1.本发明涉及一种黄酮类化合物堆积密度的控制方法。
背景技术：
2.堆积密度是把粉尘或者粉料自由填充于某一容器中，在刚填充完成后所测得的单位体积质量。床料的堆积密度ρb与床料密度ρ
p
之间的关系是ρb＝ρ
p
(1-ε)，ε为物料静止时的空隙率，ρb为堆积密度，需要测量，ρ
p
为真实密度。床料的堆积密度可分为松散堆积密度和振实堆积密度松散堆积密度。松堆积密度包括颗粒内外孔及颗粒间空隙的松散颗粒堆积体的平均密度，用处于自然堆积状态的未经振实的颗粒物料的总质量除以堆积物料的总体积求得。紧堆积密度不包括颗粒内外孔及颗粒间空隙，它是经振实后的颗粒堆积体的平均密度。堆积密度的单位为：g/ml或kg/l，可见，堆积密度越小的物质颗粒是越大的。积密度又称填充密度(bulk density)，是散粒材料在规定装填条件下单位体积的质量，因装填条件不同又分为松装密度和振实密度其表达公式为：
3.ρb＝m/(v
固
+v
开
+v
闭
+v
空
)
4.ρ
b-实心颗粒或多孔颗粒的堆积密度，kg/m3；
5.m-实心颗粒的质量或多孔颗粒固体的质量，kg；
[0006]v固-实心颗粒所占的体积或多孔颗粒固体骨架部分所占的体积，m3，
[0007]v开-多孔颗粒开口孔隙所占的体积，m3，
[0008]v闭-多孔颗粒闭口孔隙所占的体积，m3。
[0009]v空-实心颗粒或多孔颗粒之间空隙所占的体积，m3。
[0010]
原料药堆积密度的测试方法：
[0011]
分度值为0.1g天平；100ml玻璃量筒；量筒的准备：取洁净干燥的量筒，并称量其质量(mg)。
[0012]
松密度的测定：将通过20目筛的样品松缓的转入量筒中至95
±
5ml处，分别称量量筒和样品质量(ml，g)，精确到0.1g，并稍弄平粉末表面，读取固体粉末的体积(v1，ml)。紧密度的测定：将上述盛有样品的量筒放在台面上(铺有约5mm后的橡胶)，有2cm左右的高度自坠到台面上，反复次操作约100次，量得压紧后粉末体积(v0，ml)，继续上述操作约30次，量的粉末体积(v2，ml)，当v0与v2相差小于2ml时，读取最终体积(v2，ml)，否则，重复上述操作，直到符合为止。
[0013]
计算公式：松密度：(m
1-m0)/v1×
100；紧密度：(m
2-m0)/v2×
100
[0014]
m1：松密度测定时样品和量筒总质量(g)；m2：紧密度测定时样品和量筒总质量(g)；v1：松密度测定时样品体积(ml)；v2：紧密度测定时样品体积(ml)。
[0015]
胶囊剂系指将药物填装于空心胶囊中或密封于弹性软质胶囊中而制成的固体制剂，构成上述空心硬质胶囊壳或弹性软质胶囊壳的材料是明胶、甘油、水以及其它的药用材料，但各成分的比例不尽相同，制备方法也不同。胶囊剂可掩盖药物的不良气味，易于吞服；能提高药物的稳定性及生物利用度；还能定时定位释放药物，并能弥补其他固体剂型的不
足，应用广泛。凡药物易溶解囊材、易风化、刺激性强者，均不宜制成胶囊剂。
[0016]
硬胶囊剂是将一定量的提取物、提取物加饮片细粉或饮片细粉或与适宜辅料制成的均匀粉末、细小颗粒、小丸、半固体或液体以及化学药物或加适宜辅料制成粉末、颗粒、小片、小丸、半固体或液体等，填充于空心胶囊中的胶囊剂。硬胶囊根据药物剂量的大小，可选用规格为000、00、0、1、2、3、4、5的8种硬胶囊。胶囊剂平均装量差异限度：0.30g以下
±
10％；0.30g或0.30g以上
