一种P2X7受体抑制剂

本发明属于化学药物领域，具体涉及一种p2x7受体抑制剂。

背景技术：

1、buenstock等研究发现atp通过作用嘌呤受体p2发挥作用，并将对atp敏感的p2受体划分为配体门控离子通道p2x型和g蛋白偶联p2y型两类。根据p2x型受体组件以及信号转导差异性，在哺乳动物细胞中可克隆出7种亚型(p2x1-7)。

2、p2x型受体均由胞内氨基末端(n端)与羧基末端(c端)和胞外半胱氨酸残基环两个跨膜区组成。不同的是，p2x7受体(简称p2x7r)全长由595个氨基酸残基组成，其c端是所有家族成员中最长的(由239氨基酸构成)。这一独特的分子结构基础，决定了其不但具有离子通道功能，而且在激活状态下可由离子通道向大的细胞孔径转化，参与机体递质释放、信号转导、炎性反应等生理病理过程。大量研究表明，p2x7受体广泛表达于中枢神经系统(cns)中，不但是神经元和胶质细胞发挥多种生理机制的基础，而且参与多种cns疾病的发生发展。研究发现，p2x7受体在神经元和胶质细胞中均有表达，是两者多种生理病理的沟通桥梁。p2x7受体与睡眠障碍、神经退行性疾病等疾病密切相关，通过调控p2x7受体信号通路治疗cns疾病具有广泛的应用前景。

3、jnj47965567是一种市售的p2x7受体拮抗剂，对人和大鼠p2x7均具有良好的抑制效果，具有中枢通透性、高亲和力、高选择性的优点。但是，jnj47965567的代谢稳定性不佳，降低了药物的治疗效果。

4、

5、为了克服上述问题，开发出一种不仅能够有效抑制p2x7受体，同时具有优异的代谢稳定性的化合物，对治疗包括及炎症相关疾病、中枢神经系统疾病在内的多种疾病具有重要意义。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种不仅能够有效抑制p2x7受体，同时具有优异的代谢稳定性的p2x7受体抑制剂。

2、本发明提供了一种式i所示的化合物、或其盐、或其同位素化合物、或其立体异构体、或其水合物：

3、

4、其中，

5、n为0、1、2或3；

6、r1选自被一个或多个r1a取代的以下基团：5～6元芳基、5～6元杂芳基；r1a选自氢、氰基、卤素、羟基、氨基、c1～8烷基、卤代的c1～8烷基、c1～8烷氧基、卤代的c1～8烷氧基；

7、r2选自氢、氰基、卤素、羟基、氨基、c1～8烷基、卤代的c1～8烷基、c1～8烷氧基、卤代的c1～8烷氧基、5～10元芳基或5～10元杂芳基；

8、r3选自被一个或多个r3a取代的以下基团：5～6元芳基、5～6元杂芳基；r3a选自氢、氰基、卤素、羟基、氨基、c1～8烷基、卤代的c1～8烷基、c1～8烷氧基、卤代的c1～8烷氧基、被j个rh取代的以下基团：5～6元芳基、5～6元杂芳基、5～6元饱和环烷基、5～6元饱和杂环基、

9、j为0、1、2或3；

10、rh各自独立的选自氢、卤素、羟基、c1～8烷基、卤代的c1～8烷基、c1～8烷氧基、卤代的c1～8烷氧基、氰基、氨基、nhr4c、nr4cr4c、nhso2r4c、so2r4c、mso2r4c、mnhso2r4c；m选自5～6元芳基、5～6元杂芳基，r4c选自c1～8烷基、3～8元饱和环烷基、3～8元饱和杂环基。

11、进一步地，r1选自被一个或多个r1a取代的以下基团：

12、和/或，r3选自被一个或多个r3a取代的以下基团：

13、进一步地，所述化合物的结构如式ii所示：

14、

15、其中，n为0、1或2；

16、y6选自n、crs6；y7选自n、crs7；y8选自n、crs8；y9选自n、crs9；y10选自n、crs10；

17、rs6、rs7、rs8、rs9、rs10各自独立的选自氢、卤素、c1～5烷基、卤代的c1～5烷基、c1～5烷氧基、卤代的c1～5烷氧基；

18、r2选自氢、卤素、c1～5烷基、卤代的c1～5烷基、c1～5烷氧基、卤代的c1～5烷氧基；

19、x选自ch2、n；

20、a为0、1或2；

21、r4各自独立的选自氢、卤素、c1～5烷基、卤代的c1～5烷基、c1～5烷氧基、卤代的c1～5烷氧基、被m个r4b取代的以下基团：5～6元芳基、5～6元杂芳基、

22、m为0、1或2；

23、r4b各自独立的选自氢、卤素、c1～5烷基、卤代的c1～5烷基、c1～5烷氧基、卤代的c1～5烷氧基、氰基、氨基、nhr4c、nr4cr4c、nhso2r4c、so2r4c、mso2r4c、mnhso2r4c；m为苯环，r4c选自c1～5烷基、3～6元饱和环烷基、3～6元饱和杂环基。

