4-氟-1h-咪唑-1-基)甲基)苯基)环丙烷-1-羧酸
[0523]
合成路线
[0524][0525]
第1步
[0526]
将ssl12-im5(60mg,0.20mmol,1.0eq)，碳酸钾(55mg,0.40mmol,2.0eq)，4-氟咪唑(34mg,0.40mmol,2.0eq)溶于乙腈中，然后升温至70℃条件下搅拌1小时。tlc(pe/ea6：1)监测原料反应完全后，旋干，柱层析(dcm/ch3oh 20:1)得到固体45mg。
[0527]
第2步
[0528]
将ssl17-im1(45mg,0.14mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃和甲醇中，然后在冰浴下滴加氢氧化锂(12mg,0.28mmol,2.0eq)的水溶液，搅拌2小时，旋干，爬大板(dcm/ch3oh5:1)拿到产物20mg。1hnmr(400mhz,methanol-d4)δ7.41(t,j＝1.5hz,1h),7.15
–
6.92(m,3h),6.69(dd,j＝7.9,1.7hz,1h),5.12(s,2h),2.60
–
2.47(m,1h),1.93
–
1.73(m,1h),1.50(dt,j＝9.4,4.8hz,1h),1.33(ddd,j＝8.4,6.3,4.3hz,1h).mass:[m+h]
+
279.0.
[0529]
第3步
[0530]
得到ssl17-im2后，经过手性制备柱的分离纯化，得到化合物17和化合物37。
[0531]
实施例18化合物18和化合物38的合成
[0532][0533]
(1r，2r)-2-(3-氯-4-((4-氟-1h-咪唑-1-基)甲基)苯基)环丙烷-1-羧酸
[0534][0535]
(1s，2s)-2-(3-氯-4-((4-氟-1h-咪唑-1-基)甲基)苯基)环丙烷-1-羧酸
[0536]
合成路线
[0537][0538]
第1步
[0539]
将ssl10-im5(0.3g,0.945mmol,1.0eq)，碳酸钾(0.52g,3.78mmol,4.0eq)，5-氟咪唑(0.24g,2.83mmol,3.0eq)溶于乙腈中，然后升温至70℃条件下搅拌1小时。tlc(pe/ea6：1)监测原料反应完全后，旋干，柱层析(dcm/ch3oh 20:1)得到固体140mg，产率46％。
[0540]
第2步
[0541]
将ssl18-im1(0.14g,0.434mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃和甲醇中，然后在冰浴下滴加氢氧化锂(0.037g,0.87mmol,2.0eq)的水溶液，搅拌2小时，旋干，爬大板(dcm/ch3oh5:1)拿到产物111mg，产率87％。1h nmr(400mhz,meod)δ7.37(s,1h),7.20(s,1h),7.15(d,j＝7.8hz,1h),7.08(d,j＝7.9hz,1h),6.67(d,j＝7.9hz,1h),5.22(s,2h),2.32(s,1h),1.75(s,1h),1.46(d,j＝3.9hz,1h),1.14(s,1h).mass:[m+h]
+
295.1.
[0542]
第3步
[0543]
得到ssl18-im2后，经过手性制备柱的分离纯化，得到化合物18和化合物38。
[0544]
化合物18的单晶的制备方法：取3mg的目标化合物18，置于2.0ml的液相瓶中，加入0.5ml ch2cl2，见固体悬浮，加入3-4滴meoh，固体溶解。用保鲜膜封口，并用针扎数小孔，将其置于装有4.0ml正己烷的20ml棕色样品瓶中，封口，置于冰箱中(2-8℃)48h，即可看到有晶体析出。
[0545]
化合物18的单晶结构数据如下所示：
[0546][0547]
化合物18的单晶结构如图2所示。
[0548]
实施例19化合物19和化合物20的合成
[0549][0550]
(1r，2r)-2-(4-((1h-咪唑-1-基)甲基)苯基)环丙烷-1-羧酸
[0551][0552]
(1s，2s)-2-(4-((1h-咪唑-1-基)甲基)苯基)环丙烷-1-羧酸
[0553]
合成路线
[0554][0555]
第1步
[0556]
量取甲醇(132ml)于圆底烧瓶中，冰浴搅拌下缓慢滴加浓硫酸(33ml)，后加入ssl19-sm1(30g，132mmol，1.0eq)。体系加热回流反应5h。反应结束后，冷却至室温，并将反应混合液倒入大量碎冰中，用饱和碳酸氢钠溶液调ph值＝8。乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机相，干燥，减压浓缩得白色固体产物(27.2g，产率85％)。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.66(d,j＝16.0hz,1h),7.56(s,1h),7.50(d,j＝8.1hz,2h),7.14(s,2h),7.10(s,1h),6.90(s,1h),6.43(d,j＝16.0hz,1h),5.14(s,2h),3.80(s,3h).
[0557]
第2步
[0558]
称取三甲基碘化亚砜(15g，68.1mmol，1.1eq)加入到250ml反应瓶中，抽换气，氮气保护，加入65ml dmso溶解，加入nah(2.72g，68.1mmol，1.1eq)，室温反应1h。将ssl19-im1(15g，61.91mmol，1.0eq)溶于65ml dmso，缓慢滴加入体系，室温下搅拌反应2-3h。反应结束后，加入大量饱和食盐水淬灭反应，少量乙酸乙酯萃取5次，合并有机相，干燥。减压浓缩，柱层析纯化(乙酸乙酯：甲醇＝30:1)，得产物(5g，产率30％)。
[0559]
第3步
[0560]
将ssl19-im2(9.2g，35.89mmol，1.0eq)溶于四氢呋喃(110ml)和甲醇(55ml)中，然后在冰浴条件下滴加一水氢氧化锂(3g，71.78mmol，2.0eq)的水(25ml)溶液，室温搅拌1小时。反应结束后，旋干溶剂。加入甲醇，过滤，取滤液，再次旋干。加入乙酸乙酯，搅拌，抽滤得白色固体产物(8.28g，产率95％)。1h nmr(400mhz,meod)δ7.71(s,1h),7.19
–
7.02(m,5h),6.96(s,1h),5.15(s,2h),2.38
–
2.26(m,1h),1.76
–
1.65(m,1h),1.47
–
1.37(m,1h),1.08(ddd,j＝8.5,6.0,4.2hz,1h).mass:[m+h]
+
243.1.
[0561]
第4步
[0562]
得到ssl19-im3后，经过手性制备柱的分离纯化，得到化合物19和化合物20。
[0563]
实施例20化合物39的合成
[0564][0565]
1-(4-((1h-咪唑-1-基)甲基)苯基)氮杂环丁烷-3-羧酸
[0566]
合成路线
[0567][0568]
n2保护下于15ml封管中依次加入ssl20-sm1(300mg,1.27mmol,1.00eq)，ssl20-sm2(154mg,1.52mmol,1.20eq)，pd(oac)2(30.0mg,133μmol,0.105eq)，ruphos(130mg,278μmol,0.22eq)，cs2co3(1.65g,5.06mmol,4.00eq)和tbuoh(2.5ml)。反应液于90℃下反应16小时至tlc监测反应完成(dcm/meoh＝10/1，rf＝0.05)。反应液用tfa调至ph＝2，浓缩除去溶剂后经柱色谱(dcm/meoh＝20/1至10/1)及prep-tlc纯化得到82mg淡黄色固体。1h nmr(400mhz,dmso)δ13.63
–
11.92(m,1h),8.04(s,1h),7.26(s,1h),7.16(d,j＝8.3hz,2h),7.04(s,1h),6.43(d,j＝8.3hz,2h),5.08(s,2h),3.98(t,j＝7.9hz,2h),3.82(t,j＝6.6hz,2h),3.56
–
3.46(m,2h).mass:[m+h]
+
258.0.
