一种标记的脂肪酸类衍生物、其前体化合物及其在显像剂中的应用

本发明涉及一种医药、化学，具体涉及一类标记的含异氰基的脂肪酸类衍生物、其前体化合物及其在显像剂中的其应用。

背景技术：

1、脂肪酸是最简单的一种脂，它是许多更复杂的脂的组成成分。脂肪酸在有充足氧供给的情况下，可氧化分解为co2和h2o，释放大量能量，因此脂肪酸是机体主要能量来源之一。尤其是心肌收缩的主要能量来源。

2、脂肪酸在心肌中的作用肌收缩的过程需要较高的能量，因此必须有持续的、高效的atp来维持收缩功能、基础代谢及离子交换平衡。在人的正常心肌中，脂肪酸的氧化可提供心肌所需能量的60％-80％，另外心肌还可以通过氧化葡萄糖、丙酮酸、氨基酸和乳酸等能源物质来获得生理活动所需要的能量。当生物体处在血糖浓度较低或者空腹时，心脏对脂肪酸的摄取能力很强，此时心肌的耗氧量几乎都提供用于脂肪酸的氧化。

3、当心肌供氧充分时，脂肪酸可以通过β-氧化高效地为心肌提供能量；当心肌缺血或供氧低下时，此时脂肪酸的β-氧化受到了抑制，变成糖代谢为心肌代谢提供能量，心肌对脂肪酸的利用率下降。

4、心肌脂肪酸显像剂的代谢路径基本类似于游离脂肪酸。脂肪酸的氧化分为3步，第一步是脂肪酸在细胞液中进行的活化，脂肪酸被脂酰coa合成酶催化生产脂酰coa，第二步是脂酰coa转运进入线粒体，第三步是脂酰coa发生β-氧化。长链脂肪酸经过一次β-氧化，从β碳原子的位置开始掉2个碳的乙酰coa，生成少两个碳的脂酰coa，在此过程中释放出大量的能量。

5、脂酰coa在心肌内发生β-氧化分为4步，分别为α和β位脱去一个h、加水、脱氢生成β-脂酰coa、硫解，每步对应不同的酶：脂酰辅酶a脱氢酶、烯酰辅酶a水合酶、3-oh脂酰辅酶a脱氢酶、β-酮酯酰辅酶a硫解酶。

6、目前，临床上应用的心肌代谢显像剂主要包括：用于pet显像的[11c]-棕榈酸盐和[18f]-fdg，和用于spect显像的[123i]-ippa和[123i]bmipp。其中11c的半衰期仅为110min，对标记和显像的速度有较高的要求，18f-fdg价格较为昂贵，而放射性碘标记的药物在体内易脱碘，而且需从专门的公司购买放射性碘标记的药物，这些不同的药物都有自身无法克服的缺点。99mtc具有优良的核素性质，它的半衰期为6h，便于药物的标记、运输和使用，且价格低廉、获取方便，另一个极其重要的优点是99mtc具有不同的化合价(+1～+7)，可以形成多种不同配位结构，配位数多为5，6，7。其中有已实现药盒化的标记方法，方便临床应用。但是，目前仍没有99mtc标记的心肌代谢显像剂成功用于临床。

7、接着在2008年，byung chul lee等在化合物[99mtc]cptt-pa的结构基础上引入羰基，设计并合成了化合物99mtc-cptt-16-oxo-had，目的是增加亲水性，降低肝摄取。该化合物在心肌内以β-氧化的方式代谢，最终代谢生成化合物99mtc-cptt-4-oxo-butyric acid，比化合物[99mtc]cptt-pa的心肌摄取值更高，但是肝本底、肺本底和肾本底较高，没有得到理想的靶与非靶比。

8、2012年，曾华辉等在化合物99mtc-cptt-16-oxo-had的长链的结构基础上引入酰胺键，合成了化合物99mtc-cptt-6-oxo-haua，该化合物的在肝中的有所降低，但是心肌摄取值比较低，心肌摄取在1min时仅为4.37％id/g。