24、进一步地，所述化合物的结构如式ii-1所示：

25、

26、其中，n为0或1；

27、ry1选自氢、卤素、c1～4烷基、卤代的c1～4烷基、c1～4烷氧基、卤代的c1～4烷氧基；

28、r4a选自氢、卤素、c1～4烷基、卤代的c1～4烷基、c1～4烷氧基、卤代的c1～4烷氧基；

29、m选自0、1或2；

30、r4b各自独立的选自氢、卤素、c1～4烷基、卤代的c1～4烷基、c1～4烷氧基、卤代的c1～4烷氧基、氰基、氨基、nhr4c、nr4cr4c、nhso2r4c、so2r4c、mso2r4c、mnhso2r4c；m为苯环，r4c选自c1～4烷基、3～6元饱和环烷基、3～6元饱和杂环基。

31、进一步地，所述化合物的结构如式ⅲ-1或式iii-2所示：

32、

33、

34、其中，n为0或1；

35、ry1选自氢、卤素、c1～4烷基、卤代的c1～4烷基、c1～4烷氧基、卤代的c1～4烷氧基；

36、r4a选自氢、卤素、c1～4烷基、卤代的c1～4烷基、c1～4烷氧基、卤代的c1～4烷氧基；

37、r2选自氢、c1～5烷基；

38、m选自0、1或2；

39、r4b各自独立的选自氢、卤素、c1～4烷基、卤代的c1～4烷基、c1～4烷氧基、卤代的c1～4烷氧基、氰基、氨基、nhr4c、nr4cr4c、nhso2r4c、so2r4c、mso2r4c、mnhso2r4c；m为苯环，r4c选自c1～4烷基、3～6元饱和环烷基、3～6元饱和杂环基。

40、进一步地，所述化合物的结构如式ⅳ所示：

41、

42、其中，n为0或1；

43、ry1选自氢、卤素、c1～4烷基、卤代的c1～4烷基、c1～4烷氧基、卤代的c1～4烷氧基；

44、r4a选自氢、卤素、c1～4烷基、卤代的c1～4烷基、c1～4烷氧基、卤代的c1～4烷氧基；

45、m选自0、1或2；

46、r4b各自独立的选自氢、卤素、c1～4烷基、卤代的c1～4烷基、c1～4烷氧基、卤代的c1～4烷氧基、氰基、氨基、nhr4c、nr4cr4c、nhso2r4c、so2r4c、mso2r4c、mnhso2r4c；m为苯环，r4c选自c1～4烷基、3～6元饱和环烷基、3～6元饱和杂环基。

47、进一步地，所述化合物的结构如式ⅴ所示：

48、

49、其中，n为0、1或2；

50、y6选自n、crs6；y7选自n、crs7；y8选自n、crs8；y9选自n、crs9；y10选自n、crs10；

51、rs6、rs7、rs8、rs9、rs10各自独立的选自氢、卤素、c1～5烷基、卤代的c1～5烷基、c1～5烷氧基、卤代的c1～5烷氧基；

52、r2选自氢、卤素、c1～5烷基、卤代的c1～5烷基、c1～5烷氧基、卤代的c1～5烷氧基；

53、y1选自n、crs1；y2选自n、crs2；y3选自n、crs3；y4选自n、crs4；y5选自n、crs5；

54、rs1、rs2、rs3、rs4、rs5各自独立的选自氢、卤素、c1～5烷基、卤代的c1～5烷基、c1～5烷氧基、卤代的c1～5烷氧基、被j个rh取代的以下基团：5～6元芳基、5～6元杂芳基、5～6元饱和环烷基、5～6元饱和杂环基、

55、j为0、1或2；

56、rh各自独立的选自氢、卤素、c1～5烷基、卤代的c1～5烷基、c1～5烷氧基、卤代的c1～5烷氧基、氰基、氨基、nhr4c、nr4cr4c、nhso2r4c、so2r4c、mso2r4c、mnhso2r4c；m为苯环，r4c选自c1～5烷基、3～6元饱和环烷基、3～6元饱和杂环基。

57、进一步地，所述化合物的结构如式ⅴ-1所示：

58、

59、其中，n为0或1；

60、ry2选自氢、卤素、c1～4烷基、卤代的c1～4烷基、c1～4烷氧基、卤代的c1～4烷氧基；

61、r5a选自氢、卤素、c1～4烷基、卤代的c1～4烷基、c1～4烷氧基、卤代的c1～4烷氧基；

62、p选自0、1或2；

63、r5b各自独立的选自氢、卤素、c1～4烷基、卤代的c1～4烷基、c1～4烷氧基、卤代的c1～4烷氧基、氰基、氨基、nhr4c、nr4cr4c、nhso2r4c、so2r4c、mso2r4c、mnhso2r4c；m为苯环，r4c选自c1～4烷基、3～6元饱和环烷基、3～6元饱和杂环基。

64、进一步地，所述化合物为如下化合物之一：

65、

66、

67、

68、本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物是以上述化合物、或其盐、或其同位素化合物、或其立体异构体、或其水合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制得的制剂。