[0569]
实施例21化合物40的合成
[0570][0571]
3-(4-((1h-咪唑-1-基)甲基)苯基)-3-羟基环丁烷-1-羧酸
[0572]
合成路线
[0573][0574]
第1步
[0575]
取干燥的250ml圆底烧瓶，加入对溴甲苯ssl21-sm1(4.5g,26.29mmol,2.0equiv)，用50ml thf溶解，置于-78℃下，十分钟后缓慢加入n-buli(11.0ml,0.54mmol,2.0equiv)，加入过程中会发现有固体析出，得到浑浊的溶液，在该温度下搅拌2.0h。另取50ml反应瓶，加入底物ssl21-sm2(1.5g,13.15mmol,1.0equiv)，用甲苯带水三次，用10ml干燥thf溶解，将其缓慢加入到反应液中，另用5mlthf洗涤两次，该温度下搅拌10min，后移至室温下反应
0.5h，用50ml10％的nahso4溶液淬灭，ea萃取，合并有机相，浓缩，直接用于下一步。
[0576]
第2步
[0577]
取粗品ssl21-im1，用50ml的丙酮溶解，加入k2co3(3.6g,26.29mmol,2.0equiv)，mei(1.6ml,26.29mmol,2.0equiv)，60℃下反应过夜。tlc(pe:ea＝3:1)检测反应情况，得到主产物点。浓缩反应液，用pe:ea＝4:1进行柱层析分离纯化，得到油状产物1.4g，产率为50％。
[0578]
第3步
[0579]
取化合物ssl21-im2(500mg,2.27mmol,1.0equiv)，用20ml的ccl4溶解，加入nbs(444mg,2.50mmol,1.1equiv)，aibn(38mg,0.23mmol,0.1equiv)，置换氮气三次，在70℃下反应过夜。tlc(pe:ea＝3:1)检测反应情况，原来消失完全。浓缩反应液，用pe:ea＝3:1进行柱层析分离纯化，得到黄色固体产物490mg，产率为72％。
[0580]
第4步
[0581]
取化合物ssl21-im3(150mg,0.50mmol,1.0equiv)，用5.0ml的ch3cn溶解，加入k2co3(207mg,1.50mmol,3.0equiv)，imidazole(102mg,1.5mmol,3.0equiv)，置换氮气三次，在60℃下反应5.0h。tlc(dcm:meoh＝10:1)检测有产物生成。浓缩反应液，ptlc(dcm:meoh＝10:1)，得到白色固体产物69mg，产率为45％。
[0582]
第5步
[0583]
取化合物ssl21-im4(30mg,0.11mmol,1.0equiv)，加入0.3ml的thf及0.3ml的meoh，溶解后加入0.3ml的h2o，加入lioh(9mg,0.21mmol,2.0equiv)，室温下反应3.0h。tlc(dcm:meoh＝10:1)检测原料消失完全，加入1.0m的hcl(200ul,0.2mmol,2.0equiv)淬灭反应，硅胶抽滤，即可得到目标化合物。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.74(s,1h),7.54(d,j＝8.3hz,2h),7.26(d,j＝8.3hz,2h),7.10(s,1h),6.97(s,1h),5.21(s,2h),2.77
–
2.69(m,2h),2.65
–
2.59(m,1h),2.57
–
2.50(m,2h).mass:[m+h]
+
273.1.
[0584]
实施例22化合物41的合成
[0585][0586]
(e)-2-(4-((1h-咪唑-1-基)甲基)亚苄基)丁炔酸
[0587]
合成路线
[0588]
[0589]
第1步
[0590]
将dmp(12.6g,5.95mmol,1.20eq)溶于dcm(150ml)，氮气保护下加入tbab(9.60g,5.95mmol,1.20eq)后搅拌30min至溶液呈橘黄色，加入ssl19-im1(6.00g,4.94mmol,1.00eq)后室温搅拌24小时至tlc监测反应完成(dcm/meoh＝25/1，rf＝0.6，极性变小)。反应液依次用10％na2s2o3，饱和nahco3和饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥,浓缩除去溶剂后经柱色谱(pe/ea/dcm＝3/1/1至2/1/1)纯化得到粗品打浆后刮板得到1.20g白色固体，产率15％。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.67(d,j＝16.1hz,1h),7.61(s,1h),7.52(d,j＝8.3hz,2h),7.15(d,j＝8.1hz,2h),7.09(s,1h),6.44(d,j＝16.0hz,1h),5.16(s,2h),3.82(s,3h).
[0591]
第2步
[0592]
氮气保护下向25ml圆底瓶中依次加入pd(pph3)4(72.0mg,62.4umol,0.100eq)，cui(24.0mg,124umol,0.200eq)，tea(320ul,1.87mmol,3.00eq)和thf(2.00ml)。将ssl22-im1(200mg,624umol,1.00eq)溶于thf(1.00ml)后加入到上述反应液中，氮气鼓泡10min。将三甲基硅基乙炔(240ul,1.87mmol,3.00eq)加入到上述反应液中，70℃下搅拌24小时至tlc监测反应完成(pe/ea＝1/2，rf＝0.3，极性略变小)。反应液直接旋干后经柱色谱(pe/ea＝5/1至1/1)纯化得到170mg棕色油状液体，产率81％。
[0593]
第3步
[0594]
n2保护下于0℃向ssl22-im2(170mg,0.500mmol,1.00eq)的thf(1.50ml)溶液中逐滴滴加tbaf(500ul,0.500mmol,1.00eq)。反应液在0℃下反应1小时至tlc监测反应完成(pe/ea＝1/1，rf＝0.6，极性略变大)。反应液加水(10ml)稀释后用乙酸乙酯萃取(5ml*3)，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩除去溶剂后刮板得到93mg黄色固体，产率69％。
[0595]
第4步
[0596]
向ssl22-im3(93.0mg,349umol,1.00eq)的thf-meoh-h2o(0.4ml+0.4ml+0.2ml)溶液中加入(17.6mg,419umol,1.20eq)lioh
·
h2o，室温下搅拌14小时至tlc监测反应完成(dcm/meoh＝10/1，rf＝0.1)。加水(10ml)稀释后用1n hcl调节ph至2-3，dcm萃取，浓缩后经prep-hplc纯化得到40mg白色固体，产率45％。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.85
–
7.55(m,5h),7.40(d,j＝8.0hz,2h),6.52(d,j＝16.0hz,1h),5.50(s,2h),4.36(s,1h).mass:[m+h]
+
253.0.
[0597]
实施例23化合物42的合成
[0598][0599]
(e)-2-(4-((1h-咪唑-1-基)甲基)亚苄基)戊-3-炔酸
[0600]
合成路线
[0601][0602]
第1步
[0603]
氮气保护下向25ml圆底瓶中依次加入pd(pph3)4(55.0mg,0.048mmol,0.3eq)，ssl22-im1(50mg,0.16mmol,1.0eq)，ssl23-sm1(0.1ml,0.32mmol,2.0eq)和phme(2.00ml)，100℃下搅拌12小时至tlc监测反应完成(dcm/meoh＝20:1，rf＝0.3，极性略变小)。反应液直接旋干后经爬大板纯化得到产物。
[0604]
第2步
[0605]
将ssl23-im1(50mg,0.17mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃和甲醇中，然后在冰浴下滴加氢氧化锂(15mg,0.34mmol,2.0eq)水溶液，搅拌2小时，旋干，爬大板(dcm/ch3oh 15:1)拿到产物20mg,产率44％。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.74(s,1h),7.53(d,j＝8.2hz,2h),7.44(d,j＝15.9hz,1h),7.23(d,j＝8.0hz,2h),7.08(s,1h),6.49(d,j＝16.0hz,1h),5.24(s,2h),2.04(s,3h).mass:[m+h]
+
267.1.
[0606]
实施例24化合物43的合成
[0607][0608]
(e)-3-(4-((1h-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-(1h-吡唑-4-基)丙烯酸
[0609]
合成路线
[0610][0611]
第1步
[0612]
氮气保护下于20ml具支试管中依次加入ssl22-im1(300mg,936μmol,1.00eq)，ssl24-sm2(420mg,1.40mmol,1.50eq)，pd(tbu3p)2(96.0mg,187μmol,0.20eq)，cs2co3(612mg,1.87mmol,2.00eq)和iproh-h2o(2.4ml+0.6ml)。反应液于90℃下反应12小时至tlc监测反应完成(dcm/meoh＝10/1，rf＝0.5，极性变大，rf＝0.4处另有一点)。反应液用无水硫酸镁干燥，浓缩除去溶剂后经柱色谱(dcm/meoh＝100/1至20/1)纯化得到90mg黄色油状物，产率68％。
[0613]1h nmr(400mhz,meod)δ7.83(s,1h),7.59(d,j＝14.9hz,2h),7.49(d,j＝7.9hz,1h),7.10(s,1h),7.02(d,j＝7.9hz,1h),6.45(d,j＝16.0hz,1h),5.29(s,1h),3.73(s,2h).
[0614]
第2步
[0615]
取化合物ssl24-im1(20mg,0.065mmol,1.0eq)，用0.5ml的thf及0.5ml的meoh溶
解，之后加入0.5ml的h2o，加入lioh(10mg,0.26mmol,4.0eq),50℃下反应0.5h，tlc反应完全，加入1.0m的hcl调ph至4，浓缩即可得产物15mg。1h nmr(400mhz,meoh-d4)δ9.27(s,1h),7.96(s,2h),7.77(s,1h),7.70
–
7.51(m,5h),7.21(d,j＝7.6hz,2h),6.47(d,j＝16.0hz,1h),5.63(s,2h).mass:[m+h]
+
295.1.
[0616]
实施例25化合物44的合成
[0617][0618]
(e)-3-(5-((1h-咪唑-1-基)甲基)吡啶-2-基)丙烯酸
[0619]
合成路线
[0620][0621]
第1步
[0622]
在75ml的密封管中，将6-溴-3吡啶甲醇ssl25-sm(3.0g，0.016mol，1.0eq),醋酸钯(0.36g，0.0016mol，0.1eq)，pot(0.97g，0.0032mol，0.2eq)溶解在dmf中，加入tea(6.65ml，0.048mol，3.0eq)和丙烯酸甲酯(13.78g，0.16mol，10.0eq)，升至110℃条件下搅拌过夜，tlc(pe:ea＝1:1)监测原料反应完全。倾入100ml冰水中，加入ea(20ml*5)萃取，合并有机相，然后用饱和氯化钠洗涤，干燥，旋干，柱层析(pe:ea＝3:1)，得到900mg淡黄色固体，收率：29％。
[0623]
第2步
[0624]
将ssl25-im1(900mg，0.0047mol，1.0eq)溶于10ml二氯甲烷中，在冰浴下，滴加三溴化膦(5.0g，0.0188mol，4eq)，恢复至室温搅拌30min。反应结束后，将反应液泼至冰水中，加入碳酸钠固体，调制ph＝9，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱(pe:ea＝5：1)，得到白色固体400mg，收率：33％。1h-nmr(400mhz,dmso)δ8.72(s,1h),7.93-7.95(m,1h),7.76(d,j＝8.0hz,2h),7.67(d,j＝16.0hz,1h),6.91(d,j＝16.0hz,1h),4.78(s,3h),3.75(s,3h).
