PIM激酶抑制剂的制作方法

本发明属于药物化学领域，涉及一种pim激酶抑制剂、其药物组合物、制备方法及其在制备、预防和/或治疗与pim信号通路相关适应症的药物的用途。

背景技术：

1、莫洛尼小鼠白血病病毒的前病毒插入位点(proviral integration site ofmurine leukemia virus,pim)激酶是一种丝/苏氨酸蛋白激酶，由三种亚型pim1、pim2、pim3组成。pim1和pim2在血液瘤和实体瘤中高表达，pim3在肝细胞癌、胰腺癌和结肠癌中高表达。

2、pim激酶是jak/stat通路的下游分子，jak通路在自身免疫性疾病中发挥重要作用，文献研究表明pim-1抑制剂在小鼠炎症性肠炎模型中有效。提示pim激酶抑制剂在自身免疫性疾病中的应用。

3、此外，pim激酶可通过磷酸化一系列下游信号分子如p53、bad、myc等调控细胞增殖、生长、侵袭性，在肿瘤的发生发展中起到重要作用。临床前研究发现pim抑制剂对急性髓系白血病、骨髓纤维化、慢性淋巴细胞性白血病等血液瘤以及胃癌、前列腺癌等实体瘤中均有疗效，提示pim抑制剂在肿瘤治疗中的作用。

4、日本住友医药开发了一款pim抑制剂tp-3654(wo2013013188)，但其细胞抑制活性低，毒性较大，生物利用度低。因此，目前急需提供一种效果更好的pim抑制剂。

技术实现思路

1、针对上述的技术问题，本发明的第一个方面提供一种具有通式(i)所示结构的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐：

2、

3、其中，环a为5-6元杂环基、5-6元芳基或5-6元杂芳基；所述5-6元杂环基、5-6元杂芳基含有至少1个选自n、o、s的杂原子；

4、x为ch或n；

5、l为化学键或亚甲基；

6、r1选自氢、卤素、羟基、羧基、氰基、-nh2、-c1-c6烷基、-o(c1-c6烷基)、卤素取代的-c1-c6烷基、卤素取代的-o(c1-c6烷基)、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)2、甲磺酰基或5-6元杂芳基；且当r1为5-6元杂芳基时，任选地被0-3个rb取代；

7、r2选自氢、卤素、羟基、羧基、氰基、-nh2、-c1-c6烷基、-o(c1-c6烷基)、-nh(c1-c6烷基)、三氟甲基、三氟甲基氧基或-coorc；

8、r3选自3-10元饱和或不饱和的烃基(包括直链或支链的烷基或杂烷基)、单环或双环的环烷基或杂环基、或单环或双环的芳基或杂芳基；所述杂烷基、杂环基、杂芳基含有至少1个选自n、o、s的杂原子；

9、所述r3任选地被1-3个ra取代；

10、所述ra选自氢、卤素、羟基、羧基、氰基、-nh2、-c1-c6烷基、-c3-c6环烷基、-o(c1-c6烷基)、-nh(c1-c6烷基)、三氟甲基、三氟甲基氧基或-(c1-c6亚烷基)-oh；

11、rb、rc各自独立地选自卤素或-c1-c3烷基。

12、在根据本发明的某些实施方式中，本发明提供的具有通式(i)所示结构的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐可以进一步为：

13、环a为5-6元芳基或5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基含有至少1个选自n、o、s的杂原子；

14、x为ch或n；

15、l为化学键或亚甲基；

16、r1选自氢、卤素、羟基、氰基、-nh2、-c1-c6烷基、-o(c1-c6烷基)、-nh(c1-c6烷基)、三氟甲基或三氟甲基氧基；

17、r2选自氢、卤素、羟基、羧基、氰基、-nh2、-c1-c6烷基、-o(c1-c6烷基)、-nh(c1-c6烷基)、三氟甲基或三氟甲基氧基；

18、r3选自直链、支链的烷基或杂烷基、单环或双环的环烷基或杂环基、或单环或双环的芳基或杂芳基；所述杂烷基、杂环基、杂芳基含有至少1个选自n、o、s的杂原子；

19、所述r3任选地被1-3个ra取代；

20、所述ra选自氢、卤素、羟基、羧基、氰基、-nh2、-c1-c6烷基、-o(c1-c6烷基)、-nh(c1-c6烷基)、三氟甲基、三氟甲基氧基或-(c1-c6亚烷基)-oh。

