微通道连续流反应技术在苯甲酸利扎曲普坦合成中的应用的制作方法

1.本发明涉及化工制药技术领域，尤其是一种微通道连续流反应技术在苯甲酸利扎曲普坦合成中的应用。


背景技术：

2.苯甲酸利扎曲普坦是苯甲酸利扎曲普坦片的主要成分，其化学名称为：n，n-二甲基-2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1h-吲哚-3-基]乙胺苯甲酸盐。用于成人有或无先兆的偏头痛发作的急性治疗，别名欧立停。
[0003]
在苯甲酸利扎曲普坦的一系列合成工艺中，有一步的合成工艺为重氮化反应，即利扎胺(学名1-(4-氨基苯基)甲基-1,2,4-三唑)与亚硝酸钠(在盐酸介质下为亚硝酸)生成重氮盐的反应。传统方法是将亚硝酸钠配置成水溶液，往装有利扎胺盐酸盐溶液的反应釜中滴加。滴加过程中为保证重氮化反应不过速以及反应生成的重氮液不分解，使用低温循环机对反应过程进行保温，温度控制为：-10℃～0℃，滴加速度为20-30ml/min，约4-5小时滴完。滴完后控制温度-10℃～0℃，保温1小时得到重氮液。在进行重氮化反应时，由于间歇式反应是将所有的原料加入反应釜后，等待一定时间(包含反应时间，升/降温时间，保温时间以及个操作间隔等待时间等)，反应达到一定要求后，一次卸除产品，再次操作过程中反应器内物料(包括中间图及最终产品)的组成及状态会随时间变化，是非稳态过程，生产过程和产品质量具有很大的不确定性，直接导致下游的苯甲酸利扎曲普坦的产率不稳定，难以控制；同时，在重氮化间歇反应中，重氮液存在“停留”的状态，即在重氮液生成过程中，以及反应完后保存和进行下一步反应前的升/降温过程中，反应釜中都保存有大量易爆的重氮盐中间体，这些重氮盐中间体的热稳定性很差，极易分解发生爆炸。由于反应釜的热交换效率较低，一旦出现釜内局部“失温”，极易诱发反应釜中大量的重氮盐发生爆炸，存在较大的安全隐患