[0625]
第3步
[0626]
将ssl25-im2(400.0mg，1.56mmol，1.0eq)，碳酸钾(432.7mg，3.12mmol，2.0eq)，咪唑(106.7mg，1.56mmol，1.0eq)溶于乙腈中，然后升温至60℃条件下搅拌2小时。tlc(dcm:ch3oh＝20:1)监测原料反应完全后，旋干，过柱(dcm:ch3oh＝20:1)得到白色固体270mg，收率：70％。
[0627]
第4步
[0628]
将ssl25-im3(270mg，1.1mmol，1.0eq)溶于四氢呋喃和甲醇中，然后在冰浴条件下
滴加一水氢氧化锂(94mg，2.23mmol，2.0eq)的水溶液，搅拌1小时，旋干，加入10ml甲醇，过滤，得到滤液，旋干，加入10ml乙酸乙酯搅拌，抽滤得到220mg白色固体，收率：86％。1h-nmr(400mhz,dmso)δ9.42(s,1h),8.79-8.81(m,1h),8.02-8.04(m,1h),7.86-7.90(m,1h),7.68-7.72(m,1h),7.60-7.64(m,1h),7.63(d,j＝15.6hz,1h),6.92(d,j＝8.0hz,1h),5.58(s,2h).mass:[m+h]
+
230.1.
[0629]
实施例26化合物45的合成
[0630][0631]
(e)-3-(6-((1h-咪唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)丙烯酸
[0632]
合成路线
[0633][0634]
第1步
[0635]
将5-溴-2吡啶甲醇ssl26-sm(4.5g，0.024mol，1.0eq),醋酸钯(0.54g，0.0024mol，1.0eq)，pot(1.47g，0.0048mol，0.2eq)溶解在dmf中，氮气置换三次，在加入tea(7.34g，0.072mol，3.0eq)和丙烯酸甲酯(20.83g，0.24mol，10.0eq)，然后升至80℃条件下搅拌2小时，tlc(pe:ea＝1:3)监测原料反应完全。倾入100ml冰水中，加入ea(20ml*5)萃取，合并有机相，然后用饱和氯化钠洗涤，干燥，旋干，然后用50ml tbme打浆，抽滤得到2.7g淡黄色固体，收率：58％。
[0636]
第2步
[0637]
将ssl26-im1(2.7g，0.014mol，1.0eq)溶于30ml二氯甲烷中，然后加入四溴化碳(6.0g，0.018mol，1.3eq)，控温至0℃，分批加入三苯基膦(4.42g，0.016mol，1.2eq)，维持在0℃条件下搅拌2小时。反应结束后，旋干，过柱(pe:ea＝5：1)，得到淡黄色固体2.3g，收率：65％。
[0638]
第3步
[0639]
将ssl26-im2(2.3g，0.009mol，1.0eq)，碳酸钾(2.48g，0.018mol，2.0eq)，咪唑(0.61g，0.0090mol，1.0eq)溶于乙腈中，然后升温至80℃条件下搅拌1小时。tlc(dcm:ch3oh＝20:1)监测原料反应完全后，旋干，过柱(ea:pe＝9:1～dcm:ch3oh＝20:1)得到白色固体0.8g，收率：38％。
[0640]
第4步
[0641]
将ssl26-im3(0.8g，0.0033mol，1.0eq)溶于四氢呋喃和甲醇中，然后在冰浴条件
下滴加一水氢氧化锂(0.27g，0.0066mol，2.0eq)的水溶液，搅拌1小时，旋干，加入10ml甲醇，过滤，得到滤液，旋干，加入10ml乙酸乙酯搅拌，抽滤得到0.72g白色固体，收率：96％。1h-nmr(400mhz,dmso)δ9.42(s,1h),8.45(m,1h),8.30(m,1h)，7.83(m，1h)，7.70(m，1h)，7.62(m，1h)，7.60(d,j＝10.0hz,1h)，6.73(d,j＝10.0hz,1h)，5.73(s，1h).mass:[m+h]
+
230.1.
[0642]
实施例27化合物46的合成
[0643][0644]
(e)-3-(2-((1h-咪唑-1-基)甲基)嘧啶-5-基)丙烯酸
[0645]
合成路线
[0646][0647]
第1步
[0648]
在50ml圆底烧瓶中依次加入ssl27-sm1(1g,7.30mmol,1.0equiv)，nbs(1.29g,10.95mmol,1.5eq)，aibn(119mg,0.73mmol,0.1eq)，氮气置换三次，再注入11ml ccl4,将体系置于70℃油浴中反应过夜。tlc检测反应完全，浓缩，直接用于下一步。
[0649]
第2步
[0650]
在25ml圆底烧瓶中依次加入ssl27-im1(3.65mmol,1.0equiv)，cs2co3(2.378g,7.30mmol,2.0eq)，咪唑(478mg,7.96mmol,2.2eq)，再注入3ml丙酮,室温搅拌1h，tlc板检测反应完全，硅藻土过滤，制备薄层分离，得产物800mg,两步产率58％。
[0651]
第3步
[0652]
在25ml圆底烧瓶中，加入10ml thf，2ml h2o，氮气鼓泡除氧30min。另取25ml圆底烧瓶，依次加入磁子，ssl27-im2(210mg,0.87mmol,1.0eq)，k2co3(600mg,4.35mmol,5.0eq)，pd(dppf)cl2(129mg,0.174mmol,0.2eq)，sm2(0.3ml,1.305mol,1.5eq)，安装回流管，氮气置换5次，加入5.3ml thf:h2o(5:1)，置于95℃油浴中回流过夜。tlc监测少量原料剩余，硅藻土过滤，旋干，制备薄层分离，获得产物105mg，产率46％。
[0653]
第4步
[0654]
将ssl27-im3(105mg,0.41mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃和甲醇中，然后在冰浴条件下滴加一水氢氧化锂(34.4mg,0.82mmol,2.0eq)的水溶液，搅拌1小时，旋干，加入2ml甲醇，
过滤，得到滤液，旋干，加入2ml乙酸乙酯搅拌，抽滤得到灰色固体产物90mg，产率97％。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ8.89(s,1h),7.95
–
7.69(m,1h),7.33(d,j＝6.4hz,1h),7.19(s,1h),6.99(s,1h),6.81
–
6.52(d,j＝16hz 1h),5.45(s,2h).mass:[m+h]
+
231.1.
[0655]
实施例28化合物47的合成
[0656][0657]
(e)-3-(6-((1h-咪唑-1-基)甲基)哒嗪-3-基)丙烯酸
[0658]
合成路线
[0659][0660]
第1步
[0661]
在10ml圆底烧瓶中，加入6ml dmf，2ml h2o,氮气鼓泡除氧30min。在5ml圆底烧瓶中，依次加入磁子，ssl28-sm1(10mg,0.06mmol,1.0eq)，k2co3(16mg,0.12mmol,2.0eq)，pd(dppf)cl2(8.7mg,0.012mmol,0.2eq)，sm2(24mg,0.12mmol,2.0eq)，氮气置换5次，注入0.25ml dmf:h2o(3:1)，置于80℃油浴中反应3h。tlc监测原料反应完全，硅藻土过滤，旋干。未经纯化，直接进行下一步。
[0662]
第2步
[0663]
在5ml圆底烧瓶中依次加入ssl28-im1(0.06mmol,1.0equiv)，nbs(10.6mg,0.09mmol,1.5eq)，aibn(1mg,0.006mmol,0.1eq)，氮气置换三次，再注入0.25ml ccl4，将体系置于60℃油浴中反应4h。tlc板检测反应完全，未纯化用于下一步。
[0664]
第3步
[0665]
在5ml圆底烧瓶中依次加入ssl28-im2(0.03mmol,1.0equiv)，cs2co3(20mg,0.06mmol,2.0eq)，咪唑(4mg,0.066mmol,2.2eq),再注入0.25ml丙酮,室温搅拌过夜,tlc板检测反应完全，硅藻土过滤，制备薄层分离，获得产物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.82(d,j＝16.0hz,1h),7.67(s,1h),7.63(s,1h),7.57(d,j＝8.8hz,1h),7.14(s,1h),7.10(d,j＝8.5hz,2h),5.51(s,2h),4.29(q,j＝7.0hz,2h),1.34(t,j＝7.1hz,3h).