±
7.5％
[0017]
装量差异检查法：除另有规定外，取供试品20粒，分别精密称定重量后，倾出内容物(不得损失囊壳)，硬胶囊用小刷或其他适宜用具拭净，软胶囊用乙醚等易挥发性溶剂洗净，置通风处使溶剂自然挥尽；再分别精密称定囊壳重量，求出每粒内容物的装量与平均装量。每粒的装量与平均装量相比较，超出装量差异限度的胶囊不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。凡规定检查含量均匀度的胶囊剂可不进行装量差异的检查。
技术实现要素：
[0018]
一种黄酮类化合物堆积密度的控制方法，其特征在于，所述黄酮类化合物不溶于水、甲醇和乙醇，可经过碱溶酸沉精制工序，该方法经以下步骤：化合物的溶解、过滤、酸化、沉淀、压滤和干燥。
[0019]
所述的一种黄酮类化合物堆积密度的控制方法，其特征在于，所述黄酮类化合物为橙皮苷或地奥司明。
[0020]
根据权利1所述的一种黄酮类化合物堆积密度的控制方法，其特征在于，步骤中所述化合物的溶解，用5～20％氢氧化钠或氢氧化钾以5～10倍量(w/w)溶解，加热至30～50℃溶解30～60min，得到黄酮化合物碱溶液。
[0021]
所述的一种黄酮类化合物堆积密度的控制方法，其特征在于，步骤中所述酸化，配好酸液，将酸液缓缓加入到化合物碱溶液中，调节ph3～5，搅拌均匀，得到糊状沉淀物，静置，过滤，干燥，得到松堆积密度为0.2000～0.3000，紧松堆积密度为0.4000～0.5000的黄酮化合物；
[0022]
所述的酸液为盐酸或硫酸溶液，所述盐酸溶液浓度10～18wt％，所述硫酸溶液浓度5～10wt％。
[0023]
所述的一种黄酮类化合物堆积密度的控制方法，其特征在于，步骤中所述酸化，配好酸液，将酸液迅速加入到化合物碱溶液中，调节ph2～4，搅拌均匀，静置，得到沉淀，过滤，干燥，得到松堆积密度为0.3000～0.4000，紧松堆积密度为0.5000～0.6000的黄酮化合物；
[0024]
所述的酸液为盐酸或硫酸溶液，所述盐酸溶液浓度10～30wt％，所述硫酸溶液浓度10～20wt％。
[0025]
所述的一种黄酮类化合物堆积密度的控制方法，其特征在于，步骤中所述酸化，配好酸液，将黄酮化合物碱溶液迅速加入到酸液中，调节ph1～2，搅拌均匀，静置，得到颗粒状结晶，过滤，干燥，得到松堆积密度为0.4000～0.5000，紧松堆积密度为0.6000～0.7000的黄酮化合物；
[0026]
所述的酸液为盐酸或硫酸溶液，所述盐酸溶液浓度18～35wt％，所述硫酸溶液浓度10～30wt％。
具体实施方式
[0027]
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
[0028]
下述实施例中，室温指15～25℃。
[0029]
仪器与材料：水浴锅(上海一恒科学仪器有限公司)、旋转蒸发仪(上海申生科技有限公司)、真空干燥箱(南京沃环科技实业有限公司)、真空水泵shb-iiig(郑州长城仪器有限公司)。氢氧化钠、氢氧化钾、盐酸、硫酸购自阿拉丁、百灵威、aldrich、天津市科密欧化学试剂有限公司和国药集团化学试剂有限公司。
[0030]