技术实现要素：

[0004]
本发明要解决的技术问题是：为了解决上述背景技术中存在的问题，提供一种改进的微通道连续流反应技术在苯甲酸利扎曲普坦合成中的应用，解决由于重氮化反应的过程和产品质量具有很大的不确定性，直接导致下游的苯甲酸利扎曲普坦的产率不稳定，同时难以控制反应放热量较大，反应釜生成的重氮液一旦温度过高容易分解造成冲料甚至爆炸危险的问题。
[0005]
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种微通道连续流反应技术在苯甲酸利扎曲普坦合成中的应用，通过利扎胺与亚硝酸钠发生重氮化反应，得到目标重氮液中间体，重氮液中间体再经过亚硫酸钠还原，及硫酸酸解后生产苯肼；
[0006]
具体的反应流程如下：将利扎胺1000g、30％浓盐酸1650ml及纯化水4l配置成溶液a，将亚硝酸钠446g及纯化水5l配置成溶液b，溶液a和溶液b配制完成后需分别用滤纸进行过滤，以防止其中含有不溶性颗粒堵塞河流柱塞泵；
[0007]
开启搅拌，搅拌速度为170r/min，在50l双层玻璃釜中加入5.8l纯化水，加入1850g无水亚硫酸钠搅拌并溶清，同时开启低温循环机保持物料温度温度为5-10℃，开启恒温冷却槽，温度设置为0-5℃，同时开启冷热一体机，温度设置为20℃，使用第一恒流泵来泵送溶剂a，第二恒流泵来泵送溶剂b,溶剂a和溶剂b在经过恒流泵及流量计之后，经盘管冷却至0℃进入微通道反应器，反应后得重氮液中间体c，出微通道反应器后再流经恒温冷却槽中盘管冷却至0℃后直接通入亚硫酸钠水的溶液中，然后经由硫酸酸解后生产出苯肼。
[0008]
所述第一恒流泵的泵送流量为以18.75ml/min为基准上下浮动，实际泵送流量为v溶剂a＝q溶剂a*15/q溶剂b ml/min，所述第二恒流泵的泵送流量为15ml/min。
[0009]
所述微通道反应器的容积70ml，反应温度20℃。
[0010]
本发明的有益效果是：
[0011]
(1)本发明的微通道连续流反应技术在苯甲酸利扎曲普坦合成中的应用在重氮化反应过程中反应物料被泵送入微通道反应器内，并连续不断的生产出重氮液中间体，没有间断及等待的过程，并且由于微通道反应器内部1000倍于反应釜的传热效率，微通道反应器内任何位置上的物料组成及温度等状态参数不随时间而变化，所以其出产的产品是稳态的；
[0012]
(2)微通道反应器的内部容积很小，本反应中的内部容积为70ml，再加上微通道内部特殊设计使其能够耐受10mpa以上的压力，同时得益于微通道反应器超高的传热效率使其内部基本不存在“局部热点”，多方面保证其内部不会有爆炸的风险。而又因为其重氮液中间体是连续合成的，所以从微通道反应器中出来的重氮液直接进入下一步反应中，不会有重氮化反应液中间体保留，从根源上杜绝重氮盐中间体的爆炸风险。
附图说明
[0013]
下面结合附图和实施例对本发明进一步说明。
[0014]
图1是本发明的反应机理图。
[0015]
图2是本发明的工艺流程图。
[0016]
图3是苯甲酸利扎曲普坦标准样品的红外色谱图。
[0017]
图4是本发明的苯甲酸利扎曲普坦的红外色谱图。
[0018]
图5是本发明中苯甲酸利扎曲普坦产品的紫外色谱图.
[0019]
图6是本发明中重氮反应液检测图。
[0020]
图7是本发明中还原苯肼检测图。
具体实施方式
[0021]
现在结合附图对本发明作进一步详细的说明。这些附图均为简化的示意图，仅以示意方式说明本发明的基本结构，因此其仅显示与本发明有关的构成。
[0022]
在本发明的描述中，需要说明的是，除非另有明确的规定和限定，术语“相连”、“连接”应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或一体地连接；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连。对于本领域的普通技术人员而言，可以具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。
[0023]
图1和图2所示的微通道连续流反应技术在苯甲酸利扎曲普坦合成中的应用，通过
利扎胺与亚硝酸钠发生重氮化反应，得到目标重氮液中间体，重氮液中间体再经过亚硫酸钠还原，及硫酸酸解后生产苯肼；
[0024]
具体的反应流程如下：将利扎胺1000g、30％浓盐酸1650ml及纯化水4l配置成溶液a，将亚硝酸钠446g及纯化水5l配置成溶液b，溶液a和溶液b配制完成后需分别用滤纸进行过滤，以防止其中含有不溶性颗粒堵塞河流柱塞泵；
[0025]
开启搅拌，搅拌速度为170r/min，在50l双层玻璃釜中加入5.8l纯化水，加入1850g无水亚硫酸钠搅拌并溶清，同时开启低温循环机保持物料温度温度为5-10℃，开启恒温冷却槽，温度设置为0-5℃，同时开启冷热一体机，温度设置为20℃，使用第一恒流泵来泵送溶剂a，第二恒流泵来泵送溶剂b,溶剂a和溶剂b在经过恒流泵及流量计之后，经盘管冷却至0℃进入微通道反应器，反应后得重氮液中间体c，出微通道反应器后再流经恒温冷却槽中盘管冷却至0℃后直接通入亚硫酸钠水的溶液中，然后经由硫酸酸解后生产出苯肼。
[0026]
所述第一恒流泵的泵送流量为以18.75ml/min为基准上下浮动，实际泵送流量为v溶剂a＝q溶剂a*15/q溶剂b ml/min，所述第二恒流泵的泵送流量为15ml/min。
[0027]
所述微通道反应器的容积70ml，反应温度20℃。
[0028]
苯甲酸利扎曲普坦产品熔点等性质如下：
[0029]
干燥失重0.2％炽灼残渣0.03％熔点179.8～180.8℃含量99.80％ph值6.79
[0030]
反应效果的对比分析结论如下：
[0031][0032]
如图3、图4和图5所示，后续苯甲酸利扎曲普坦产品收率及检测报告中
[0033]
苯甲酸利扎曲普坦产品收率：微通道反应大试合成液经层析。前四天得到中间体(利扎曲普坦)546g，滴加苯甲酸得到苯甲酸利扎曲普坦587g，含量99.8％。后三天层新得到中间体100g，未滴加苯甲酸。合计按前四天的产品收得率，折算得到合格产品为694g。经换
算可得摩尔收率为30.88％(以利扎胺计)。
[0034]
可以看出苯甲酸利扎曲普坦标准样品与所得产品在各个点位的伸缩振动峰是一致的，由此可以证明所合成的化合物为所需产品。
[0035]
如图6所示，原料利扎胺保留时间5.46min，重氮液保留时间3.33min。重氮反应液检测结果如下：
[0036][0037]
如图7所示，还原酸解后产物苯肼保留时间4.6min。还原苯肼检测结果如下表所示：
[0038]
序号保留时间(min)峰高(mau)峰高(％)峰面积(mau.s)峰面积(％)0.05峰高外峰宽(min)13.1125.6740.443.5590.20.18723.41329.7142.3220.1121.10.27134.2891.0060.15.1060.00.14744.5961236.01896.018964.68997.30.44155.9015.6220.452.7440.30.27768.5629.1150.72.4.6651.10.529合计 1287.149100.019490.875100.0 [0039]
本发明的微通道连续流反应技术在苯甲酸利扎曲普坦合成中的应用在重氮化反应过程中反应物料被泵送入微通道反应器内，并连续不断的生产出重氮液中间体，没有间断及等待的过程，并且由于微通道反应器内部1000倍于反应釜的传热效率，微通道反应器内任何位置上的物料组成及温度等状态参数不随时间而变化，所以其出产的产品是稳态的；微通道反应器的内部容积很小，本反应中的内部容积为70ml，再加上微通道内部特殊设计使其能够耐受10mpa以上的压力，同时得益于微通道反应器超高的传热效率使其内部基本不存在“局部热点”，多方面保证其内部不会有爆炸的风险。而又因为其重氮液中间体是连续合成的，所以从微通道反应器中出来的重氮液直接进入下一步反应中，不会有重氮化反应液中间体保留，从根源上杜绝重氮盐中间体的爆炸风险。
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以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。