[0666]
第4步
[0667]
将ssl28-im3(6mg,0.023mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃和甲醇中，然后在冰浴条件下滴加一水氢氧化锂(2mg，0.046mmol，2.0eq)的水溶液，搅拌1小时，旋干，加入2ml甲醇，过
滤，得到滤液，旋干。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.71(d,j＝8.8hz,1h),7.61(s,1h),7.41(s,1h),7.32(s,1h),7.29(s,1h),6.99
–
6.95(m,1h),6.72(d,j＝16.1hz,1h),4.87(s,2h).
[0668]
实施例29化合物48的合成
[0669][0670]
(e)-3-(6-((4-氟-1h-咪唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)丙烯酸
[0671]
合成路线
[0672][0673]
第1步
[0674]
取5-氟咪唑(56mg,0.64mmol,2.5equiv)，用1.5ml的ch3cn溶解，加入nah(22mg,0.64mmol,2.5equiv)，室温下搅拌30min，后加入溶于1.0ml thf的ssl26-im2(66mg,0.26mmol,1.0equiv)，0.5ml的thf洗涤。室温下反应3.0h，tlc(ch2cl2:meoh＝10:1)检测反应情况，原料消失完全。浓缩反应液，用ch2cl2:meoh＝10:1进行ptlc分离纯化，得到产物32mg，产率为48％。
[0675]
第2步
[0676]
取化合物ssl29-im1(32mg,0.12mmol,1.0equiv)，用1.0ml的thf溶解，加入0.5ml meoh。另取ep管，加入lioh(10mg,0.24mmol,2.0equiv)，用0.2ml的h2o溶解，将该溶液加入到反应液中，用0.1ml的h2o洗涤，室温下反应5.0h。tlc(dcm:meoh＝10:1)检测原料消失完全，浓缩反应液，用ch2cl2:meoh＝3:1进行ptlc分离纯化，得到产物30mg，产率为94％。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ8.67(d,j＝2.2hz,1h),8.04(dd,j＝8.2,2.3hz,1h),7.52
–
7.41(m,2h),7.29(d,j＝8.1hz,1h),6.77(dd,j＝7.9,1.8hz,1h),6.62(d,j＝16.1hz,1h),5.27(s,2h).mass:[m-h]-246.1.
[0677]
实施例30化合物49的合成
[0678][0679]
(e)-3-(6-((1h-咪唑-1-基)甲基)-5-氯吡啶-3-基)丙烯酸
[0680]
合成路线
[0681][0682]
第1步
[0683]
取100ml圆底烧瓶，加入ssl30-sm1(1.0g,3.99mmol,1.0equiv)，用15ml ch2cl2溶解，加入15ml meoh，置于冰浴下，5min后分批次加入nabh4(302mg,7.98mmol,2.0equiv)，反应稳定后移去冰浴，室温下反应2.0h。tlc监测反应进度(pe:ea＝3:1)，原料消失完全。淬灭反应后，用饱和nahco3溶液洗反应液，ch2cl2萃取，合并有机相，干燥，浓缩，即可得白色固体产物850mg，产率97％。
[0684]
第2步
[0685]
取ssl30-im1(300mg,1.35mmol,1.0equiv)，用6.0ml的dioxane溶解，加入sm2(457mg,2.02mmol,1.5equiv)、pd(pph3)4(16mg,0.01mmol,0.1equiv)及k2co3(559mg,4.05mmol,3.0equiv)，最后加入2.0ml的h2o，氮气置换三次，将该反应液置于100℃下反应2.0h。tlc(pe:ea＝2:1)检测反应情况，原料消失完全。抽滤除去不溶物，etoac洗涤，浓缩反应液，用pe:ea＝4:1进行柱层析分离纯化，得到产物212mg，产率为65％。
[0686]
第3步
[0687]
取ssl30-im2(212mg,0.88mmol,1.0equiv)，用9.0ml的ch2cl2溶解，将其置于冰浴下，加入cbr4(318mg,0.96mmol,1.1equiv)及pph3(252mg,0.96mmol,1.1equiv)，在该温度下反应30min。tlc(pe:ea＝4:1)检测反应情况，原料消失完全。浓缩反应液，直接用于下一步。
[0688]
第4步
[0689]
取粗品ssl30-im3，用5ml的乙腈溶解，加入k2co3(243mg,1.76mmol,2.0equiv)，咪唑(90mg,1.32mmol,1.5equiv)，50℃下反应5.0h。tlc(ch2cl2:meoh＝10:1)检测反应情况，原料消失完全。浓缩反应液，用ch2cl2:meoh＝10:1进行ptlc分离纯化，得到固体产物145mg，两步产率为56％。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.57(d,j＝1.9hz,1h),7.84(d,j＝1.9hz,1h),7.65(s,1h),7.58(d,j＝16.1hz,1h),7.04(d,j＝10.2hz,2h),6.50(d,j＝16.1hz,1h),5.36(s,2h),4.27(q,j＝7.1hz,2h),1.33(t,j＝7.1hz,3h).
[0690]
第5步
[0691]
取化合物ssl30-im4(145mg,0.50mmol,1.0equiv)，用3.0ml的thf溶解，加入1.5ml meoh。另取ep管，加入lioh(41mg,0.99mmol,2.0equiv),用0.8ml的h2o溶解，将该溶液加入到反应液中，用0.1ml的h2o洗涤两次，该反应液室温下反应5.0h。tlc(dcm:meoh＝10:1)检测原料消失完全，浓缩反应液，用ch2cl2:meoh＝2:1进行ptlc分离纯化，得到固体产物110mg，产率为83％。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ8.47(s,1h),7.96(s,1h),7.83(s,1h),
7.40(d,j＝16.0hz,1h),7.12(s,1h),6.99(s,1h),6.63(d,j＝16.0hz,1h),5.41(s,2h).mass:[m+h]
+
264.0.
[0692]
实施例31化合物50的合成
[0693][0694]
(e)-3-(6-((1h-咪唑-1-基)甲基)-5-甲基吡啶-3-基)丙烯酸
[0695]
合成路线
[0696][0697]
第1步
[0698]
冰浴下，将ssl31-sm1溶解在thf中，缓慢滴加bh3·
thf(14ml,13.8mmol,3.0eq)，滴加完毕然后升至70℃条件下搅拌5小时，tlc(dcm:meoh＝20:1)监测原料反应完全。冰浴下滴加甲醇淬灭反应，旋干溶剂，加入40ml dcm及饱和碳酸钠20ml，搅拌10min，分液然后旋干有机层，过柱(dcm:meoh＝50:1)，拿到液体产物。
[0699]
第2步
[0700]
n2保护下，于100ml单口瓶加入ssl31-im1，硼酸酯sm2，pd(dppf)cl2二氯甲烷络合物，碳酸钾，加入二氧六环和水，升温至100℃，搅拌2小时。tlc(dcm:meoh＝30:1)监测原料反应完全。反应结束后，旋干，过柱(dcm:meoh＝50:1)，得到淡黄色液体40mg，收率：75％。
[0701]
第3步
[0702]
将ssl31-im2溶于2ml二氯甲烷中，然后加入四溴化碳，控温至0℃，分批加入三苯基膦，维持在0℃条件下搅拌2小时。反应结束后，旋干，过柱(pe:ea＝10：1)，得到淡黄色固体25mg，收率：38％。
[0703]
第4步
[0704]
将ssl31-im3，碳酸钾，咪唑溶于乙腈中，然后升温至70℃条件下搅拌1小时。tlc(dcm:ch3oh＝30:1)监测原料反应完全后，旋干，过柱(dcm:ch3oh＝20:1)得到固体70mg，收率：74％。
[0705]
第5步
[0706]
将ssl31-im4溶于四氢呋喃和甲醇中，然后在冰浴下滴加氢氧化锂的水溶液，搅拌2小时，旋干，爬大板(dcm:ch3oh＝2:1)拿到产物60mg,产率95％。1h nmr(400mhz,
methanol-d4)δ8.32
–
8.13(m,1h),7.73
–
7.49(m,2h),7.26(d,j＝16.0hz,1h),6.88(dd,j＝32.4,1.3hz,2h),6.47(d,j＝16.0hz,1h),5.17(s,2h),2.15(s,3h).mass:[m+h]
+
244.1.