69、本发明还提供了上述化合物、或其盐、或其同位素化合物、或其立体异构体、或其水合物在制备p2x7受体抑制剂中的用途；

70、优选地，所述p2x7受体抑制剂为治疗炎症及炎症相关疾病、肾损伤、呼吸系统疾病、癌症、疼痛、中枢神经系统疾病、放射性脑损伤、脑缺血、心肌损伤、糖尿病、抑郁症、红斑狼疮、动脉粥样硬化、过敏性哮喘的药物；

71、所述炎症及炎症相关疾病优选为神经性炎症、关节炎、结肠炎、胰腺炎纤维化、酒精性脂肪性肝炎、支气管炎、肺炎、腰脊椎炎、血管炎；所述呼吸系统疾病优选为气道阻塞性疾病，更优选为支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱发哮喘、药物诱发哮喘；所述肾损伤优选为缺血再灌注引起的急性肾损伤、原发性肾小球疾病的肾损伤、肾小管疾病的肾损伤、间质性肾炎肾损伤、自身免疫性疾病及结缔组织疾病肾损伤、代谢性疾病肾损伤、囊肿性肾病的肾损伤、遗传性与先天性肾病的肾损伤；所述癌症优选为前列腺癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、肠癌、结肠癌、胃癌、皮肤癌、脑肿瘤、白血病、淋巴癌；所述疼痛优选为头痛、偏头痛、三叉神经痛、不典型面痛、关节和骨痛、因癌症和肿瘤侵入引起的疼痛、神经性疼痛综合征；所述中枢神经系统疾病优选为阿尔茨海默症、帕金森综合征、癫痫、多发性硬化和其它脱髓鞘综合征、脑动脉粥样硬化、重症肌无力；所述红斑狼疮优选为全身性红斑狼疮。

72、关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。

73、碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀ca～b烷基表示任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。例如，c1～8基是指包含1～8碳原子的直链或支链的烷基。

74、本发明中，“芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于其它环状基团(包括饱和和不饱和环)，但不能含有杂原子如氮，氧，或硫，同时连接母体的点必须在具有共轭的π电子体系的环上的碳原子上。芳基可以是取代的或未取代的。

75、“杂芳基”指包含一个到多个杂原子的杂芳族基团。这里所指的杂原子包括氧、硫和氮。例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、n-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以是任选取代的或未取代的。

76、“同位素化合物”指化合物中的一个或两个以上的原子被其对应的同位素替换后得到的化合物。比如化合物中的一个或两个以上的氢(h)被氘(d)或氚(t)替换后得到的化合物；比如化合物中的一个或两个以上的碳12被碳11或碳13替换后得到的化合物。

77、卤素为氟、氯、溴或碘。

78、“卤代的c1～8烷基”指被一个或多个卤素取代的c1～8烷基，例如-cf3。

79、“饱和环烷基”指饱和的环状烃取代基，该环状烃的环原子中无杂原子(包括但不限于o、s或n)。

80、“饱和杂环基”指饱和的环状烃取代基，该环状烃携带至少一个环杂原子(包括但不限于o、s或n)。

81、实验结果表明，本发明提供的化合物对p2x7受体具有优异的抑制活性，其中，化合物a6、a22、a25、a27、a31、a32、a33、a36、a38、a41和a49在该1μm下的抑制活性与阳性对照jnj47965567活性相当；化合物a22、a32、a33在低浓度(30nm)下对的抑制效果甚至优于阳性对照jnj47965567。实验结果还表明，与阳性对照jnj47965567相比，本发明化合物的代谢稳定性明显提高。因此，本发明提供的化合物可以用来制备p2x7受体抑制剂。

82、本领域技术人员公知的，p2x7受体抑制剂可以用于治疗以下疾病：炎症及炎症相关疾病(包括神经性炎症、关节炎、结肠炎、胰腺炎纤维化、酒精性脂肪性肝炎、支气管炎、肺炎、腰脊椎炎、血管炎)、肾损伤(包括缺血再灌注引起的急性肾损伤、原发性肾小球疾病的肾损伤、肾小管疾病的肾损伤、间质性肾炎肾损伤、自身免疫性疾病及结缔组织疾病肾损伤、代谢性疾病肾损伤、囊肿性肾病的肾损伤、遗传性与先天性肾病的肾损伤)、呼吸系统疾病(包括气道阻塞性疾病，例如支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱发哮喘、药物诱发哮喘)、癌症(包括前列腺癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、肠癌、结肠癌、胃癌、皮肤癌、脑肿瘤、白血病、淋巴癌)、疼痛(包括头痛、偏头痛、三叉神经痛、不典型面痛、关节和骨痛、因癌症和肿瘤侵入引起的疼痛、神经性疼痛综合征)、中枢神经系统疾病(包括阿尔茨海默症、帕金森综合征、癫痫、多发性硬化和其它脱髓鞘综合征、脑动脉粥样硬化、重症肌无力)、放射性脑损伤、脑缺血、心肌损伤、糖尿病、抑郁症、红斑狼疮(包括全身性红斑狼疮)、动脉粥样硬化、过敏性哮喘物。因此，本发明提供的化合物还能够用于制备治疗上述疾病的药物，应用前景广阔。

83、显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

84、以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。