21、在根据本发明的某些实施方式中，本发明提供的具有通式(i)所示结构的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐可以进一步为：

22、环a为苯基或5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基含有1个选自n、o、s的杂原子；

23、x为n原子；

24、l为化学键或亚甲基；

25、r1选自氢、三氟甲基或三氟甲基氧基；

26、r2选自氢；

27、r3选自3-10元单环或双环的环烷基或杂环基，所述杂环基含有至少1个选自n、o、s的杂原子；

28、所述r3任选地被1-3个ra取代；

29、所述ra选自氢、卤素、羟基、羧基、氰基、-nh2、-c1-c6烷基、-o(c1-c6烷基)、-nh(c1-c6烷基)、三氟甲基、三氟甲基氧基或-(c1-c6亚烷基)-oh。

30、在根据本发明的某些实施方式中，本发明提供的化合物进一步具有通式(ii)所示结构：

31、

32、其中，

33、环a为苯环或5元杂芳基，所述5元杂芳基任选地含有1-2个选自n、o、s的杂原子；

34、l为化学键或亚甲基；

35、r1选自氢、卤素、羟基、氰基、羧基、-nh2、-c1-c3烷基、-c1-c3烷氧基、卤素取代的-c1-c3烷基、卤素取代的-c1-c3烷氧基或含有1个选自n、o、s杂原子的5元杂芳基；

36、r3选自6-7元单环的环烷基或杂环基，所述杂环基任选地含有0-1个选自n、o、s的杂原子；或

37、r3选自8-9元双环的环烷基或杂环基，所述杂环基任选地含有0-1个选自n、o、s的杂原子；所述双环为螺环或桥环；

38、所述r3任选地被1个ra取代；

39、所述ra选自氢、卤素、羟基、羧基、-c1-c6烷基、-c3-c8环烷基或-(c1-c6亚烷基)-oh。

40、在根据本发明的某些实施方式中，本发明提供的具有通式(ii)所示结构的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐可以进一步为：

41、环a选自苯基、噻吩基或噻唑基；且环a被r1取代；

42、r1选自氢、被1-3个卤素取代的-c1-c3烷基或含有1个选自n、o、s杂原子的5元杂芳基。

43、在一些优选的实施方式中，环a选自

44、l为化学键或亚甲基；

45、r1选自氢、三氟甲基或

46、r3选自

47、r3选自8-9元双环的环烷基或杂环基，所述杂环基任选地含有1个选自n、o、s的杂原子，所述双环为螺环或桥环，所述r3任选地被1个ra取代；

48、所述ra选自氢、羟基、-c1-c3烷基、-c3-c6环烷基或-(c1-c6亚烷基)-oh。

49、在一些更优选的实施方式中，r3选自

50、在一些更优选的实施方式中，所述ra选自氢、羟基、甲基、环丙基、-亚甲基羟基或-c(ch3)2-oh。

51、在根据本发明的某些实施方式中，本发明提供的具有通式(ii)所示结构的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐可以进一步为：

