哒嗪酮类化合物及其应用

本发明涉及化学医药，具体涉及一种哒嗪酮类化合物及其应用。

背景技术：

1、恶性肿瘤严重威胁着人类健康，对于恶性肿瘤的治疗面临着十分严峻的挑战。目前已经有多种抗肿瘤靶标被发现，其中，蛋白酪氨酸激酶是一类很有治疗前景的靶标，并且已经有多种蛋白酪氨酸激酶抑制剂被批准上市用于各种恶性肿瘤的治疗。

2、受体型蛋白酪氨酸激酶c-met是肝细胞生长因子受体(hgfr)，肝细胞生长因子(hgf)是其唯一已知的高亲和力配体。它主要在上皮细胞中表达，其成熟形式由一条胞外的α链和一条跨膜的β链组成。hgf与c-met结合后，位于激酶域的tyr1234和tyr1235发生自身磷酸化，紧接着c端尾部的tyr1349和tyr1356发生磷酸化继而募集下游信号因子，激活ras/mapk，pi3k/akt，stat3/jnk等信号通路，从而调节细胞的生长、存活、运动、增殖等一系列生物效应。大量临床数据表明，c-met基因扩增，蛋白过表达，14外显子跳跃突变，基因融合等与多种类型肿瘤的发生密切相关，如肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、皮肤癌、大肠癌等均存在异常调节。由于c-met信号在人类肿瘤形成、侵袭和转移中的重要作用，因此已经成为抗肿瘤研发的一个重要靶点。

3、c-met抑制剂主要可以分为两种，即i型和ii型，根据结合模式的不同，i型可以进一步分为ia和ib型。目前，高选择性的ib抑制剂capmatinib,tepotinib和savolitinib已经被批准上市用于伴有14外显子跳跃突变的非小细胞肺癌患者的治疗，bozitinib,glumetinib等多个ib抑制剂也处于临床试验阶段。其它多靶点抑制剂，如ia型crizotinib,ii型cabozantinib,merestinib和glesatinib也显示出良好的c-met抑制活性，并且也开展了针对c-met异常的临床试验。

4、长期使用c-met抑制剂会不可避免的发生获得性耐药，在临床中已经发现了激酶域的某些氨基酸的突变而导致耐药现象，如使用i型抑制剂时发生的asp1228和tyr1230位点突变，使用ii型抑制剂时发生的leu1195和phe1200位点突变。目前，克服突变的主要方法是i型和ii型抑制剂的相互使用，即发生i型抑制剂的耐药时使用ii型抑制剂，反之亦然。

技术实现思路

1、基于此，本发明提供了一种哒嗪酮类化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，该类化合物可作为蛋白激酶抑制剂，能够有效抑制c-met、trk、axl等蛋白激酶的活性并且能抑制多种肿瘤细胞以及其耐药细胞的增殖、迁移和侵袭。

2、本发明包括如下技术方案。

3、具有式(i)所示结构的哒嗪酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体：

4、

5、其中：l1选自：c2-c10亚烷基、卤素取代的c2-c10亚烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、c3-c10环烷基、

6、m选自：-o-、-nh-、-s-、-c(o)-、-s(o)-、-s(o)2-、-c(o)o-、-oc(o)-、-c(o)nh-、-nhc(o)-、-s(o)2nh-、-nhs(o)2-、-hnc(o)nh-，或者不存在；

7、r1选自：h、卤素、-nr7r8、r9取代或未取代的5-10元杂环基、r9取代或未取代的5-10元杂芳基；r7、r8分别独立地选自：h、c1-c10烷基、-(ch2)mnr10r11；各r9分别独立地选自：h、卤素、氨基、羟基、氰基、r12取代或未取代的c1～c10烷基、r12取代或未取代的c1-c10烷氧基、r12取代或未取代的c3～c10环烷基、r12取代或未取代的c3-c10环氧基、r12取代或未取代的3-10元杂环基；r10、r11分别独立地选自：h、c1-c10烷基，或者r10、r11与和它们所连接的氮原子一起形成r9取代或未取代的3-10元杂环基；各r12分别独立地选自：h、卤素、羟基、c1～c6烷基、c1～c6烷氧基取代的c1～c6烷基、c1～c6烷基酰基、c1～c6烷氧基、3-10元杂环基、c1～c6烷基取代的3-10元杂环基；m选自：0-10的整数；

8、r2、r6分别独立地选自：h、卤素；

9、r3、r5分别独立地选自：h、卤素、硝基、氨基、氰基、r12取代或未取代的c1～c20烷基、r12取代或未取代的c1-c20烷氧基；

10、r4选自：h、卤素、-nr7r8、r12取代或未取代的c1～c20烷基、r12取代或未取代的c1-c20烷氧基、r9取代或未取代的5-10元杂环基、r9取代或未取代的5-10元杂芳基；各r13分别独立选自：h、c1～c6烷基；

11、当r1选自r9取代或未取代的5-10元杂环基、r9取代或未取代的5-10元杂芳基，r4选自：时，r9和r13可以相连形成c2-c10亚烷基。

12、在其中一些实施例中，l1选自：c2-c6亚烷基、卤素取代的c2-c6亚烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基。