9、为了解决上述技术问题，本技术人/发明人还研究了含异氰基(标记的)的脂肪类化合物，虽然综合效果明显提升，然而，仍然存在肝本底、肺本底较高，而心肌的显像效果欠佳的不足，综合而言影响进一步成药。因此，为了更好的实现真正的临床应用，近三年时间，本发明人课题组一直在进行着不同方向和结构的研究，通过努力，发现本技术中的结构，其综合效果优。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明的目的是提供一种标记的脂肪酸类衍生物、其前体化合物及其在显像剂中的应用，解决了现有技术中存在的不足。本发明的目的是通过以下技术方案来实现：

2、本发明的一个发明点为提供一种标记的脂肪酸类衍生物，其通式如式ⅰ所示：

3、

4、其中，m为99mtc或re；r、r1、r2、r3、r4和r5独立地为h、脂肪族链或脂环族，这六个基团为完全相同、完全不相同或部分相同的基团；a1～a12(即a1、a2、a3、a4、a5、a6、a7、a8、a9、a10、a11、a12)独立地为h、脂肪族链或脂环族；j、x、y独立地为无、-o-(氧原子)、-s-(硫原子)、砜基)、(亚砜)、(磺酸基)、(脲桥)、且j、x、y不能同时为无，r6～r14独立地为h或脂肪族链，且r13～r14不能同时为h；z为1-6的整数，a为0-5中的整数，b为0-5中的整数，c为0-3，优选b和c不同时为0。d为0-27中的整数、e为0-27中的整数、f为0-28中的整数、g为0-7中的整数，且在一个具体化合物中，d、e、f和g中，至少有两个不为0，即优选地，在m右侧的结构中，醚氧基o、j、x、y以及coor中，相邻两个之间均为非直接连接，而是通过至少一个c原子连接，如：若j、x为无，在o和y之间以及y和coor之间均不直接连接。

5、进一步地，j、x、y中，至少有一个为醚氧基或含有s原子的基团或含有s原子的基团包括-s-、中的至少一种。

6、进一步地，j、x、y独立地为无、-o-、-s-、

7、优选地，j为无、x为无、y为-o-、-s-、更优选地，j、x、y中，至少有一个为含有s原子的基团或含有s原子的基团包括-s-或

8、更优选地，在通式ⅰ中，j、x、y更优选为以下任意一种组合：j、x均为无，y为-s-或或者，j为无，x为-so2-或y为-s-或或者，j、x同时为y为-s-或或者，j为无，x为y为-s-或

9、进一步地，r、r1、r2、r3、r4和r5均为h或脂肪族链。优选地，所述脂肪族链包括脂肪烃。更优选地，所述脂肪族链为1-28个碳原子的脂肪烃。

10、进一步地，所述a为1-3的整数(如1、2或3，更优选为1)；b为1-3的整数(如1、2或3，更优选为1)；c为1-3的整数(如1、2或3，更优选为1)。

11、r、r1～r14以及a1～a12(即r、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、a1、a2、a3、a4、a5、a6、a7、a8、a9、a10、a11、a12)独立地为-h或1-5个碳原子的脂肪烃，即独立地为-h、-ch3、-ch2ch3、-ch2ch2ch3、-ch(ch3)ch3、-ch2ch2ch2ch3、-ch(ch3)ch2ch3、-ch2ch(ch3)ch3、-c(ch3)3、-ch2ch2ch2ch2ch3、-ch(ch3)ch2ch2ch3、-ch2ch(ch3)ch2ch3、-ch2ch(ch3)ch2ch3、-ch2ch2ch(ch3)ch3、-c(ch3)2ch2ch3、-ch2c(ch3)2ch3或-ch(ch3)ch(ch3)ch3，且r13～r14不能同时为h。

12、d为0-14的整数，e为0-14的整数，f为1-15的整数，g为1-4的整数。

13、进一步地，通式ⅰ右侧部分的脂肪酸类化合物的一种标记前体的结构通式为异氰基单体，即为其中，j、x、y、r4、r5、r、a3～a12、b、c、d、e、f和g均与以上任意一段中所限定的一致，这里不再赘述；然后该异氰基单体能够通过一步标记法直接合成通式ⅰ。