52、环a选自

53、l为化学键；

54、r1选自氢或三氟甲基；

55、r3选自

56、r3选自8-9元双环的环烷基或杂环基，所述杂环基任选地含有1个选自n、o、s的杂原子，所述双环为螺环或桥环，所述r3任选地被1个ra取代；

57、所述ra选自氢、羟基、-c1-c3烷基、-c3-c6环烷基或-(c1-c6亚烷基)-oh。

58、在一些优选的实施方式中，r3选自

59、在一些优选的实施方式中，所述ra选自氢、羟基、甲基、环丙基、-亚甲基羟基或-c(ch3)2-oh。

60、在一些更优选的实施方式中，r3选自

61、所述ra选自氢、羟基、甲基、-亚甲基羟基或-c(ch3)2-oh。

62、在根据本发明的某些实施方式中，本发明提供的化合物进一步具有通式(iii-1)或(iii-2)所示结构：

63、

64、其中，r3选自所述r3任选地被1个ra取代，取代位点为c或n；

65、所述ra选自氢、羟基、-亚甲基羟基或-c(ch3)2-oh。

66、在一些优选的实施方式中，所述r3选自：

67、

68、在一些更优选的实施方式中，所述r3选自：

69、

70、在一些更优选的实施方式中，所述r3选自：

71、

72、在根据本发明的某些实施方式中，本发明提供的化合物进一步具有具有通式(iii-1)所示结构：

73、

74、其中，r3选自

75、在根据本发明的某些实施方式中，本发明提供的化合物进一步具有通式(iii-2)所示结构：

76、

77、其中，r3选自

78、在根据本发明的某些实施方式中，本发明提供的化合物进一步具有通式(iv-1)或(iv-2)所示结构：

79、

80、其中，环a选自

81、r1选自氢或三氟甲基。

82、在一些优选的实施方式中，环a选自

83、

84、在根据本发明的某些实施方式中，本发明提供通式(ii)所示结构化合物还可概括为：

85、

86、其中，

87、环a为苯基或5元杂芳基，所述5元杂芳基含有1或2个任选自n、o、s的杂原子；且环a被r1取代；

88、l为化学键或亚甲基；

89、r1选自氢、卤素、羟基、氰基、-nh2、-c1-c6烷基、-o(c1-c6烷基)、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)2、三氟甲基或三氟甲基氧基；

90、r3选自3-10元单环或双环的环烷基或杂环基，所述杂环基含有1或2个任选自n、o、s的杂原子；

91、所述r3任选地被1-3个ra取代；

92、所述ra选自氢、卤素、羟基、羧基、氰基、-nh2、-c1-c6烷基、-o(c1-c6烷基)、-nh(c1-c6烷基)、三氟甲基、三氟甲基氧基或-(c1-c6亚烷基)-oh。在一些优选的实施方式中，通式(ii)所示结构化合物可进一步为：

93、环a选自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基或吡唑基；且环a被r1取代；

94、l为化学键或亚甲基；

95、r1选自氢、卤素、羟基、氰基、-nh2、-c1-c6烷基、-o(c1-c6烷基)、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)2、三氟甲基或三氟甲基氧基；

96、r3选自6-10元单环或双环的环烷基或杂环基，所述杂环基含有1个任选自n、o、s的杂原子；所述r3任选地被1-3个ra取代；

97、所述ra选自氢、卤素、羟基、氰基、-nh2、-c1-c6烷基、-o(c1-c6烷基)、-nh(c1-c6烷基)或-(c1-c6亚烷基)-oh。

98、在一些更优选的实施方式中，通式(ii)所示结构化合物可进一步为：

99、环a选自且环a被r1取代；

100、l为化学键或亚甲基；

101、r1选自氢或三氟甲基；

102、r3选自

103、所述r3任选地被1-3个ra取代，取代位点为c或n；

104、所述ra选自氢、羟基、羧基、-c1-c6烷基或-(c1-c6亚烷基)-oh；

105、在一些更优选的实施方式中，通式(ii)所示结构化合物可进一步优选如下：

106、环a选自且环a被r1取代；

107、l为化学键或亚甲基；

108、r1选自氢或三氟甲基；

109、r3选自

110、所述r3任选地被1-2个ra取代，取代位点为c或n；

111、所述ra选自氢、羟基、羧基、-c1-c3烷基或-(c1-c3亚烷基)-oh；其他变量如本发明所定义。

112、在一些更为具体的实施方式中，当r3基团中含有杂原子n时，取代位点优选于n位。当r3基团中不含有杂原子或者杂原子为o时，取代位点优选于r3基团与l连接位点的间位或者对位。当r3基团为桥环结构时，取代位点通常为与l连接位点另一端的桥头碳上。