[0707]
实施例32化合物51的合成
[0708][0709]
(e)-3-(6-((1h-咪唑-1-基)甲基)-5-氟吡啶-3-基)丙烯酸
[0710]
合成路线
[0711][0712]
第1步
[0713]-78℃下，将ssl32-sm1溶解在thf中，缓慢滴加dibal-h(7.5ml,7.5mmol,1.5eq)，滴加完毕搅拌2小时，tlc(pe/ea20:1)监测原料反应完全。滴加稀盐酸淬灭反应，室温搅拌30min。旋干溶剂，加入dcm(40ml)及饱和氯化钠(20ml)，搅拌2min，分液然后旋干有机层，过柱(pe/ea 30:1)，拿到产物。
[0714]
第2步
[0715]
0℃下，将ssl32-im1溶解在thf中，缓慢加入nabh3(151mg,3.9mmol,3.0eq)，滴加完毕搅拌2小时，tlc(dcm/meoh 100:1)监测原料反应完全。滴加稀盐酸调节ph至7，室温搅拌10min。过滤，旋干溶剂，加入dcm(40ml)及饱和氯化钠(20ml)，搅拌2min，分液然后旋干有机层，过柱(dcm/meoh 50:1)，拿到产物。
[0716]
第3步
[0717]
n2保护下，于100ml单口瓶加ssl32-im2(50mg,0.24mmol,1.0eq)，硼酸酯sm2(84mg,0.37mmol,1.5eq)，pd(dppf)cl2二氯甲烷络合物(20mg,0.024mmol,0.1eq)，碳酸钾(100mg,0.72mmol,3.0eq)，加入二氧六环和水，升温至100℃，搅拌2小时。tlc(dcm/meoh 30:1)监测原料反应完全。反应结束后，旋干，柱层析(dcm/meoh 50:1)，得到淡黄色液体40mg，收率：75％。
[0718]
第4步
[0719]
将ssl32-im3(50mg,0.23mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷中，然后加入四溴化碳(90mg,0.27mmol,1.2eq)，控温至0℃，分批加入三苯基膦(71mg,0.27mmol,1.2eq)，维持在0℃条件下搅拌2小时。反应结束后，旋干，过柱(pe/ea 10：1)，得到淡黄色固体25mg，收率：38％。
[0720]
第5步
[0721]
将ssl32-im4(100mg,0.35mmol,1.0eq)，碳酸钾(100mg,0.70mmol,2.0eq)，咪唑(50mg,0.70mmol,2.0eq)溶于乙腈中，然后升温至70℃条件下搅拌1小时。tlc(dcm/ch3oh 30:1)监测原料反应完全后，旋干，柱层析(dcm/ch3oh 20:1)得到固体70mg，收率：74％。
[0722]
第6步
[0723]
将ssl32-im5(70mg,0.26mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃和甲醇中，然后在冰浴下滴加氢氧化锂(22mg,0.52mmol,2.0eq)的水溶液，搅拌2小时，旋干，爬大板(dcm/ch3oh 2:1)拿到产物60mg,产率95％。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ8.45(s,1h),7.87
–
7.69(m,2h),7.38
–
7.24(m,1h),7.11(d,j＝1.6hz,1h),6.92(d,j＝1.2hz,1h),6.60(d,j＝16.0hz,1h),5.20
–
5.14(m,2h).mass:[m+h]
+
248.1.
[0724]
实施例33化合物52和化合物53的合成
[0725][0726]
(1r，2r)-2-(6-((1h-咪唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)环丙烷-1-羧酸
[0727][0728]
(1s，2s)-2-(6-((1h-咪唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)环丙烷-1-羧酸
[0729]
合成路线
[0730][0731]
第1步
[0732]
取50ml圆底烧瓶，加入ssl33-sm(2.0g,10.76mmol,1.0equiv)，醋酸钯(242mg,1.08mmol,0.1equiv)，pot(658mg,2.16mmol,0.2equiv)，三乙胺(4.50ml,32.32mmol,3.0equiv)及丙烯酸甲酯(9.26g,107.5mmol,10equiv)，用20ml dmf溶解，溶解完全后用n2气置换体系内空气三次。将反应液置于80℃下反应5.0h，tlc监测反应进度(pe:ea＝1:1)，待原料消失完全后停止反应。水洗反应液，乙酸乙酯萃取5次，直至水相无产物残留，合并有机相，浓缩溶剂，直接用于下一步。
[0733]
第2步
[0734]
取ssl33-im1(180mg,0.93mmol,1.0equiv)，用15.0ml的ch2cl2溶解，加入imidazole(1.5g,21.5mmol,2.0equiv)，加入tbscl(2.1g,13.98mmol,1.3equiv)，室温下反应5.0h。tlc(ch2cl2:meoh＝10:1)检测反应情况，原料消失完全。水洗反应液，dcm萃取，合并有机相，干燥浓缩后，用pe:ea＝10:1进行柱层析分离纯化，得到固体产物1.3g，两步产率为40％。
[0735]
第3步
[0736]
取50ml反应瓶，加入9.0ml dmso及nah(176mg,4.40mmol,1.3equiv)，5min后加入三甲基碘化亚砜(968mg,4.40mmol,1.3equiv)，室温下搅拌1.0h，得到澄清透明的溶液。另取25ml反应瓶，加入ssl33-im2(1.04g,3.38mmol,1.0equiv)，用3.0ml thf溶解，将其加入到上述反应液中，用1.0ml thf洗涤两次。室温下反应2.0h，tlc(pe:ea＝5:1)检测反应情况，原料消失完全。浓缩反应液，用pe:ea＝5:1进行柱层析，后合并产物组分，浓缩后ptlc再次分离纯化，得到产物30mg，产率为3％。
[0737]
第4步
[0738]
取50ml反应瓶，加入ssl33-im3(30mg,0.10mmol,1.0eq)，用1.0ml的thf溶解，加入1.0m的tbaf(0.20ml,0.20mmol,2.0eq)，室温下反应1.0h。tlc(pe：ea＝5:1)检测反应情况，原料消失完全。浓缩反应液，ptlc(ch2cl2:meoh＝10:1)分离纯化，得到产物20mg，产率95％。
[0739]
第5步
[0740]
取ssl33-im4(20mg,0.10mmol,1.0equiv)，用1.0ml的ch2cl2溶解，将其置于冰浴下，加入cbr4(42mg,0.13mmol,1.3equiv)及pph3(34mg,0.13mmol,1.3equiv)，在该温度下反应20min。tlc(ch2cl2:meoh＝10:1)检测反应情况，原料消失完全。浓缩反应液，直接用于下一步。
[0741]
第6步
[0742]
取粗品ssl33-im5，用1.0mlch3cn溶解，加入imidazole(14mg,0.20mmol,2.0equiv)和k2co3(42mg,0.30mmol,3.0equiv)，40℃下反应4.0h，tlc(ch2cl2:meoh＝10:1)检测反应情况，原料消失完全。浓缩反应液，用ch2cl2:meoh＝10:1进行ptlc分离纯化，得到产物18mg，两步产率为73％。
[0743]
第7步
[0744]
取化合物ssl33-im6(18mg,0.07mmol,1.0equiv)，用0.5ml的thf溶解，加入0.3ml meoh。另取ep管，加入lioh(6.0mg,0.14mmol,2.0equiv)，用0.3ml的h2o溶解，将该溶液加入到反应液中，室温下反应4.0h。tlc(dcm:meoh＝10:1)检测，原料消失完全，浓缩反应液，用ch2cl2:meoh＝1:1进行ptlc分离纯化，得到产物12mg，产率为83％。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ8.37(d,j＝2.2hz,1h),7.81(d,j＝1.2hz,1h),7.48(dd,j＝8.1,2.3hz,1h),7.17
–
7.12(m,2h),7.01(d,j＝1.5hz,1h),5.28(s,2h),2.40(ddd,j＝9.5,6.1,4.1hz,1h),1.80(ddd,j＝8.5,5.5,4.2hz,1h),1.52(ddd,j＝9.4,5.4,4.3hz,1h),1.21(ddd,j＝8.4,6.1,4.3hz,1h).mass:[m+h]
+
244.1.