14、进一步地，通式ⅰ右侧部分的脂肪酸类化合物的另一种标记前体的结构通式为异氰基金属盐，即为其中，q为金属阳离子，该金属阳离子优选为铜离子、亚铜离子、钙离子、钾离子、钠离子、镁离子、铝离子，更优选为为铜离子或亚铜离子；e为阴离子，该阴离子优选为四氟硼酸根离子(bf4-)、六氟磷酸根离子(pf6-)、三氟乙酸根离子(cf3coo-)、高氯酸根离子(clo4-)、氟离子、氯离子、溴离子、碘离子，更优选为四氟硼酸根离子(bf4-)；j、x、y、r4、r5、r、a3～a12、z、b、c、d、e、f和g均与以上任意一段中所限定的一致，这里不再赘述；然后该异氰基金属盐能够通过一步标记法直接合成通式ⅰ。优选地，该前体异氰基金属盐为异氰基铜盐然后该异氰基铜盐能够通过一步标记法直接合成通式ⅰ。而之前类似的含异氰基脂肪酸类结构是先通过异氰基羧酸酯单体类标记前体，形成铼或锝配合物的羧酸酯形式，再在碱性条件下水解成最终铼或锝配合物的羧酸形式的两步标记。故本发明方法明显缩短了标记的中间环节和时间，尤其是克服了之前的异氰基羧酸酯单体类标记前体的不稳定性，以及碱性条件下水解步骤对于这类含有异氰基结构的锝配合物的化学稳定性的破坏的缺点。

15、进一步地，m为99mtc或re，z为1-6的整数，a和b均为1，c为1，r、r1、r2、r3、r4和r5独立地为-h、-ch3或-ch2ch3，a1～a12均为h，则通式ⅰ包括以下化合物：

16、①d、e均为0时，j、x均为无时，f为1-15的整数时，g为1-6的整数时，y为硫原子(-s-)时，式ⅰ为以下通式ⅱ：

17、②d和e均为0时，j、x均为无时，f为1-15的整数时，g为1-6的整数时，y为砜基时，式ⅰ为以下通式ⅲ：

18、③d为0时，j为无时，e为1-14的整数时，f为1-15的整数时，g为1-6的整数时，x为砜基时，y为硫原子(-s-)时，式ⅰ为以下通式ⅳ：

19、

20、④d和e均为1-14的整数时，f为1-15的整数时，g为1-6的整数时，j为砜基时，x为砜基时，y为硫原子(-s-)时，式ⅰ为以下通式ⅴ：

21、

22、⑤d为0时，j为无时，e为1-14的整数时，f为1-15的整数时，g为1-6的整数时，x为脲桥时，y为硫原子(-s-)时，式ⅰ为以下通式ⅵ：

23、

24、⑥d、e均为0时，j、x均为无时，f为1-15的整数时，g为1-6的整数时，y为时，式ⅰ为以下通式vii：

25、⑦d、e均为0时，j、x均为无时，f为1-15的整数时，g为1-6的整数时，y为时，式ⅰ为以下通式viii：

26、进一步地，若z为1-6的整数时，c为1时，a和b均为1时，d、e均为0时(即不含j、x)，f为1-15的整数时，g为1-6的整数时，y为-s-时，通式ⅱ包括但不限于以下化合物：

27、

28、若z为1-6的整数时，c为1时，a和b均为1时，d和e均为0时(即不含j、x)，f为1-15的整数时，g为1-6的整数时，y为时，通式ⅲ包括但不限于以下化合物：

29、

30、

31、若z为1-6的整数时，c为1时，a和b均为1时，d为0时(即不含j)，e为1-14的整数时，f为1-15的整数时，g为1-6的整数时，x为时，y为-s-时，通式ⅳ包括但不限于以下化合物：

32、

33、若z为1-6的整数时，c为1时，a和b均为1时，d和e均为1-14的整数时，f为1-15的整数时，g为1-6的整数时，j为时，x为时，y为-s-时，通式ⅴ包括但不限于以下化合物：

