一种特力利汀中间体的合成方法与流程

1.本发明属于药物化学领域，具体涉及特力利汀关键中间体的合成方法。


背景技术：

2.特力利汀(又名氢溴酸替格列汀片)是一种二肽基肽酶-4(dpp-4)抑制剂。替格列汀通过抑制dpp-4的活性，可以抑制glp-1分解，并通过增加活性型glp-1在血液中的浓度进而起到降低血糖的作用。特力利汀由日本田边三菱制药公司研制，2012年9月在日本首次上市；2021年08月06日在中国已经获批。该药每日服药一次，能够有效降低餐后血糖水平和空腹血糖水平。替格列汀用药不需要根据肾脏或肝脏功能不全进行调整，因此可用于广泛的ii型糖尿病患者。
3.(2s)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯(cas:401564-36-1)是合成特力利汀关键中间体，结构式如下：
[0004][0005]
wo2016079699a1公开1-(叔丁氧羰基)-4-氧代-l-脯氨酸与四氢噻唑的反应，其使用甲苯、缩合剂dcc和催化剂dmap的反应条件，50℃下减压浓缩得到式ⅰ所示产物，成本较高，操作复杂，收率为81.7％，纯度为98.97％；cn103619334a公开dcc为缩合剂，二氯甲烷作溶剂，通过柱色谱法纯化产物，该后处理方法繁琐不适合工业化，而且最终化合物性状不好。
[0006]
cn 110294748 b公开在醇类溶剂下，滴加酸类催化剂，化合物3与四氢噻唑经氨酯交换，多次减压浓缩得到式ⅰ所示产物，操作繁琐，消耗时间长，收率为90％，未提及纯度。
[0007][0008]
cn103649055b报道了(2s)-1-叔丁氧羰基-4-氧杂吡咯烷-2-羧酸与噻唑烷通过正丙基膦酸酐做缩合剂，加入n，n-二异丙基乙胺，乙酸乙酯作溶剂得到式ⅰ所示产物，收率为86％，但是该反应的缩合剂正丙基磷酸酐为乙酸乙酯的溶液价格昂贵，不适合工业化生产。
[0009]
现有技术报道的方法存在操作繁琐、环境不友好、成本高、收率低、周期长、不适合工业化生产的问题。