[0745]
第8步
[0746]
得到ssl33-im7后，经过手性制备柱的分离纯化，得到化合物52和化合物53。
[0747]
实施例34化合物54和化合物55的合成
[0748][0749]
(1r，2r)-2-(5-((1h-咪唑-1-基)甲基)吡啶-2-基)环丙烷-1-羧酸
[0750][0751]
(1s，2s)-2-(5-((1h-咪唑-1-基)甲基)吡啶-2-基)环丙烷-1-羧酸
[0752]
合成路线
[0753][0754]
第1步
[0755]
取100ml圆底烧瓶，加入ssl34-sm1(5.0g,26.74mmol,1.0equiv)，imidazole(3.6g,53.48mmol,2.0eq)，用20ml的dcm溶解，向其中加入tbscl(5.2g,37.77mmol,1.3eq)，室温下反应4.0h，tlc监测反应进度(pe:ea＝1:1)，原料消失完全。水洗反应液，dcm萃取，合并有机相，浓缩，柱层析纯化，得到产物8.0g，产率98％。
[0756]
第2步
[0757]
取ssl34-im1(5.0g,16.54mmol,1.0equiv)，用12ml的thf溶解，将其置于-78℃下，10min后向其中缓慢加入2.4m的n-buli(7.24ml,17.37mmol,1.05eq)，-78℃下反应30min后，缓慢加入dmf(1.4ml,18.19mmol,1.1eq)，反应2h后tlc(pe：ea＝3:1)检测反应情况，原料消失完全。用饱和氯化铵溶液淬灭反应，升至室温后水洗有机相，dcm萃取，合并有机相，浓缩，直接用于下一步。
[0758]
第3步
[0759]
取100ml反应瓶，加入ssl34-sm2(4.6ml,24.81mmol,1.5eq)，用15ml的thf溶解，置于冰浴下，缓慢分批次加入nah(990mg,24.81mmol,1.5eq)，反应稳定后移去冰浴，室温下反应30min。另取25ml反应瓶，加入未纯化的ssl34-im2，用3ml thf溶解，将其加入到反应液中，用1ml thf洗涤两次。室温下反应4.0h，tlc(pe：ea＝3:1)检测反应情况，原料消失完全。用饱和氯化铵溶液淬灭反应，升至室温后水洗有机相，dcm萃取，合并有机相，浓缩，柱层析
纯化，得到产物3.3g，两步产率65％。
[0760]
第4步
[0761]
取50ml反应瓶，加入8.0ml dmso及nah(169mg,4.23mmol,1.3equiv)，5min后加入三甲基碘化亚砜(930mg,4.23mmol,1.3equiv)，室温下搅拌1.0h，得到澄清透明的溶液。另取25ml反应瓶，加入ssl34-im3(66mg,0.26mmol,1.0equiv)，用3.0ml thf溶解，将其加入到上述反应液中，用1.0ml thf洗涤两次。室温下反应2.0h，tlc(pe:ea＝5:1)检测反应情况，原料消失完全。浓缩反应液，用pe:ea＝5:1进行柱层析，后合并产物组分，得粗产物200mg，用于下一步。
[0762]
第5步
[0763]
取50ml反应瓶，加入粗产物ssl34-im4(200mg,0.62mmol,1.0eq)，用4.0ml的thf溶解，加入1.0m的tbaf(0.20ml,0.20mmol,2.0eq)，室温下反应2.0h。tlc(pe：ea＝5:1)检测反应情况，原料消失完全。浓缩反应液，ptlc(pe：ea＝1:1)分离纯化，得到粗产物120mg，两步产率为17％。
[0764]
第6步
[0765]
取ssl34-im5(120mg,0.58mmol,1.0equiv)，用5.0ml的ch2cl2溶解，将其置于冰浴下，加入cbr4(250mg,0.75mmol,1.3equiv)及pph3(197mg,0.75mmol,1.3equiv)，在该温度下反应30min。tlc(ch2cl2:meoh＝10:1)检测反应情况，原料消失完全。浓缩反应液，直接用于下一步。
[0766]
第7步
[0767]
取粗品ssl34-im6，用5.0ml ch3cn溶解，加入imidazole(79mg,1.16mmol,2.0equiv)和k2co3(240mg,1.74mmol,3.0equiv)，室温下反应5.0h，tlc(ch2cl2:meoh＝10:1)检测反应情况，原料消失完全。浓缩反应液，用ch2cl2:meoh＝10:1进行ptlc分离纯化，得到粗品，之后用hplc分离纯化，得到产物33mg，两步产率为22％。
[0768]
第8步
[0769]
取化合物ssl34-im7(33mg,0.13mmol,1.0equiv)，用1.0ml的thf溶解，加入0.5ml meoh。另取ep管，加入lioh(11mg,0.14mmol,2.0equiv)，用0.4ml的h2o溶解，将该溶液加入到反应液中，室温下反应4.0h。tlc(dcm:meoh＝10:1)检测，原料消失完全，浓缩反应液，用ch2cl2:meoh＝2:1进行ptlc分离纯化，得到产物20mg，产率为63％。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ8.34(d,j＝2.2hz,1h),7.85(s,1h),7.57(dd,j＝8.1,2.4hz,1h),7.29(dd,j＝8.1,0.8hz,1h),7.16(d,j＝1.3hz,1h),7.03(d,j＝1.3hz,1h),5.25(s,2h),2.55(ddd,j＝8.8,6.0,3.9hz,1h),2.05(ddd,j＝9.1,5.5,3.9hz,1h),1.55
–
1.43(m,2h).mass:[m+h]
+
244.1.
[0770]
第9步
[0771]
得到ssl34-im8后，经过手性制备柱的分离纯化，得到化合物54和化合物55。
[0772]
实施例35化合物56的合成
[0773][0774]
1-(6-((1h-咪唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-羧酸
[0775]
合成路线
[0776][0777]
第1步
[0778]
取100ml圆底烧瓶，加入ssl35-sm1(0.5g,2.67mmol,1.0equiv)，用20ml thf溶解，依次加入pph3(1.4g,5.34mmol,2.0equiv)和cbr4(1.3g,4.0mmol,1.5equiv)，室温下反应1.0h。tlc监测反应进度(pe:ea＝1:1)，待原料消失完全后停止反应。浓缩溶剂，直接用于下一步。
[0779]
第2步
[0780]
取粗品ssl35-im1，用15ml的乙腈溶解，加入k2co3(1.5g,10.68mmol,4.0equiv)，咪唑(545mg,8.01mmol,3.0equiv)，室温下反应3.0h。tlc(ch2cl2:meoh＝10:1)检测反应情况，原料消失完全。浓缩反应液，用ch2cl2:meoh＝20:1进行柱层析分离纯化，得到固体产物450mg，两步产率为71％。
[0781]
第3步
[0782]
取化合物ssl35-im2(240mg,1.01mmol,1.0equiv)，用6.0ml的t-buoh溶解，依次加入sm2(300mg,2.02mmol,2.0equiv)，pd(oac)2(23mg,0.10mmol,0.1equiv)，ruphos(94mg,0.20mmol,0.2equiv)及cs2co3(990mg,3.03mmol,3.0equiv)。置换氮气三次，在95℃下反应6.0h。tlc(ch2cl2:meoh＝10:1)检测反应情况，原料消失完全。浓缩反应液，抽滤，二氯甲烷洗涤，浓缩滤液，用ch2cl2:meoh＝10:1进行ptlc分离纯化，得到固体产物103mg，产率为37％。1h nmr(300mhz,chloroform-d)δ7.80(d,j＝2.9hz,1h),7.58(s,1h),7.07(s,1h),6.96(s,1h),6.87(d,j＝8.6hz,1h),6.68(dd,j＝8.4,2.8hz,1h),5.12(s,2h),4.17
–
4.04(m,4h),3.75(s,3h),3.67
–
3.57(m,1h).
[0783]
第4步
[0784]
取化合物ssl35-im3(110mg,0.38mmol,1.0equiv)，用3.0ml的thf溶解，加入1.0ml meoh。另取2.0ml反应瓶，加入lioh(31mg,0.76mmol,2.0equiv),用0.7ml的h2o溶解，将该溶
液加入到反应液中，用0.15ml的h2o洗涤两次，该反应液室温下反应2.0h。tlc(dcm:meoh＝10:1)检测原料消失完全，浓缩反应液，用甲醇溶解，过滤，浓缩滤液，即可得白色固体产物90mg，产率92％。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.84
–
7.68(m,2h),7.14(d,j＝8.6hz,1h),7.10(s,1h),6.95(s,1h),6.88(d,j＝8.7hz,1h),5.16(s,2h),4.09(t,j＝7.8hz,2h),4.00(t,j＝6.9hz,2h),3.45(d,j＝7.7hz,1h).mass:[m+h]
+
259.0.
[0785]
实施例36化合物57的合成
[0786][0787]
1-(5-((1h-咪唑-1-基)甲基)吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-羧酸
[0788]
合成路线
[0789][0790]
第1步
[0791]
取100ml圆底烧瓶，加入ssl36-sm1(0.5g,2.67mmol,1.0equiv)，用20ml thf溶解，依次加入pph3(1.4g,5.34mmol,2.0equiv)和cbr4(1.3g,4.0mmol,1.5equiv)，室温下反应1.0h。tlc监测反应进度(pe:ea＝1:1)，待原料消失完全后停止反应。浓缩溶剂，直接用于下一步。
[0792]
第2步
[0793]
取粗品ssl36-im1，用10ml的乙腈溶解，加入k2co3(750mg,5.34mmol,2.0equiv)，咪唑(273mg,401mmol,1.5equiv)，室温下反应3.0h。tlc(ch2cl2:meoh＝10:1)检测反应情况，原料消失完全。浓缩反应液，用ch2cl2:meoh＝20:1进行柱层析分离纯化，得到固体产物320mg，两步产率为50％。
[0794]
第3步
[0795]
取化合物ssl36-im2(170mg,0.71mmol,1.0equiv)，用6.0ml的t-buoh溶解，依次加入ssl35-sm2(217mg,1.43mmol,2.0equiv)，pd(oac)2(16mg,0.07mmol,0.1equiv)，ruphos(63mg,0.14mmol,0.2equiv)及cs2co3(694mg,2.14mmol,3.0equiv)。置换氮气三次，在100℃下反应6.0h。tlc(ch2cl2:meoh＝10:1)检测反应情况，原料消失完全。浓缩反应液，抽滤，二氯甲烷洗涤，浓缩滤液，用ch2cl2:meoh＝2:1进行ptlc分离纯化，分别小极性产物ssl36-im3(86mg)，产率为44％，得到大极性产物57(38mg)，产率为21％。ssl36-im3:1h nmr(300mhz,
chloroform-d)δ8.08(d,j＝2.4hz,1h),7.53(s,1h),7.28(d,j＝2.5hz,1h),7.07(s,1h),6.87(s,1h),6.28(d,j＝8.5hz,1h),4.98(s,2h),4.25
–
4.18(m,4h),3.76(s,3h),3.63
–
3.55(m,1h).57:1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.99(d,j＝2.3hz,1h),7.75(s,1h),7.47(dd,j＝8.7,2.4hz,1h),7.10(t,j＝1.4hz,1h),6.97(s,1h),6.40(d,j＝8.6hz,1h),5.09(s,2h),4.18
–
4.11(m,4h),3.46
–
3.38(m,1h).mass:[m-h]-257.1.
