一种四氢吡咯并环丙烷的制备方法与流程

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种药物中间体的制备方法，尤其是一种四氢吡咯并环丙烷的制备方法。

背景技术：

1、目前已知，(1r,2s,5s)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸酯(cas号：565456-77-1)是一种重要的医药中间体，它是很多药物如丙肝蛋白酶抑制剂博赛泼维(boceprevir)和现有口服药(pf-07321332)合成过程中所使用的重要原料。

2、它们分子式如下：

3、

4、现有技术中的(1r,2s,5s)6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸酯的合成途径主要有以下几种：

5、路线1：中国专利cn114057627a中提到如下技术方案：第1步，环加成，化合物ⅳ与2-重氮丙烷加成或与2,2-二卤代丙烷在金属试剂的作用下反应得到化合物ⅴ；第2步，化合物ⅴ脱保护得到化合物ⅰ。

6、

7、路线2：wo2005087725a2中提到在室温下向搅拌的脱氢脯氨酸衍生物和苄基三乙基氯化铵的氯仿溶液中加入50％氢氧化钠水溶液。在该温度下剧烈搅拌24小时后，将深色混合物用ch2cl2和乙醚稀释。分层后，水层用ch2cl2/et2o萃取，将有机溶液干燥并浓缩，浓缩后的产物进行色谱纯化后得到白色固体产物(产率为71％)。

8、

9、现有技术已经对(1r,2s,5s)6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸酯的合成路线进行了一定探讨，但考虑到目前此类药物中间体的迅猛需求，如何得到一种原子经济性、环境友好型、能耗节约型的四氢吡咯并环丙烷的制备方法是本领域技术人员亟需解决的技术难题。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中反应路线长，反应成本高且反应危险，产物总收率及纯度均较低，后处理复杂，而提供了一种四氢吡咯并环丙烷的制备方法。本方法反应安全系数高、成本低、产物收率和纯度较高、后处理简单。

2、本发明提供了一种四氢吡咯并环丙烷的制备方法，其包括如下步骤：如式ⅰ所示的化合物与三卤代烷试剂在无机碱的作用下进行环加成反应，得到如式ⅱ所示的化合物；所述环加成反应中不包含相转移催化剂；

3、

4、其中，x为cl、br或i；r和r1各自独立地为c1-c4的直链或支链烷基。

5、在某一方案中，所述c1-c4的直链或支链烷基可为甲基、乙基、丙基、丁基或异丙基，例如：甲基或异丙基。

6、在某一方案中，所述的制备方法还可进一步在有机溶剂的存在下进行，所述的有机溶剂可为醇类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂和芳香烃类溶剂中的一种或多种。

7、在某一方案中，所述的醇类溶剂可为含有1-4个碳原子的烷基醇，又可为甲醇或乙醇。

8、在某一方案中，所述的醚类溶剂可为乙醚、叔丁基甲醚、异丙醚和四氢呋喃中的一种或多种，优选四氢呋喃。

9、在某一方案中，所述的酮类溶剂可为甲乙酮和丙酮中的一种或多种，优选丙酮。

10、在某一方案中，所述的芳香烃类溶剂可为二甲苯、甲苯和乙苯中的一种或多种，优选甲苯。

11、在某一方案中，若所述四氢吡咯并环丙烷的制备方法中还进一步包括有机溶剂时，所述的有机溶剂与所述的如式ⅰ所示的化合物的质量比可为(2-50):1，优选(3-20):1，更优选(3-6):1。

12、在某一方案中，若所述四氢吡咯并环丙烷的制备方法中还进一步包括有机溶剂时，所述的有机溶剂与所述的三卤代烷试剂的质量比为(1-3):1，例如(1-2):1。

13、在某一方案中，所述的三卤代烷试剂可为三氯甲烷、三溴甲烷和三碘甲烷中的一种或多种，优选三氯甲烷或三溴甲烷。

14、在某一方案中，所述的三卤代烷试剂与所述的如式ⅰ所示的化合物的摩尔比可为(1-10):1，优选(1-5):1。

15、在某一方案中，所述的无机碱可为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种，又可为氢氧化钠或氢氧化钾。