13、在其中一些实施例中，l1选自：c2-c3亚烷基、卤素取代的c2-c3亚烷基、乙烯基。

14、在其中一些实施例中，l1选自：

15、在其中一些实施例中，m为-o-，或者不存在。

16、在其中一些实施例中，r1选自：h、卤素、-nr7r8、r9取代或未取代的5-8元杂环基、r9取代或未取代的5-6元杂芳基；r7、r8分别独立地选自：h、c1-c6烷基、-(ch2)mnr10r11；各r9分别独立地选自：h、卤素、氨基、羟基、氰基、r12取代或未取代的c1～c6烷基、r12取代或未取代的c1-c6烷氧基、r12取代或未取代的c3～c8环烷基、r12取代或未取代的3-8元杂环基；r10、r11分别独立地选自：h、c1-c6烷基，或者r10、r11与和它们所连接的氮原子一起形成r9取代或未取代的4-8元杂环基；各r12分别独立地选自：h、卤素、c1～c3烷基、c1～c3烷氧基取代的c1～c3烷基、c1～c3烷基酰基、羟基、c1～c3烷氧基、4-6元杂环基、c1～c3烷基取代的4-6元杂环基；m选自：1、2、3、4。

17、在其中一些实施例中，r1选自：h、卤素、-nr7r8、r9取代或未取代的5-8元含氮杂环基、r9取代或未取代的5-6元含氮杂芳基；r7、r8分别独立地选自：h、c1-c3烷基、-(ch2)mnr10r11；各r9分别独立地选自：h、r12取代或未取代的c1～c3烷基、r12取代或未取代的5-8元杂环基；r10、r11分别独立地选自：h、c1-c3烷基，或者r10、r11与和它们所连接的氮原子一起形成r9取代或未取代的5-8元含氮杂环基；各r12分别独立地选自：h、c1～c3烷基、羟基、c1～c3烷氧基、5-6元杂环基；m选自：1、2。

18、在其中一些实施例中，r1选自：-nr7r8、r9取代或未取代的吗啉基、r9取代或未取代的吡唑基、r9取代或未取代的哌嗪基、r9取代或未取代的哌啶基、r9取代或未取代的吡咯并吡咯基；r7、r8分别独立地选自：h、-(ch2)mnr10r11；各r9分别独立地选自：h、r12取代或未取代的c1～c3烷基、r12取代或未取代的哌啶基、r12取代或未取代的四氢吡喃基；r10、r11与和它们所连接的氮原子一起形成r9取代或未取代的吗啉基或者哌啶基；各r12分别独立地选自：h、c1～c3烷基、羟基、c1～c3烷氧基、吗啉基；m选自：1、2。

19、在其中一些实施例中，各r9分别独立地选自：h、羟基、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、-ch2oh、-ch2ch2oh、-ch2ch2och3、-ch2cn、

20、在其中一些实施例中，r1选自如下任意一种基团：

21、

22、在其中一些实施例中，r2和r6均为氢。

23、在其中一些实施例中，r3、r5分别独立地选自：h、卤素、硝基、氨基、氰基、c1～c6烷基、卤素取代的c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、卤素取代的c1～c6烷氧基。

24、在其中一些实施例中，r3、r5分别独立地选自：h、f、cl、br、硝基、氨基、氰基、三氟甲基、三氟乙基、c1～c3烷基、c1～c3甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基。

25、在其中一些实施例中，r4选自：h、卤素、-nr7r8、r12取代或未取代的c1～c6烷基、r12取代或未取代的c1-c6烷氧基、r9取代或未取代的5-6元杂环基、r9取代或未取代的5-6元杂芳基；各r13分别独立选自：h、c1～c3烷基；当r3和r5均为h时，r4不为

26、在其中一些实施例中，r4选自：h、卤素、吗啉基、c1～c3烷基、r9取代或未取代的吡唑基；各r13分别独立选自：h、c1～c3烷基。

27、在其中一些实施例中，r2和r6均为氢；

28、r3和r5中的一个为h，另一个选自：h、f、cl、br、硝基、氨基、氰基、三氟甲基、三氟乙基、甲基、乙基；或者r3和r5同时为f；

29、r4选自：h、f、甲基、并且，当r3和r5均为h时，r4不为

30、本发明还提供了上述哒嗪酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体的应用，包括如下技术方案。

31、上述的哒嗪酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体在制备c-met激酶抑制剂、trk激酶抑制剂和/或axl激酶抑制剂中的应用。

32、上述的哒嗪酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体在制备预防和/或治疗由c-met激酶、trk激酶和/或axl激酶介导的疾病的药物中的应用。

33、在其中一些实施例中，所述由c-met激酶、trk激酶和/或axl激酶介导的疾病为肿瘤，优选为非小细胞肺癌、胃癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、胰癌、肝癌、卵巢癌、神经胶质瘤。

34、本发明还提供了一种预防和/或治疗肿瘤的药用组合物，包括如下技术方案。

35、一种预防和/或治疗肿瘤的药用组合物，包括活性成分和药学上可接受的辅料，所述活性成分包括上述的哒嗪酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体。

36、本发明的发明人经过广泛而深入地研究，研发出一种结构新颖的哒嗪酮类化合物，该类化合物能够有效抑制c-met、trk和axl等激酶的活性并且能抑制多种肿瘤细胞及其耐药细胞的增殖、迁移和侵袭，能够用于制备预防和/或治疗各种恶性肿瘤的药物。