技术实现要素：

[0010]
针对上述问题，本发明提供了一种操作简单易行、选用试剂环保、成本低、选择性好、反应收率高且纯度高，适合于工业化推广应用的特力利汀中间体化合物ⅰ的合成方法。
[0011]
本发明的第一方面，提供一种化合物ⅰ的制备方法，反应式如下所示：
[0012][0013]
包括如下步骤：
[0014]
在有机溶剂a中，将化合物1，在碱和缩合剂作用下，与化合物2或其盐进行缩合反应得到化合物ⅰ；所述缩合剂选自4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐dmtmm。
[0015]
作为本发明的进一步改进，缩合反应中，所述化合物1与缩合剂的摩尔比为1:0.2～5，优选为1:0.5～2，最优选1:0.5～1.5。
[0016]
作为本发明的进一步改进，缩合反应中，所述化合物1与化合物2的摩尔比为1:1～5，优选为1:1.1～3，最优选1:1.1～1.5。
[0017]
作为本发明的进一步改进，缩合反应中，所述化合物2的盐选自药学上可接受的盐：例如：富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、异烟酸盐、盐酸盐、硫酸盐、羧酸盐或马来酸盐中的一种，优选为盐酸盐。
[0018]
作为本发明的进一步改进，缩合反应中，所述溶剂a选自水、醇类、腈类、酮类或醚类溶剂中的一种或其任意组合。
[0019]
作为本发明的进一步改进，缩合反应中，所述溶剂a中醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇中的一种或几种，所述醚类溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙醚、叔丁基甲基醚或异丙醚中的一种或几种，所述酮类溶剂选自丙酮、甲乙酮或苯乙酮一种或几种，所述腈类选自乙腈、丙腈、丙烯腈中的一种或几种。
[0020]
作为本发明的进一步改进，缩合反应中，优选所述溶剂a为水、醇类、腈类或腈类和醇类的组合，进一步优选溶剂a为腈类和醇类溶剂组合，其中所述腈类和醇类体积比为0.5～10:1，优选为2～5:1；最优选溶剂a为乙腈和甲醇组合，例如乙腈和甲醇体积比为2～5:1。
[0021]
作为本发明的进一步改进，缩合反应中，所述化合物1与溶剂a的质量体积比(mg:ml)为1:5～20，优选为1:8～20。
[0022]
本发明缩合剂与原料的配合，使得反应选择性好，收率高，纯度高，可能的原因是产生中间活化物促进本发明反应，并能够减少副产物的产生。
[0023]
作为本发明的进一步改进，缩合反应中，所述碱为有机碱或无机碱，所述无机碱为碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐；所述无机碱优选碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、碳酸钙或氧化钙；所述有机碱为三乙胺、二甲胺、三丁胺、吡啶、n,n-二异丙基乙胺、n,n-二甲基苯胺、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、n-甲基吗啉、n-乙基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)、1,2,2,6,6-五甲基哌啶或甲胺；优选为三乙胺或n,n-二异丙基乙胺。
[0024]
作为本发明的进一步改进，缩合反应中，所述化合物1与碱的摩尔比为1:3～10，优
选为1:5～8。
[0025]
作为本发明的进一步改进，缩合反应温度为-5～100℃，优选为0～30℃。
[0026]
作为本发明的进一步改进，缩合反应得到化合物ⅰ，可选择性地结晶，包含在溶剂b中进行梯度控温结晶和分离。
[0027]
作为本发明的进一步改进，结晶过程中，所述溶剂b为有机溶剂，所述有机溶剂选自醇类、酮类、脂类或腈类中的一种或其任意组合，优选醇类溶剂；所述醇类选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇中的一种，所述酮类选自丙酮、甲乙酮或苯乙酮中的一种，所述脂类选自乙酸乙酯或乙酸异丙酯，所述腈类选自乙腈、丙腈、丙烯腈中的一种，所述溶剂b优选为甲醇、乙醇或异丙醇。
[0028]
作为本发明的进一步改进，结晶过程中，所述溶剂b体积用量(ml)与化合物1质量(g)比为1～15：1，优选6～10:1。
[0029]
作为本发明的进一步改进，结晶过程中，梯度控温结晶包含第一阶段：加热至45～65℃，保温0.5～1h，第二阶段：降温至35～40℃，保温0.5～2h，第三阶段：降温至0～10℃，保温1.5～2.5h。
[0030]
作为本发明的进一步改进，所述分离为本领域常规操作，包括过滤、干燥等。
[0031]
本发明的第二方面，将式ⅰ化合物的合成路线，用于在制备二肽基肽酶-4(dpp-4)抑制剂特力利汀药物。
[0032]
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：1)本发明筛选的缩合剂简单易得，价格低廉，易于回收利用，节省成本，选择性好；2)发明人针对原料特点，意外发现结合筛选到的缩合剂及其添加量，控制缩合反应的溶剂种类组合及其配比，以及碱滴加量等，使得本反应能够在室温条件即可发生反应，试剂常规，环境友好，周期短，收率＞93％，纯度＞99％，有效控制单杂《0.1％；3)本发明合成方法无需柱层析，后处理简单，适合工业化生产。
附图说明
[0033]
