三并环类化合物及其制备方法和应用与流程

本发明属于药物化学领域，具体地，本发明涉及一种三并环类化合物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、肾癌是泌尿系统最常见的10种癌症之一。据估计，我国每年肾癌新增患者约5.2-7.8万人，肾癌病人总数预计46万以上。透明细胞肾细胞癌(ccrcc)是最常见的肾癌形式，虽然靶向治疗和免疫治疗显著改善了ccrcc患者的预后，但只有12％的晚期或转移性疾病患者能存活5年。对于有转移性疾病的ccrcc患者来说，有必要寻求更好的治疗方案。

2、hif-2α活性已被证明是ccrcc的关键致癌驱动因子，其表达水平受到vhl(vonhippel-lindau，一种肿瘤抑制基因)的调控。vhl基因突变，染色体缺失以及基因水平甲基化修饰均可导致vhl基因的失活或活性降低，hif2α不能及时降解，发生累积并进入细胞核内跟hif1β形成复合体，导致一系列下游基因的转录，例如血管生成因子(vegf)，血小板源性生长因子(pdgf)，细胞周期蛋白d(cyclin d)，葡萄糖转运(glut1)，氧气转运和代谢，细胞增殖和迁移等，最终导致肿瘤的发生和转移。hif-2α抑制剂可以治疗/预防hif-2α过表达引起的疾病，例如肾细胞癌。

3、hif2α抑制剂也可用于其他肿瘤的治疗。由于抑制hif-2a蛋白能降低与血管新生相关的因子，包括血管内皮生长因子(vegf)、血小板源性生长因子(pdgf)、表皮生长因子(egf)等的转录以及表达，从而可以抑制肿瘤新生血管的形成，具有抗血管生成药物的作用机制，因此其单用或者与免疫检查点抑制剂药物的联合用药也可以拓展到现有抗血管生成药物的多个适应症肿瘤中，除肾癌外，还包括肺癌、结直肠癌、卵巢癌、乳腺癌、宫颈癌、胃癌、肝癌、甲状腺癌以及多发性骨髓瘤、神经内分泌肿瘤、胰腺癌、胆道肿瘤、胰岛细胞腺瘤、肉瘤、胶质母细胞瘤等。此外，研究表明hif2α抑制剂作用于肿瘤微环境中的免疫细胞群，可以通过提高t细胞对肿瘤的杀伤作用或者降低具有免疫抑制功能细胞的效应，起到抑制肿瘤生长的作用。表明hif2α抑制剂单用或者与其他药物联用可能对肝癌、胰腺导管癌、肺鳞状细胞癌、结肠癌等有治疗效应。另外，hif2α抑制剂在血管瘤治疗中的应用等也值得关注。

4、最后，hif2α在非肿瘤领域如vhl综合征、肺动脉高压、高原反应、红细胞增多症、反流性食管炎、炎症性肠病等疾病的发生发展中也具有重要作用，hif2a抑制剂的成功开发也将能为这些疾病的患者提供新的治疗选择。

5、鉴于此，本领域亟需开发一种合成路线简洁、工艺简单可靠的hif2a抑制剂。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一类三并环类化合物及其制备方法和应用，用于制备治疗和/或预防哺乳动物与hif-2α相关的疾病的药物。

2、本发明的第一方面，提供了通式(i)所示的化合物或其立体异构体、光学异构体、药学上可接受的盐、前药或溶剂合物，

3、

4、式中，

5、环a为5-6元杂环基，所述的杂环中具有1-2个选自n、o和s的杂原子，其中至少一个杂原子为n原子；且所述的杂环基为饱和的或不饱和的；

6、r1、r2、r3和r4各自独立地为h、卤素、氰基；

7、rar选自取代或未取代的c6-c14芳基、取代或未取代的5-12元杂芳基，所述的取代是指一个或多个氢被选自下组的取代基取代：卤素、氰基、硝基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基；

8、q为n或ch；

9、z为氢、r5或-c(＝o)r5，其中，r5为取代或未取代的c1-c4烷基；

10、x为cr4或n；

11、w为其中，g选自s和p；m选自取代或未取代的直链或支链c1-c4烷基，取代或未取代的c3-c6环烷基；当g为p时，为单键，则t为c1-c4烷基；当g为s时，为双键，则t选自o、nh；所述的取代是指一个或多个氢原子被卤素取代。