[0796]
实施例37化合物58的合成
[0797][0798]
(e)-3-(6-((4-氯-1h-咪唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)丙烯酸
[0799]
合成路线
[0800][0801]
第1步
[0802]
取5-氯咪唑(120mg,1.17mmol,2.0equiv)，用4.0ml的ch3cn溶解，加入nah(47mg,1.17mmol,2.0equiv)，室温下搅拌30min，后加入溶于1.0ml thf的ssl26-im2(150mg,0.59mmol,1.0equiv)，0.5ml的thf洗涤。室温下反应3.0h，tlc(ch2cl2:meoh＝10:1)检测反应情况，原料消失完全。浓缩反应液，用ch2cl2:meoh＝10:1进行ptlc分离纯化，得到产物40mg，产率为25％。
[0803]
第2步
[0804]
取化合物ssl37-im1(40mg,0.14mmol,1.0equiv)，用1.0ml的thf溶解，加入0.5ml meoh。另取ep管，加入lioh(12mg,0.76mmol,2.0equiv)，用0.2ml的h2o溶解，将该溶液加入到反应液中，用0.1ml的h2o洗涤，室温下反应5.0h。tlc(dcm:meoh＝10:1)检测原料消失完全，浓缩反应液，用ch2cl2:meoh＝3:1进行ptlc分离纯化，得到产物24mg，产率为67％。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ8.67(d,j＝2.1hz,1h),8.03(dd,j＝8.1,2.3hz,1h),7.72(d,j＝1.6hz,1h),7.48(d,j＝16.0hz,1h),7.30(d,j＝8.0hz,1h),7.16(d,j＝1.6hz,1h),6.63(d,j＝16.0hz,1h),5.31(s,2h).mass:[m+h]
+
264.0.
[0805]
实施例38化合物59的合成
[0806][0807]
(e)-3-(5-((4-氯-1h-咪唑-1-基)甲基)吡啶-2-基)丙烯酸
[0808]
合成路线
[0809][0810]
第1步
[0811]
取5-氯咪唑(213mg,2.08mmol,2.0equiv)，用6ml的ch3cn溶解，加入nah(83mg,2.08mmol,2.0equiv)，室温下搅拌30min，后加入溶于2.0ml ch3cn的ssl25-im2粗品，1.0ml的ch3cn洗涤两次。室温下反应4.0h，tlc(ch2cl2:meoh＝10:1)检测反应情况，原料消失完全。浓缩反应液，用ch2cl2:meoh＝10:1进行ptlc分离纯化，得到产物94mg，两步产率为33％。
[0812]
第2步
[0813]
取化合物ssl38-im1(94mg,0.34mmol,1.0equiv)，用2.0ml的thf溶解，加入1.0ml meoh。另取ep管，加入lioh(28mg,0.68mmol,2.0equiv)，用0.5ml的h2o溶解，将该溶液加入到反应液中，用0.2ml的h2o洗涤，室温下反应4.0h。tlc(dcm:meoh＝10:1)检测原料消失完全，浓缩反应液，用ch2cl2:meoh＝3:1进行ptlc分离纯化，得到产物86mg，产率为96％。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ8.52(d,j＝2.2hz,1h),7.75(d,j＝1.6hz,1h),7.71(dd,j＝8.1,2.3hz,1h),7.62(d,j＝8.1hz,1h),7.50(d,j＝15.8hz,1h),7.17(d,j＝1.6hz,1h),6.87(d,j＝15.9hz,1h),5.28(s,2h).mass:[m-h]-262.0.
[0814]
效果实施例1受试化合物对血小板聚集的抑制作用实验研究结果分析
[0815]
一、实验方法1
[0816]
1.1分组
[0817]
设定若干个实验组，分别为空白对照组、aa(花生四烯酸)模型对照组、若干个受试化合物，每个受试化合物(10-3
m、10-4
m、10-5
m)三个浓度组。其中空白对照组和模型对照组数据共用于不同药物浓度组作为对照。
[0818]
1.2大鼠测试血浆的制备
[0819]
将雄性sd大鼠以3％水合氯醛腹腔麻醉(300mg/kg)，仰卧固定后剪开颈部皮肤约3cm，用止血钳进行钝性分离，暴露支气管后分离出颈总动脉。用细线结扎颈总动脉远心端，再用动脉夹夹闭近心端，进行血管插管。将插管固定后打开动脉夹，将血液放入含有3.8％柠檬酸三钠的采血管中，使血液与3.8％柠檬酸三钠以9:1的容积混合均匀。
[0820]
将制备的抗凝血液混匀后500rpm离心10min吸取上层血浆得到富血小板血浆(prp)，将prp再次以3000rpm离心5min，弃去上清液，得血小板沉淀，用无ca
2+
的hepes-台氏缓冲液清洗一次后，3000rpm离心5min，弃上清，用无ca
2+
的hepes-台氏缓冲液重悬血小板得到洗涤血小板。
[0821]
1.3受试化合物对aa诱导大鼠体外血小板聚集的抑制作用
[0822]
先取300μl含钙hepes台氏液加入测试杯中，放入测试孔后按“ppp”键进行定标。随后取240μl洗涤血小板加入测试杯中，加入30μl不同浓度的药液，在37℃预温槽中孵育10min，放入测试孔后加入3μl的100
×
的cacl2溶液(终浓度为0.2g/l)和诱导剂30μl(aa终浓度为800μm)并立即按“开始”键，每60s记录1次最大聚集率，测定10min，每个浓度重复测量3次，并描记聚集曲线。
[0823]
计算血小板聚集抑制率，公式如下：
[0824]
抑制率(％)＝(模型对照组最大聚集率-给药组最大聚集率)/模型对照组最大聚集率
×
100％
[0825]
1.4统计学方法
[0826]
所有数据以均数
±
标准差(mean
±
sd)表示，使用spss 22.0软件对数据进行统计分析，组间数据采用单因素方差分析，p《0.05为差异有显著性，p《0.01为差异有极显著性。
[0827]
1.5实验结果
[0828]
表1.在4min时各组药物的血小板聚集率及抑制率(mean
±
sd，n＝3)
[0829]
[0830]
[0831]
[0832][0833]
**p《0.01vs.空白对照组；
##
p《0.01vs.aa模型组
[0834]
1.6结论
[0835]
在本实验条件下，38个受试化合物中，除化合物3和化合物23外，其余化合物均可在浓度为1*10-3
m时显著抑制aa诱导的血小板聚集。化合物4、化合物5、化合物7、化合物8、化合物11、化合物13、化合物14、化合物15、化合物17、化合物18、化合物19、化合物20、化合物24、化合物25、化合物27、化合物28、化合物31、化合物33、化合物34、化合物35、化合物37、和化合物38均可在浓度为1*10-4
m时显著抑制aa诱导的血小板聚集。
[0836]
二、实验方法2
[0837]
2.1分组
[0838]
设定若干个试验组，分别为空白对照组、aa模型对照组、若干个受试化合物，每个受试化合物(10-3
m、10-4
m、10-5
m)三个浓度组。
[0839]
2.2家兔测试血浆的制备
[0840]
腹腔注射20％的乌拉坦溶液(5ml/kg体重)麻醉家兔，仰卧固定后剪开颈部皮肤约6cm，用止血钳进行钝性分离，暴露气管后分离出颈总动脉。用细线结扎颈总动脉远心端，再用动脉夹夹闭近心端，进行血管插管。将插管固定后打开动脉夹，将血液放入含有3.8％柠檬酸三钠的采血管中，使血液与3.8％柠檬酸三钠以9:1的容积混合均匀。
[0841]
将制备的抗凝血液混匀后500rpm离心10min吸取上层血浆得到富血小板血浆(prp)，将剩余抗凝血液以3000rpm离心15min，吸取上清得到贫血小板血浆(ppp)。
[0842]
2.3受试化合物对aa诱导家兔体外血小板聚集的抑制作用
[0843]
先取300μl ppp加入测试杯中，放入测试孔后按“ppp”键进行定标。随后取240μl洗涤血小板加入测试杯中，加入30μl不同浓度的药液，在37℃预温槽中孵育10min，放入测试孔后加入3μl 100
×
的cacl2溶液(终浓度为0.2g/l)和诱导剂30μl(aa终浓度为80μm)并立即按“开始”键，测定4min内的最大聚集率。每个药物浓度重复测量5次。
[0844]
计算血小板聚集抑制率，公式如下：
[0845]
抑制率(％)＝(aa模型对照组最大聚集率-给药组最大聚集率)/aa模型对照组最大聚集率
×
100％
[0846]
2.4统计学方法
[0847]
所有数据以均数
±
标准差(mean
±
sd)表示，使用spss 22.0软件对数据进行统计分析，组间数据采用单因素方差分析，p《0.05为差异有显著性，p《0.01为差异有极显著性。