图1为实施例5中式ⅰ化合物的hplc图谱。
具体实施方式
[0034]
为便于本领域技术人员理解本发明内容，下面结合具体实施例进一步描述本发明的技术方案，但以下内容不是针对本发明权利要求请求保护的范围和精神做出限制。本发明所用原料、试剂和溶剂无特殊说明均由商业化渠道购得。
[0035][0036]
实施例1
[0037]
将5g化合物1，6g dmtmm加入反应瓶中，再加入40ml乙腈，50ml甲醇，15～20℃搅拌溶清，滴加13.2g三乙胺，反应2h，再加入3g化合物2，15～20℃搅拌1h，tlc检测反应完全，旋
干，加入水和乙酸乙酯萃取三次，旋干有机相得到粗产品，粗产品hplc纯度99.20％，称重，向粗产品中加入40ml异丙醇，加热至50℃溶清，保温1h，然后10℃/h缓慢降温至40℃，保温1h～2h，再15℃/h缓慢降温到终点温度0～5℃，继续保温2h，过滤，干燥，得最终产品hplc 99.90％，收率93.25％，单杂《0.1％。
[0038]
实施例2
[0039]
将10g化合物1，9.7g dmtmm加入反应瓶中，再加入80ml乙腈，23ml甲醇，0～10℃搅拌溶清，滴加27g三乙胺，反应2h，再加入6g化合物2，0～10℃搅拌2h，tlc检测反应完全，旋干，加入水和乙酸乙酯萃取三次，旋干有机相得到粗产品，粗产品hplc纯度99.30％，向粗产品中加入75ml异丙醇，加热至50℃溶清，保温1h，然后10℃/h缓慢降温至40℃，保温1h～2h，再15℃/h缓慢降温到终点温度0～5℃，继续保温2h，过滤，干燥，得最终产品hplc 99.93％，收率95.26％，单杂《0.1％。
[0040]
实施例3
[0041]
将100g化合物1，100g dmtmm加入反应瓶中，再加入750ml乙腈，220ml甲醇，0～10℃搅拌溶清，滴加310g三乙胺，反应1.5h，再加入58g化合物2，0～10℃搅拌2h，tlc检测反应完全，旋干，加入水和乙酸乙酯萃取三次，旋干有机相得到粗产品，粗产品hplc纯度99.38％，向粗产品中加入700ml异丙醇，加热至50℃溶清，保温0.5h，然后10℃/h缓慢降温至40℃，保温1h～2h，再15℃/h缓慢降温到终点温度0～5℃，继续保温2h，过滤，干燥，得最终产品hplc 99.91％，收率96.78％，单杂《0.1％。
[0042]
实施例4
[0043]
将150g化合物1，128g dmtmm加入反应瓶中，再加入1100ml乙腈，250ml甲醇，20～30℃搅拌溶清，滴加532g三乙胺，反应1.5h，再加入106g化合物2，20～30℃搅拌2h，tlc检测反应完全，旋干，加入水和乙酸乙酯萃取三次，旋干有机相得到粗产品，粗产品hplc纯度99.40％，向粗产品中加入1200ml异丙醇，加热至50℃溶清，保温1h，然后10℃/h缓慢降温至40℃，保温0.5h～1h，再15℃/h缓慢降温到终点温度0～5℃，继续保温2h，过滤，干燥，得最终产品hplc 99.95％，收率96.89％，单杂《0.1％。
[0044]
实施例5
[0045]
将300g化合物1，185g dmtmm加入5l反应瓶中，再加入2400ml乙腈，700ml甲醇，0～10℃搅拌溶清，滴加663g三乙胺，反应2h，再加入230g化合物2，0～10℃搅拌1.5h，tlc检测反应完全，旋干，加入水和乙酸乙酯萃取三次，旋干有机相得到粗产品，粗产品hplc纯度99.35％，向粗产品中加入2250ml异丙醇，加热至50℃溶清，保温1h，然后10℃/h缓慢降温至40℃，保温1h～2h，再15℃/h缓慢降温到终点温度0～5℃，继续保温2h，过滤，干燥，得最终产品hplc 100％，收率96.58％，单杂《0.1％，hplc谱图见图1。
[0046]
实施例6
[0047]
将500g化合物1，623g dmtmm加入反应瓶中，再加入7400ml乙腈，2200ml甲醇，0～10℃搅拌溶清，滴加1325g三乙胺，反应2h，再加入342g化合物2，0～10℃搅拌2h，tlc检测反应完全，旋干，加入水和乙酸乙酯萃取三次，旋干有机相得到粗产品，粗产品hplc纯度99.50％，向粗产品中加入4000ml异丙醇，加热至50℃溶清，保温1h，然后10℃/h缓慢降温至40℃，保温1h～2h，再15℃/h缓慢降温到终点温度0～5℃，继续保温2h，过滤，干燥，得最终产品hplc 99.94％，收率95.54％，单杂《0.1％。
[0048]
实施例7
[0049]
按照实施例4的制备方法，用其他缩合剂替换实施例4的缩合剂，其他条件不变，进行缩合结晶，得到产品的收率、纯度、单杂如下表1所示。
[0050]
表1：不同缩合剂反应得到产品结果
[0051]
表1
[0052]
序号缩合剂收率hplc纯度1dmtmm96.89％99.95％2tct46.67％75.23％3cdmt87.83％94.45％4dcc88.23％96.54％5edc79.36％82.69％6t3p90.53％93.28％
[0053]
实施例8
[0054]
按照实施例4的制备方法，仅改变缩合溶剂的组合种类，得到产品的收率、纯度、单杂如下表2所示。
[0055]
表2 不同溶剂组合及其配比反应得到产品结果
[0056]
序号溶剂(体积比)收率hplc纯度1乙腈+甲醇(4.4:1)96.89％99.95％2乙腈90.66％95.58％3甲醇93.26％97.89％4乙醇84.74％90.32％5异丙醇83.13％90.57％6乙腈+乙醇(1:1.25)95.23％98.27％7乙腈+异丙醇(1:1.25)87.63％92.84％