一种维立西呱关键中间体及其制备方法与流程

1.本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种鸟苷酸环化酶(sgc)激动剂维立西呱关键中间体及其制备方法。


背景技术：

2.维立西呱(vericiguat)，由拜耳公司研发，于2021年获美国fda批准上市，成为当年第一个获批的专门治疗心衰的药物。本品是一种口服，可溶性鸟苷酸环化酶(sgc)激动剂，用于治疗经历心力衰竭恶化事件后射血分数低于45％的症状性慢性心力衰竭患者。其结构式如下所示：
[0003][0004]
其中，化合物3作为制备维立西呱(vericiguat)的关键中间体。其结构式如下所示：
[0005][0006]
目前报道较多的由中间体3合成维立西呱的方法如下：
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化合物3与氯甲酸甲酯作用得到目标产物维立西呱(vericiguat)。
[0008][0009]
目前已报道的维立西呱中间体3合成方法如下：
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方法1：拜耳公司在专利wo2011/147810中报道了以化合物4为起始物料，在锌粉/醋酸还原脱氯得到化合物5，随后脱水得到化合物6，接着与水合肼环合得到化合物7，然后氨基重氮化并与碘化钠作用得到化合物8，与邻氟溴苄偶联得到化合物9，与氰化亚铜作用得化合物10，再经氨基加成得到化合物11，与苯基偶氮丙二腈环合得到化合物12，最后经钯炭还原得到化合物3。
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此路线最后采用钯炭还原，成本较高，而且还原生成副产物苯胺，原子经济性和环保方面都有一定缺陷。
[0013]
方法2：拜耳公司在专利wo2011/147810中还报道了用化合物13与化合物14直接偶联得到化合物15，再经硝基还原得到化合物3。
[0014][0015]
该路线用到的片段化合物14合成难度较大，成本很高，没有成熟的市场供应，同样也用到了钯炭，价格昂贵。
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方法3：拜耳公司在专利wo2013/076168中报道了另一种合成中间化合物10的方法：以化合物16为起始物料，与2-氟-3-(吗啉-4-基)丙烯醛环合得到化合物17，再与甲酰胺作用得到化合物18，最后脱水得到目标产物10。
[0017][0018]
该路线中，2-氟-3-(吗啉-4-基)丙烯醛是必不可少的，但是其无商品化试剂，且合成难度较大，这无疑增加了化合物10的合成难度和工艺成本。其次，选用三氯氧磷脱水，有着毒性大，后处理危险性大，环境污染严重等缺点。该路线也不适宜工业化放大。
[0019]
因此，找到一种路线便捷、操作简单的方法，用于维立西呱关键中间体(化合物3)的工业化生产的方法是目前本领域急需解决的技术问题。


技术实现要素：

[0020]
本发明要解决的技术问题是：提供一种路线便捷、操作简单的维立西呱的关键中间体(化合物3)制备方法。
[0021]
本发明解决上述问题的技术方案如下：
[0022]
一种维立西呱关键中间体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
[0023]
(1)一定溶剂中，化合物1与丙二腈，亚硝酸在高温下发生环合反应生成化合物2；
[0024]
(2)化合物2经亚硝基还原得到化合物3；
[0025]
其反应式如下所示：
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所述步骤(1)中使用的溶剂选自n，n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙二醇、正丁醇。
[0028]
所述步骤(1)中化合物1与丙二腈的摩尔比为1：(1-3)。
[0029]
所述步骤(1)中化合物1与亚硝酸钠的摩尔比为1：(1-3)。
[0030]
所述步骤(1)中反应温度为50-100℃，优选80℃。
[0031]
所述步骤(1)中反应时间为4-10h，优选5-6h。
[0032]
所述步骤(2)中还原试剂为保险粉。
[0033]
所述步骤(2)中还原试剂为化合物2与保险粉摩尔比为1：(2-5)。
[0034]
所述步骤(2)中还原反应时间为2-6h，优选3-4h。
[0035]
所述步骤(2)中还原反应温度为40-80℃，优选50℃。
[0036]
除特殊说明外，本发明所用试剂和原料均市售可得。本发明中化合物的中文命名与结构式有冲突的，以结构式为准；结构式有明显错误的除外。
[0037]
本发明提供了一种易操作、成本低的维立西呱关键中间体(化合物3)的工业化制备方法。本发明的积极进步效果在于：用2-亚硝基丙二腈代替苯基偶氮丙二腈进行环合，提高了原子经济性；用成本低廉的保险粉还原剂代替昂贵的钯炭，显著降低了成本，减少了环境污染。
[0038]
本发明还提供了一种新的维立西呱中间体化合物2，其结构式如下所示：
[0039]
附图说明
[0040]
图1为实施例1中化合物2的lcms图谱。
[0041]
图2为实施例2中化合物3的液相图谱。
[0042]
图3为实施例2中化合物3的核磁氢谱。
具体实施方式
[0043]
以下结合实例说明本发明，但不限制本发明。在本领域内，技术人员对本发明所做的简单替换或改进均属于本发明所保护的技术方案内。
[0044]
实施例1：2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1h-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-亚硝基-4，6-二胺(化合物2)的制备
[0045][0046]
反应瓶中加入丙二腈(22.45g，339.8mmol，1.1eq)，分散于300ml dmf和100ml冰醋酸中，搅拌，降温至0℃，分批亚硝酸钠(25.57g，370.7mmol，1.2eq)，滴毕升至室温反应8h。向反应液中加入化合物1(100g，308.9mmol，1.0eq)，升温至80℃，反应6h。冷却至室温，加水析晶，抽滤，滤饼用水、甲醇洗涤，50℃真空干燥得106.1g灰色固体2(收率89.9％)。
[0047]
实施例2：2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1h-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]嘧啶-4，5，6-三胺(化合物3)的制备
[0048][0049]
反应瓶中加入化合物2(100g，261.6mol，1.0eq)，1l 20％氢氧化钠水溶液，搅拌分散，加热至50℃，分批加入保险粉(182.2g，1.05mol，4.0eq)，注意升温和放气，加完后保温反应4h，冷却至室温，用浓盐酸调ph至中性，过滤，滤饼用水、甲醇洗涤，50℃鼓风干燥得灰色固体585.2g(收率约88.5％)。(注：化合物5即液相图中的vcg-10)
[0050]
以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。