[0848]
2.5实验结果(1)
[0849]
表2.样品对aa诱导家兔血小板聚集的影响(mean
±
sd，n＝5)
[0850]
[0851]
[0852][0853]
**p《0.01vs.空白对照组；
#
p《0.05；
##
p《0.01vs.aa模型组
[0854]
2.6结论(1)
[0855]
在本实验条件下，13个受试化合物中，除化合物48外，其余化合物均可在浓度为1*10-3m时显著抑制aa诱导的血小板聚集。
[0856]
2.7实验结果(2)
[0857]
表3样品对aa诱导家兔血小板聚集的影响(mean
±
sd，n＝5)
[0858]
[0859][0860]
**p《0.01vs.空白对照组；
#
p《0.05；
##
p《0.01vs.aa模型组
[0861]
2.8结论(2)
[0862]
在本实验条件下，8个受试化合物中，除化合物53和化合物58外，其余化合物均可在浓度为1*10-3
m时显著抑制aa诱导的血小板聚集。化合物56和化合物59可在浓度为1*10-4
m时显著抑制aa诱导的血小板聚集。
[0863]
效果实施例2受试化合物治疗给药(i.v)对大鼠大脑中动脉闭塞/再灌注所致脑缺血损伤的影响实验研究
[0864]
一、实验方法
[0865]
1.大鼠大脑中动脉闭塞/再灌注(mcao/r)模型的建立
[0866]
取体重250-300g雄性sd大鼠，造模前12h各组大鼠禁食不禁水。根据longa等人的方法
[1]
，采用线栓法阻断颈内动脉血流建立大鼠mcao/r模型。腹腔注射3％水合氯醛300mg/kg(1ml/100g体重)麻醉，于手术台上仰卧位固定大鼠。颈部正中切口，使用镊子游离出右侧颈总动脉，穿线备用。从颈总动脉分叉处游离出颈外动脉和颈内动脉，颈内动脉穿一根线，颈外动脉穿两根线，结扎远心端和近心端，结扎处中间部位使用眼科剪剪断，游离颈外动脉近端主干备用。使用穿好备用的棉线半结扎颈总动脉(打一活结)，止血钳拉紧穿好备用的颈内动脉的线，暂时阻断颈内动脉的血流。用眼科剪在近端颈外动脉主干处剪一个小口，手持直镊夹住渔线从该切口插入，经游离的颈外动脉近端主干缓慢向颈内动脉入颅方向推进，到某一定位置后停止，随后松开用止血钳拉紧的颈内动脉的线。某一固定位置指的是以颈总动脉分叉口为起点，推进18mm左右时遇阻，即阻断了大脑中动脉(middle cerebral artery，mca)的所有血供。另穿一根线扎紧颈外动脉近端主干和已经插到固定位置的渔线，松开颈总动脉半结扎的线，缝合皮肤。缺血后2h，拔出一小段渔线，观察大鼠有剧烈挣扎或扭动现象，即为复灌成功。空白对照组大鼠麻醉后，仅暴露颈内外动脉分叉，不闭塞mca。
[0867]
2.动物分组及给药
[0868]
取造模成功大鼠(再灌注后神经功能评分为3分)按随机数字表法分为20组每组8只。分别为模型对照组，6种受试化合物的高(12mg/kg，2.4mg/ml)、中(6mg/kg，1.2mg/ml)、低(3mg/kg，0.6mg/ml)三个剂量组，阳性药奥扎格雷组(6mg/kg，1.2mg/ml)。空白对照组和模型对照组均给以等容积的混合溶剂，各组大鼠于复灌后2h尾静脉注射(i.v)给药，每天给药1次，连续给药3天，给药容积为0.5ml/100g体重。
[0869]
3.治疗给药对mcao/r大鼠神经功能评分的影响
[0870]
末次给药10min后，按改良的bederson的评分方法对动物的神经功能进行分级，标准如下
[2]
：
[0871]
0分：无神经症状；
[0872]
1分：提尾悬空时，大鼠的手术对侧前肢表现为屈曲，紧贴胸壁；
[0873]
2分：光滑平面上，推大鼠手术侧向对侧移动时，比向同侧移动阻力较小；
[0874]
3分：动物自由活动时环转或转圈；
[0875]
4分；软瘫，肢体无自发活动。
[0876]
4.治疗给药对mcao/r大鼠脑梗死率和脑含水量的影响
[0877]
bederson评分后，脱颈椎处死大鼠，取出全脑称重。称重后，将全脑置于-20℃冰箱冷冻20min。在视交叉及其前后各2mm处，做冠状切四刀，用含有1％ttc的磷酸缓冲溶液浸没切好的五片脑片，避光37℃水浴温孵15min，温孵15min后取出脑片，脑片按顺序摆放，数码相机拍照后分离苍白区(梗塞区)和非苍白区(正常区)，称量后分别记为苍白区重量和非苍白区重量，二者重量之和记为脑组织湿重，计算梗塞百分比如下
[3]
：
[0878]
梗塞百分比(％)＝苍白区重量/(苍白区重量+非苍白区重量)
×
100％
[0879]
将染色后的脑组织置于110℃烘箱24h烘干，称量后记为脑组织干重，对照大脑湿重求出脑含水量如下
[4]
：
[0880]
脑组织含水量(％)＝(1-脑组织干重/脑组织湿重)
×
100％。
[0881]
5.统计学方法
[0882]
所有数据均以mean
±
sd表示，用ibm spss statistics v22.0软件进行统计，组间数据采用单因素方差分析法(one-way anova)进行分析。以p《0.05为差异有显著性，p《0.01为差异极显著。数据结果使用graphpad prism 5.0软件进行作图。(注：空白对照组不纳入神经功能评分和脑梗死面积的统计检验)。
[0883]
二、实验结果
[0884]
表4受试化合物对大鼠脑缺血后相关指标的影响(mean
±
sd,n＝8)
[0885][0886]
[0887]
*p《0.05,**p《0.01vs.空白对照组；
▲
p《0.05,
▲▲
p《0.01vs.模型组
[0888]
三、实验结论
[0889]
在本实验条件下，各受试化合物在中、高剂量下均可显著降低大鼠脑缺血再灌注损伤后的梗死面积。低剂量的13也可显著降低梗死面积。高剂量的11可显著降低大鼠神经功能缺陷。低、中剂量的19和17，低剂量的11对大鼠的脑水肿无明显改善。中、高剂量的13可显著延长大鼠的凝血时间。以上结果表明，静脉给予受试药可以改善mcao/r所致大鼠脑缺血损伤，其中高剂量的19和11降低脑梗死面积的效果更具优势(梗死率平均值最小)，高剂量的11对改善大鼠神经功能评分更具优势。
[0890]
效果实施例3化合物在sd大鼠单次静脉注射(iv)和口服(po)后的药代动力学和血脑屏障(bbb)研究
[0891]
一、实验方法
[0892]
1.大鼠灌胃给药实验方法
[0893]
大鼠灌胃注射给药实验方法：sd大鼠体重180-220g，实验前禁食12h，自由饮水，给药后4小时内禁食禁水，4小时后自由饮水，8小时后给予食物。按设定剂量给药药物。n＝3，分别于给药前、给药后5min，0.25h，0.5h，0.75h，1h，2h，4h，8h，24h采取血样，置肝素钠抗凝管中，于1h内4℃离心，8000rpm离心5min，分取血浆于离心管中，冻存于-70℃待测。
[0894]
2.大鼠静注给药实验方法
[0895]
大鼠静注给药实验方法：sd大鼠体重180-220g，实验前禁食12h，自由饮水，给药后4小时内禁食禁水，4小时后自由饮水，8小时后给予食物。按设定剂量给药药物。n＝3，分别于给药前、给药后5min，0.25h，0.5h，0.75h，1h，2h，4h，8h，24h采取血样，置肝素钠抗凝管中，于1h内4℃离心，8000rpm离心5min，分取血浆于离心管中，冻存于-70℃待测。
[0896]
3.数据处理
[0897]
血药浓度-时间数据以8.0程序利用计算药动学参数。
[0898]
其中cmax和tmax为实测值，c-t曲线尾段相消除速率常数k为lnc-t直线回归所得，auc0-t值为梯形面积法计算所得,0-∞时间的曲线下面积auc＝auc0-t+ct/k。
[0899]
4.样品测定的色谱和质谱方法
[0900]
表5色谱和质谱方法汇总
[0901]
[0902][0903]
二、实验结果
[0904]
表6
[0905][0906]
表7
[0907]
[0908][0909]
表8
[0910][0911]
表9
[0912]
[0913][0914]
三、实验结论
[0915]
当静脉注射1mg/kg的奥扎格雷、11、15、17、18和19五个样品，在全身血液循环体系中，相比于奥扎格雷，11、15、17和18的t
1/2
和auc(0-∞)明显增加，说明新化合物的代谢稳定性更加优异。在脑组织中，11、15、17和18的t
1/2
和auc(0-∞)明显增加，说明新化合物在脑组织的含量更高，更有利于发挥更好的药效。
[0916]
当口服6mg/kg的奥扎格雷、11、15、17、18和19五个样品，在全身血液循环体系中，相比于奥扎格雷，11、15、17和18的t
1/2
和auc(0-∞)明显增加，说明新化合物的代谢稳定性更加优异。在脑组织中，11、15、17和18的t
1/2
和auc(0-∞)均明显增加，说明新化合物在脑组织的含量更高，更有利于发挥更好的药效。