34、

35、若z为1-6的整数时，c为1时，a和b均为1时，d为0时(即不含j)，e为1-14的整数时，f为1-15的整数时，g为1-6的整数时，x为脲桥时，y为硫原子(-s-)时，通式ⅵ包括但不限于以下化合物：

36、

37、若z为1-6的整数时，c为1时，a和b均为1时，d、e均为0时(即不含j、x)，f为1-15的整数时，g为1-6的整数时，y为时，通式vⅱ包括但不限于以下化合物：

38、

39、若z为1-6的整数时，c为1时，a和b均为1时，d、e均为0时(即不含j、x)，f为1-15的整数时，g为1-6的整数时，y为时，通式vⅱi包括但不限于以下化合物：

40、

41、其中，m为标记的锝99mtc或re，r、r1、r2、r3、r4和r5均为h或1-4个碳原子的脂肪烃，d为0-14、e为0-14、f为1-15的整数，g为1-6的整数。

42、本发明还有一个发明点为提供一种用于制备标记的脂肪酸类衍生物的前体化合物，所述前体化合物为异氰基单体，该异氰基单体的结构为

43、其中，j、x、y、r4、r5、r、a3～a12、z、b、c、d、e、f和g均与以上任意一段中所限定的一致，这里不再赘述，由该前体能够通过一步合成通式ⅰ。

44、本发明还有一个发明点为提供另一种用于制备标记的脂肪酸类衍生物的前体化合物，所述前体化合物为异氰基金属盐，该异氰基金属盐的结构为

45、其中，q为金属阳离子，该金属阳离子优选为铜离子、亚铜离子、钙离子、钾离子、钠离子、镁离子、铝离子，更优选为铜离子或亚铜离子；e为阴离子，该阴离子优选为四氟硼酸根离子(bf4-)、六氟磷酸根离子(pf6-)、三氟乙酸根离子(cf3coo-)、高氯酸根离子(clo4-)、氟离子、氯离子、溴离子、碘离子，更优选为四氟硼酸根离子(bf4-)；j、x、y、r4、r5、a3～a12、z、b、c、d、e、f和g均与以上任意一段中所限定的一致，这里不再赘述，由该前体能够一步合成通式ⅰ。

46、本发明的另一个发明点为提供一种根据上述任意一段所述的标记的脂肪酸类衍生物在心肌显像剂中的应用。

47、本发明最后一个发明点为提供一种心肌显像剂，其包括上述任一段所述的通式ⅰ。

48、本技术主要的有益效果为：本发明为一个全新的结构，其创造性的在含异氰基的脂肪类化合物结构中增加了新型的、以前从来没有过的比较特别的基团，即增加了通式ⅰ中的j、x和y中的至少一个结构，并同时对其他部分结构进行修饰，成为了一个完全新型的结构类型。在该脂肪酸类化合物中，当该新结构中的至少一个配体末端为羧酸或酯基(即z不等于0时)，且在离羧酸或酯基合适的位置加入单纯的硫原子或氧原子或砜基或类似基团等，或者在此基础上再在合适的位置加入砜基、脲桥或类似结构等，能够使该类脂肪酸显像剂在心肌中的摄取高、滞留时间长，肺、血、肝本底低，并提升该类显像剂的水溶性。

49、具体地，使用本技术的化合物，肺本底和血本底全程非常低；一开始心肌吸收弱，且肝本底较高；随着时间的延长，肝本底逐渐减弱，而心肌吸收逐渐增强；特别是在尾静脉注射后60min左右，肝部摄取基本观察不到，而此时心肌吸收最强，心肌显像非常明显；在此之后，随着静脉注射后时间的进一步延长，心肌吸收又逐渐减弱，以致基本消失。这体现了心肌代谢显像剂的特点，比传统的心肌灌注显像剂，如99mtc-mibi(其心肌吸收一直较强)来说，本发明中的这类显像剂，可能能够更好地反映心肌的活力与代谢状态，更好地用于心脏疾病的诊断与心肌细胞存活的判断，使之可作为类心肌脂肪酸代谢显像剂，具有重要的临床应用前景。