113、在一些更为具体的实施方式中，ra基团可以是氢，此时也可以看成是未取代的。

114、在一些更为具体的实施方式中，ra基团不是氢时，其可以是羟基、羧基、-c1-c3烷基、-(c1-c3亚烷基)-oh。在没有特殊说明的情况下，-c1-c3烷基可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基。在没有特殊说明的情况下，-(c1-c3亚烷基)-oh是亚甲基羟基、亚乙基羟基、

115、作为优选：环a为苯基、吡啶基、四氢吡喃基或吡唑基；

116、l为化学键或亚甲基；

117、r1选自氢、三氟甲基或三氟甲基氧基；

118、r2选自氢、甲基、卤素、羧基或氰基；

119、r3选自单环或双环的环烷基或杂环基、或单环或双环的芳基或杂芳基；所述杂环基、杂芳基含有至少1个选自n、o、s的杂原子；所述r3任选地被1-3个ra取代；

120、所述ra选自甲基、异丙基、羧基或2-羟基异丙基

121、作为优选：环a选自

122、r3选自

123、所述ra选自甲基、异丙基、羧基或2-羟基异丙基。

124、作为优选：r3选自

125、在根据本发明的某些实施方式中，本发明提供的化合物包括以下任意一种：

126、

127、

128、

129、本发明的第二个方面提供了通式(ii)所示结构化合物的制备方法，包括如下制备过程：

130、

131、其中，z为h或i，m为卤素或硼酸基，其他基团的定义与通式(ii)结构所示化合物一致。中间体1先与化合物r1-a-m反应得到中间体2，再与r3-l-nh2反应得到通式(ii)所示结构化合物。

132、在一些优选的实施方式中，中间体1中的z原子可以为h。当z为h时，m为卤素，此情况下，中间体1与r1-a-m发生heck偶联反应，得到中间体2。在另一些优选的实施方式中，中间体1中的z原子可以为i。当z为i时，m为硼酸基，此情况下，中间体1与r1-a-m发生suzuki偶联反应，得到中间体2。

133、在一些优选的实施方式中，中间体2与r3-l-nh2发生亲核取代反应得到通式(ii)所示结构化合物。在另一些优选的实施方式中，中间体2与r3-l-nh2发生buchwald-hartwig偶联反应，得到通式(ii)所示结构化合物。

134、本发明的第三个方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有根据前述技术方案任意一项所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，及其药学上可接受的载体。

135、本发明的第四个方面提供了前述技术方案任意一项所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐、或前述技术方案任意一项所述的药物组合物在制备治疗和/或预防pim相关的疾病的药物中的用途。

136、在一些优选的实施方式中，所述pim相关的疾病包括自身免疫疾病或肿瘤。

137、在一些更优选的实施方式中，所述pim相关的疾病包括炎症性肠炎、血液瘤或实体瘤；

138、在一些进一步优选的实施方式中，所述血液瘤包括但不限于急性髓系白血病、骨髓纤维化、慢性淋巴细胞性白血病等；所述实体瘤包括但不限于胃癌、前列腺癌等。

139、本发明的第五个方面提供了前述技术方案任意一项所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐、或前述技术方案任意一项所述的药物组合物作为pim激酶抑制剂的用途。

140、在一些优选的实施方式中，所述pim激酶抑制剂用于治疗和/或预防pim相关的疾病，例如自身免疫疾病或肿瘤。

141、在一些更优选的实施方式中，所述pim相关的疾病包括炎症性肠炎、血液瘤或实体瘤；

142、在一些进一步优选的实施方式中，所述血液瘤包括但不限于急性髓系白血病、骨髓纤维化、慢性淋巴细胞性白血病等；所述实体瘤包括但不限于胃癌、前列腺癌等。

143、本发明提供的化合物具有良好的pim激酶抑制效果，相比于pim抑制剂tp-3654具有更强的细胞抑制活性、更低的毒副作用，且药效强、药代性质好、生物利用度高，是一种新型的、高活性、低毒性的理想pim抑制剂，可用于治疗和/或预防急性髓系白血病、骨髓纤维化、慢性淋巴细胞性白血病等血液瘤、胃癌、前列腺癌等实体瘤等疾病。