16、在某一方案中，所述的无机碱优选以水溶液的形式参与反应，尤其优选质量百分数为20％的水溶液。

17、在某一方案中，所述的三卤代烷试剂与所述的无机碱的摩尔比可为(0.5-50):1，优选(1-20):1，更优选(2-10):1。

18、在某一方案中，所述的环加成反应的反应温度范围可为-20～50℃；优选-5℃～40℃，例如：-5℃、0℃、10℃、35℃或40℃。

19、在某一方案中，所述的环加成反应的反应时间为10min-6h；例如：2h或4h。

20、在某一方案中，所述的环加成反应还可包括以下后处理步骤：萃取，浓缩即可。所述的萃取优选采用三氯甲烷萃取。

21、在某一方案中，所述的四氢吡咯并环丙烷的制备方法，优选包括如下步骤：将所述的如式ⅰ所示的化合物、所述的三卤代烷试剂及所述的有机溶剂(若有)混合溶解，温度在-5℃-0℃，向体系内滴加所述的无机碱水溶液，滴加完毕，于35℃-40℃反应2-4小时。

22、所述的四氢吡咯并环丙烷的制备方法，进一步还可包括以下步骤：在有机溶剂中，将所述如式ⅱ所示的化合物在金属卤化物催化下与格氏试剂进行取代反应得到如式iii所示的化合物；

23、

24、其中，x为cl、br或i；r和r1各自独立地为c1-c4的直链或支链烷基。

25、在某一方案中，所述的金属卤化物可为过渡金属卤化物，又可为氯化镍、溴化镍或氯化钯，优选溴化镍或氯化钯。

26、在某一方案中，所述的格氏试剂可为烷基溴化镁，所述的烷基可为c1-c4的直链或支链烷基，例如甲基溴化镁或异丙基溴化镁。

27、在某一方案中，所述溶剂的用量可以不做具体的限定，只要不影响反应进行即可。

28、所述取代反应中，所述的有机溶剂可为醚类溶剂和/或芳香烃类溶剂。所述的醚类溶剂优选四氢呋喃。所述的芳香烃类溶剂优选苯和/或甲苯。所述的有机溶剂与所述的如式ⅰi所示的化合物的质量比可为(2-50):1，优选(3-20):1，更优选为(3.5-4.5):1。

29、在某一方案中，所述的如式ii所示的化合物与所述的金属卤化物的摩尔比可为(1-50):1，优选为(5-30):1，更优选为(10-28):1。

30、在某一方案中，所述的格氏试剂与所述的如式ii所示的化合物的摩尔比可为(1-10):1，例如(2.5-3):1。

31、在某一方案中，所述的取代反应的反应温度范围为20-100℃；优选20-60℃，例如：20℃、30℃、35℃、50℃或60℃。

32、在某一方案中，所述的取代反应的反应时间为10min-4h；例如：1h或2h。

33、在某一方案中，所述取代反应还可包括以下后处理步骤：淬灭，浓缩，萃取，成盐，重结晶。

34、所述的淬灭优选使用质量百分数为10％的柠檬酸水溶液。所述的萃取优选使用二氯甲烷。所述的成盐优选使用氯化氢异丙醇溶液。所述的重结晶优选混合溶剂，更优选醇类和醚类的混合溶剂，或者酯类和醚类的混合物溶剂。

35、在某一方案中，所述的取代反应的后处理中，所述的重结晶采用的混合溶剂可为甲醇和甲叔醚混合溶剂、或乙酸乙酯和正庚烷醚混合溶剂。

36、在某一方案中，所述的取代反应的后处理中，所述的重结晶采用的混合溶剂可为重量比为1:1的甲醇和甲叔醚混合溶剂，或重量比为1:3的乙酸乙酯和正庚烷醚混合溶剂。

37、在某一方案中，所述的质量百分数为10％的柠檬酸水溶液与所述的如式ii所示的化合物的质量比为(1-3):1，优选(1.5-2.8):1，更优选(1.8-2.7):1。

38、在某一方案中，所述的成盐中，采用的氯化氢异丙醇溶液的摩尔浓度可为1-3mol/l。

39、在某一方案中，所述的取代反应优选包括如下步骤：将所述的如式ⅰi所示的化合物、所述的金属卤化物与有机溶剂混合，在30℃-35℃下滴加所述的格氏试剂，滴加完毕，体系升温至50℃-60℃反应1-2h。

40、在某一方案中，所述取代反应的后处理步骤中，淬灭之前，优选将反应体系的温度降至5-25℃，优选20℃。

41、在某一方案中，所述的取代反应后处理步骤可为：将20℃的反应体系与柠檬酸水溶液混合后，浓缩，萃取，有机相浓缩至干，与氯化氢异丙醇溶液成盐酸盐，所得盐酸盐重结晶，即可。

42、不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

43、本发明所用试剂和原料均市售可得。

44、与现有技术相比，本发明的积极进步效果在于：从廉价易得的脯氨酸衍生物出发，通过环加成和取代反应两步经典反应得到目标分子，总收率50～60％，成本低、安全性高、产率高。