12、在另一优选例中，所述的化合物具有式i’所示结构：

13、

14、式中，

15、环a、r1、r2、r3、r4、rar、z、x、q和w如本发明第一方面所述。

16、在另一优选例中，所述的化合物具有式i’所示的结构：

17、

18、式中，

19、rar选自取代或未取代的c6-c10芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基，所述的取代是指一个或多个氢被选自下组的取代基取代：卤素、氰基、c1-c6烷基；

20、w选自

21、环a、r1、r2、r3、r4、x、q和z如本发明第一方面所述。

22、在另一优选例中，所述的化合物具有如式ia、ib或ic所示的结构：

23、

24、其中，r1、r2、r3、r4、rar、z、w和x的定义如本发明第一方面所述。

25、在另一优选例中，所述的化合物具有式8所示的结构：

26、

27、式中，n为1或2；rar选自取代或未取代的c6-c14芳基、取代或未取代的5-12元杂芳基，所述的取代是指一个或多个氢被选自下组的取代基取代：卤素、氰基、硝基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基。

28、在另一优选例中，rar选自

29、在另一优选例中，所述的化合物选自下组：

30、

31、在本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，包含：

32、(a)作为活性成分的本发明第一方面所述的化合物或其立体异构体或光学异构体、药学上可接受的盐、前药或溶剂化物；以及

33、(b)药学上可接受的载体。

34、在另一优选例中，组分(a)占所述药物组合物总重量的0.001-99.99wt％；较佳地为0.01-99.9wt％；更佳地为0.05-90wt％。

35、在另一优选例中，所述药物组合物的剂型为注射剂、片剂、胶囊剂、丸剂、悬浮剂或乳剂。

36、在另一优选例中，所述的药物组合物中还包括第二活性成分，所述的第二活性成分选自下组：免疫检测点抑制剂、vegf抑制剂、vegfr抑制剂、pdgfr抑制剂、fgfr抑制剂、cdk4/6抑制剂、mtor抑制剂、caix抑制剂、epo抑制剂、epor抑制剂、egfr抑制剂，或其组合。

37、在另一优选例中，所述的免疫检测点抑制剂选自下组：抗pd-1单抗、抗pd-l1单抗、抗ctla-4单抗、抗lag-3单抗、抗tigit单抗、抗cd47单抗，或其组合。

38、在另一优选例中，所述的vegf抑制剂选自下组：阿西替尼、帕唑帕尼、索拉菲尼、舒尼替尼、安罗替尼、乐伐替尼、卡博替尼，贝伐单抗，或其组合。

39、在另一优选例中，所述的vegfr抑制剂选自下组：替沃扎尼、西地尼布、沃罗拉尼、多韦替尼、替拉替尼、brivanib，或其组合。

40、在另一优选例中，所述的pdgfr抑制剂选自下组：奥拉木单抗、瑞戈非尼、盐酸培唑帕尼，或其组合。

41、在另一优选例中，所述的fgfr抑制剂自下组：厄达替尼、培米替尼、英菲格拉替尼，或其组合。

42、在另一优选例中，所述的cdk4/6抑制剂选自下组：哌柏西利、达尔西利、阿贝西利，或其组合。

43、另一优选例中，所述的mtor抑制剂选自下组：雷帕霉素、依维莫司。

44、另一优选例中，所述的egfr抑制剂选自下组：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼，或其组合。

45、在本发明的第三方面，提供了本发明第一方面所述化合物或本发明第二方面所述药物组合物的用途，用于制备治疗和/或预防哺乳动物与hif-2α相关的疾病或病症的药物。

46、另一优选例中，所述的与hif-2α相关的疾病或病症选自下组：肾癌、脑胶质瘤、脑膜瘤、vonhippel-lindau(vhl)综合征、肺癌、结直肠癌、卵巢癌、乳腺癌、宫颈癌、胃癌、肝癌、甲状腺癌、多发性骨髓瘤、肝癌、胰腺导管癌、肺鳞状细胞癌、结肠癌、血管瘤、肺动脉高压、炎症性肠病(ibd)、红细胞增多症、高原反应、反流性食管炎，或其组合。

47、在本发明的第四方面，提供了一种治疗和/或预防哺乳动物与hif-2α相关的疾病或病症的方法，包括：向有需要的对象施用治疗有效量的本发明第一方面所述化合物或本发明第二方面所述药物组合物。

48、在本发明的第五方面，一种用于制备本发明第一方面所述化合物的中间体，具有如式iia，式iib或式iic所示的结构：

49、

50、其中n＝1或2；rar选自取代或未取代的c6-c14芳基、取代或未取代的5-12元杂芳基，所述的取代是指一个或多个氢被选自下组的取代基取代：卤素、氰基、硝基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基。

51、应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。