实施1：向精制溶解釜加入304.0kg饮用水，搅拌下分次缓慢加入16.0kg氢氧化钠，搅拌15min，然后分次向精制溶解釜中加入橙皮苷粗品120kg，室温搅拌1h，用∮300过滤器过滤，与净化区酸化岗位配合，物料经管道转移到净化区酸化釜，搅拌下缓缓加入浓度10～18wt％盐酸溶液，调节ph 3～5，搅拌15min，停止搅拌，沉淀1h。用ss 800离心机离心，甩干后，用30
±
5℃纯化水约1000l洗涤，滤干，得橙皮苷湿品。将橙皮苷湿品转移到干燥机中，温度80
±
2℃干燥(干燥时间7～8h)。烘干后，称重，由qc取样检测合格后移交粉碎工段。将干燥后的橙皮苷用粉碎机粉碎，粉碎完成后取样检测。称重得橙皮苷112kg。按混批后橙皮苷成品重量为500.0kg计算，调整混批批次(每小批的产品按规定检测)将其加入到干混机，以2r/min的转速旋转15min，混合完成，物料分装在聚乙烯包装袋中，调整每袋装量在25.0
±
0.1kg，取样检测，松堆积密度为0.2583，紧松堆积密度为0.4265。热封机封口，套第2层包装袋.热封机封口，然后从传递窗口转移到外包装间，外包，贴签入库(每批次20件)。
[0031]
实施2：向精制溶解釜加入600.0kg饮用水，搅拌下分次缓慢加入35.0kg氢氧化钠，搅拌溶解，然后分次向精制溶解釜中加入橙皮苷粗品250kg，室温搅拌1h，用∮300过滤器过滤，与净化区酸化岗位配合，物料经管道转移到净化区酸化釜，迅速加入浓度10～20wt％硫酸溶液，调节ph 2～4。搅拌1min，停止搅拌，沉淀1h。用ss 800离心机离心，甩干后，用30
±
5℃纯化水约2000l洗涤，滤干，得橙皮苷湿品(产物湿重118
±
5kg)。将橙皮苷湿品(产物湿品重量)转移到干燥机中，温度80
±
2℃干燥(干燥时间7～8h)。烘干后，称重，由qc取样检测合格后移交粉碎工段。将干燥后的橙皮苷用粉碎机粉碎，粉碎完成后取样检测。称重得橙皮苷236kg。按混批后橙皮苷成品重量为500.0kg计算，调整混批批次(每小批的产品按规定检测)将其加入到干混机，以2r/min的转速旋转15min，混合完成，物料分装在聚乙烯包装袋中，调整每袋装量在25.0
±
0.1kg，取样检测，松堆积密度为0.3725，紧松堆积密度为0.5416.热封机封口，套第2层包装袋.热封机封口，然后从传递窗口转移到外包装间，外包，贴签入库(每批次20件)。
[0032]
实施3：向精制溶解釜加入500.0kg饮用水，搅拌下分次缓慢加入25.0kg氢氧化钠，搅拌溶解，然后分次向精制溶解釜中加入地奥司明粗品200kg，室温搅拌1h，用∮300过滤器过滤。配制18～35wt％盐酸转移到酸化釜。将橙皮苷氢氧化钠溶液迅速加入到酸化釜中，调节ph 1～2，搅拌1min均匀后停止搅拌，静置结晶8h。用ss 800离心机离心，甩干后，用30
±
5℃纯化水约1500l洗涤，滤干，得橙皮苷湿品。将橙皮苷湿品(产物湿品重量)转移到干燥机
中，温度80
±
2℃干燥(干燥7～8h)。烘干后，称重，由qc取样检测合格后移交粉碎工段。将干燥后的橙皮苷用粉碎机粉碎，粉碎完成后取样检测。称重得橙皮苷178kg。按混批后橙皮苷成品重量为500.0kg计算，调整混批批次(每小批的产品按规定检测)将其加入到干混机，以2r/min的转速旋转15min，混合完成，物料分装在聚乙烯包装袋中，调整每袋装量在25.0
±
0.1kg，取样检测，松堆积密度为0.4835，紧松堆积密度为0.6928。热封机封口，套第2层包装袋.热封机封口，然后从传递窗口转移到外包装间，外包，贴签入库(每批次20件)。