本发明属于化学药物中间体制备方法,具体涉及一种合成吉格列汀药物前体(s)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(5,5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)丁酸叔丁酯的方法。
背景技术:
1、吉格列汀是一种新型二肽基肽酶-4(dpp-4)抑制剂类药物的口服抗高血糖剂(抗糖尿病药物)。于2012年被韩国食品和药物管理局批准用于治疗2型糖尿病。吉格列汀是由lg生命科学公司发现和开发的,现在是第六种被批准用于治疗2型糖尿病的dpp-4抑制剂。
2、吉格列汀目前的制造方法,存在着生产和成本高、步骤繁琐的缺点。目前合成方法大多需要经历10-15个步骤,其中为构筑二氟含氮杂环需要4-5步,这使得合成效率大大降低。为此我们也对吉格列汀的合成方法进行了进一步的研究和改进,设计了钯催化乙烯气,一氧化碳,n-苄基-2-溴-2,2-二氟乙酰胺一步法构建1-苄基-3,3-二氟哌啶-2,6-二酮,经历还原得到1-苄基-3,3-二氟哌啶,利用市售的叔丁氧羰基-l-天冬氨酸-4-叔丁酯还原得到相应的醇,将醇转化为相应的碘代化合物,再将其与钯碳还原1-苄基-3,3-二氟哌啶还原的产物偶联,最后经历一步氧化得到合成吉格列汀的重要中间体。
3、总之,本文描述了一种简单,高效的制备吉格列汀前体的方法。
技术实现思路
1、本发明的目的在于提供一种合成吉格列汀前体的方法。
2、
3、反应方程式8:吉格列汀前体10的合成路线
4、
5、反应方程式9:化合物10合成吉格列汀(参考文献:b.c.kim,et al(lg lifesciences)pct/kr2011/006260,2012.)。
6、本发明有以下优点:
7、本发明在合成吉格列汀关键中间体时,一步实现了乙烯的二氟烷基化羰基化环化构筑了二氟含氮杂环,之前的发明方法需要4步,相对于之前的报道方法的原料一氧化碳与乙烯气的来源广泛,便宜易得,步骤更短。
1.一种吉格列汀前体的制备方法,其特征在于:
2.按照权利要求1所述的制备方法,其特征在于:
3.按照权利要求2所述的制备方法,其特征在于:
4.按照权利要求2所述的制备方法,其特征在于:
5.按照权利要求1所述的制备方法,其特征在于:
6.按照权利要求1所述的制备方法,其特征在于:
7.按照权利要求1所述的制备方法,其特征在于:
8.按照权利要求1所述的制备方法,其特征在于:
9.按照权利要求8所述的制备方法,其特征在于:
10.按照权利要求1所述的制备方法,其特征在于: