PSMA结合剂及其用途的制作方法

psma结合剂及其用途
技术领域
1.本发明属于放射性药物领域，具体涉及一种能够与前列腺特异性膜抗原(psma)结合的化合物及其用途。


背景技术：

2.前列腺癌(pca)是最常见的男性癌症之一，通常情况下其进展缓慢，但如果发展为恶性或发生转移，将极难进行治疗，转移、复发以及雄激素治疗抵抗是导致前列腺癌患者死亡的主要原因。
3.目前，前列腺癌的主要诊断方法包括：前列腺特异性抗原检测方法、直肠指检测，以及经直肠超声、ct、mri、wbbs(whole body bone scan)成像诊疗法等。在大多数情况下，诊断准确性低，无法用于早期诊断，难以确定是否发生转移，而且，前列腺癌与良性疾病(如：前列腺增生、前列腺炎等)之间的区别也尚不清楚，存在漏诊、误诊等情况。
4.前列腺特异性膜抗原(psma)，是一种在前列腺癌细胞表面高度特异性表达的蛋白，在转移性激素抵抗型pca中表达会进一步升高，但在正常组织中只有少量表达，这使得psma成为前列腺癌核素成像和/或靶向治疗的理想生物标志物。由于转移性激素抵抗型pca恶性程度高，预后差，且是pca发展的必经阶段；因此psma已成为pca诊断和/或治疗的一个主要靶标。已经成功上市的是一款针对psma的单抗类核素显像剂，被美国食品药品监督管理局(u.s.food and drug administration，fda)批准用于前列腺癌显像，然而它和psma结合位点位于细胞膜内，主要结合的是肿瘤的坏死部分而不是活的肿瘤细胞，限制了其推广应用(参见：cn 111777663 a)。
5.尽管这些年来取得了一些进步，但是前列腺癌的诊断、管理和/或治疗仍然充满不小的挑战性。仍然需要研发新型的诊断剂或显像剂，其能够以高度选择性的方式靶向pca肿瘤细胞，表现出良好的药代动力学特性和/或其他效果，以便进行快速和无创的肿瘤可视化和治疗，来实现pca的早期诊断和/或治疗。
6.有鉴于此，特提出本发明。


技术实现要素：

7.针对现有技术存在的问题和/或不足，本发明的目的在于提供一种改进的psma化合物及其用途。
8.根据本发明的一个方面，提供了式i所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，
9.优选
10.其中，
11.r1、r2和r3独立地选自h、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基(优选地，所述杂环基为含氮的杂环基，所述杂环基包含2～50个碳，例如：3个碳、4个碳、5个碳、6个碳、10个碳、15个碳、20个碳、25个碳、30个碳等)，所述取代的芳基中的取代基、所述取代的杂芳基中的取代基和所述取代的杂环基中的取代基独立地选自氘、氚、卤素(例如，氟、氯、溴、碘等)、c1～c
10
烷基、氘代的c1～c
10
烷基、氚代的c1～c
10
烷基、卤代的c1～c
10
烷基、c1～c
10
烷氧基、氘代的c1～c
10
烷氧基、氚代的c1～c
10
烷氧基或卤代的c1～c
10
烷氧基；优选地，所述取代的芳基中的取代基、所述取代的杂芳基中的取代基和所述取代的杂环基的取代基独立地选自氘、氚、卤素、c1～c4烷基、氘代的c1～c4烷基、氚代的c1～c4烷基、卤代的c1～c4烷基、c1～c4烷氧基、氘代的c1～c4烷氧基、氚代的c1～c4烷氧基或卤代的c1～c4烷氧基；
12.优选地，r1、r2和r3独立地选自h、取代或未取代的芳基，且r1、r2和r3中至少有一个是取代或未取代的芳基；更优选地，r1、r2和r3独立地选自h、取代或未取代的芳基，且r1、r2和r3中至少有一个是取代或未取代的芳基，所述取代的芳基中的取代基选自氘、氚、卤素、c1～c4烷基、氘代的c1～c4烷基、氚代的c1～c4烷基、卤代的c1～c4烷基、c1～c4烷氧基、氘代的c1～c4烷氧基、氚代的c1～c4烷氧基或卤代的c1～c4烷氧基；进一步更优选地，r1、r2和r3中至少有一个是未取代的芳基；或者，r1、r2和r3中至少有一个是取代的芳基，所述取代的芳基中的取代基选自氘、氚、氘代的c1～c4烷基、氚代的c1～c4烷基、氘代的c1～c4烷氧基或氚代的c1～c4烷氧基；
13.r6为h或-(ch2)
k-cooh，其中，k为选自0至10的整数，优选选自1至4的整数，例如1、2、3或4；
14.r4为r
41
为-cooh、-so2h、-so3h、-so4h、-po2h、-po3h或-po4h2；优选地，r4为r
41
为-cooh(羧基)；
15.r5为
优选或
16.m和n独立地选自0或1；
17.a、b、c、d、e、f独立地选自0～10的整数(例如：0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10)；优选地，a、b、c、d、e、f独立地选自0～4的整数(例如：0、1、2、3、4)；
18.x为螯合剂；优选地，所述螯合剂包含羧基、羟基或巯基；优选地，x为1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(dota)、n,n"-双[2-羟基-5-(羧乙基)-苄基]乙二胺-n,n"-二乙酸(hbed-cc)、1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸(nota)、2-(4,7-双(羧甲基)-1,4,7-三唑n烷-1-基)戊二酸(nodaga)、2-(4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)-戊二酸(dotaga)、1,4,7-三氮杂环壬烷次膦酸(trap)、1,4,7-三氮杂环壬烷-1-[甲基(2-羧乙基)-次膦酸]-4,7-双[甲基(2-羟甲基)次膦酸](nopo)、3,6,9,15-四氮杂双环[9,3,1]十五烷-1(15),11,13-三烯-3,6,9-三乙酸(pcta)、n
’‑
{5-[乙酰基(羟基)氨基]戊基}-n-[5-({4-[(5-氨基戊基)(羟基)氨基]-4-氧代丁酰基}氨基)戊基]-n-羟基琥珀酰胺(dfo)或二亚乙基三胺五乙酸(dtpa)或其衍生物；
[0019]
ra为h或优选ra为
[0020]
g、h、i和j独立地选自0～10的整数(例如：0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)；优选地，g、h、i和j独立地选自0～4的整数(例如：0、1、2、3或4)；更优选地，g为1～4的整数，h为0～4的整数，i为1～4的整数，j为0或1。
[0021]r51
选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基(优选地，所述杂环基为含氮的杂环基，所述杂环基包含2～50个碳)，所述取代的芳基中的取代基、所述取代的杂芳基中的取代基和所述取代的杂环基中的取代基独立地选自氘、氚、卤素、c1～c
10
烷基、氘代的c1～c
10
烷基、氚代的c1～c
10
烷基、卤代的c1～c
10
烷基、c1～c
10
烷氧基、氘代的c1～c
10
烷氧基、氚代的c1～c
10
烷氧基或卤代的c1～c
10
烷氧基；优选地，所述取代的芳基中的取代基、所述取代的杂芳基中的取代基和所述取代的杂环基中的取代基独立地选自氘、氚、卤素、c1～c4烷基、氘代的c1～c4烷基、氚代的c1～c4烷基、卤代的c1～c4烷基、c1～c4烷氧基、氘代的c1～c4烷氧基、氚代的c1～c4烷氧基或卤代的c1～c4烷氧基。
[0022]
优选地，r
51
选自取代或未取代的芳基，所述取代的芳基的取代基选自氘、氚、卤素、c1～c4烷基、氘代的c1～c4烷基、氚代的c1～c4烷基、卤代的c1～c4烷基、c1～c4烷氧基、氘代的c1～c4烷氧基、氚代的c1～c4烷氧基或卤代的c1～c4烷氧基。
[0023]
更优选地，r
51
为取代的芳基，所述取代的芳基中的取代基选自氘、氚、卤素、c1～c4烷基、氘代的c1～c4烷基、氚代的c1～c4烷基、卤代的c1～c4烷基、c1～c4烷氧基、氘代的c1～
c4烷氧基、氚代的c1～c4烷氧基或卤代的c1～c4烷氧基；
[0024]
进一步更优选地，r
51
为取代的芳基，所述取代的芳基中的取代基选自氟、氯、溴、碘、氘、氚、氘代的c1～c4烷基、氚代的c1～c4烷基、氘代的c1～c4烷氧基或氚代的c1～c4烷氧基；
[0025]
甚至更优选地，r
51
为取代的芳基，所述取代的芳基中的取代基为氘、氘代甲基或氘代甲氧基。
[0026]
所述化合物不为如下化合物：
[0027][0028]
优选地，所述式i所示的化合物具有如下结构：
[0029][0030]
优选
[0031]
优选地，m为1，n为0，a为0～4的整数，b为0～4的整数，c为1～4的整数。
[0032]
优选地，所述芳基为包含6～14个碳的芳基；
[0033]
更优选地，所述芳基为苯基、萘基或蒽基。
[0034]
在另一个优选的实施方式中，m为1，n为0，a为0，b为0、1或2，c为1～4的整数，g为1～4的整数，h为0、1或2，i为1～4的整数，j为0；优选地，m为1，n为0，a为0，b为0，c为1，g为3或4，h为0，i为3或4，j为0；更优选地，m为1，n为0，a为0，b为0，c为1，g为3，h为0，i为4，j为0；
[0035]
在又一个优选的实施方式中，m为1，n为0，a为1～4的整数，b为0、1或2，c为1～4的整数，g为1～4的整数，h为0、1或2，i为1～4的整数，j为1；优选地，m为1，n为0，a为4，b为0或2，c为1或2，g为3，h为0或2，i为1或2，j为1；
[0036]
在再一个优选的实施方式中，m为1，n为1，a为1～4的整数，b为1或2，c为1～4的整数，d为1～4的整数，g为1～4的整数，h为0、1或2，i为1～4的整数，j为1；优选地，m为1，n为1，a为4，b为2，c为1，d为1，g为3，h为0或2，i为1或2，j为1；
[0037]
在又一个优选的实施方式中，m为0，n为0，a为0；优选地，m为0，n为0，a为0，ra为h，r1、r2和r3独立地选自h或取代的芳基，且r1、r2和r3中至少有一个是取代的芳基，所述取代的芳基的取代基选自氘、氚、氘代的c1～c4烷基、氚代的c1～c4烷基、氘代的c1～c4烷氧基或氚代的c1～c4烷氧基。
[0038]
优选地，所述芳基为包含6～14个碳的芳基，和/或，所述取代的芳基中的取代基为氘、氘代甲基或氘代甲氧基；
[0039]
更优选地，所述芳基为苯基、萘基或蒽基，和/或，所述取代的芳基中的取代基为氘。
[0040]
在优选的实施方式中，r1、r2、r3和中的至少一个为取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环基(优选地，所述的杂环基为含氮的杂环基，所述的杂环基包含2～50个碳)，所述取代的芳基中的取代基、所述取代的杂芳基中的取代基和所述取代的杂环基中的取代基独立地选自氘、氚、卤素、c1～c
10
烷基、氘代的c1～c
10
烷基、氚代的c1～c
10
烷基、卤代的c1～c
10
烷基、c1～c
10
烷氧基、氘代的c1～c
10
烷氧基、氚代的c1～c
10
烷氧基或卤代的c1～c
10
烷氧基；优选地，所述取代的芳基中的取代基、所述取代的杂环基中的取代基独立地选自氘、氚、卤素、c1～c4烷基、氘代的c1～c4烷基、氚代的c1～c4烷基、卤代的c1～c4烷基、c1～c4烷氧基、氘代的c1～c4烷氧基、氚代的c1～c4烷氧基或卤代的c1～c4烷氧基。
[0041]
优选地，所述式i的化合物具有如下结构：
[0042][0043]
优选
[0044]
在式iv和式v中，优选地，e为1～4的整数，f为1～4的整数；更优选地，e为2，f为1或2。
[0045]
优选地，在式iv和式v中，r1、r2和r3独立地选自h、取代或未取代的芳基，且r1、r2和r3中至少有一个是取代或未取代的芳基，所述取代的芳基的取代基选自氘、氚、氘代的c1～c4烷基、氚代的c1～c4烷基、氘代的c1～c4烷氧基或氚代的c1～c4烷氧基；优选地，所述芳基为包含6～14个碳的芳基，和/或，所述取代的芳基的取代基为氘、氘代甲基或氘代甲氧基；更优选地，所述芳基为苯基、萘基或蒽基，和/或，所述取代的芳基的取代基为氘。
[0046]
优选地，在式iv和式v中，r1、r2和r3独立地选自h、取代或未取代的芳基，且r1、r2和r3中至少有一个是取代或未取代的芳基，所述取代的芳基的取代基选自氘、氚、氘代的c1～c4烷基、氚代的c1～c4烷基、氘代的c1～c4烷氧基或氚代的c1～c4烷氧基；优选地，所述芳基为包含6～14个碳的芳基，和/或，所述取代的芳基中的取代基为氘、氘代甲基或氘代甲氧
基；更优选地，所述芳基为苯基、萘基或蒽基，和/或，所述取代的芳基的取代基为氘。
[0047]
所述式i所示的化合物为下述任一化合物：
[0048]
[0049]
[0050]
[0051]
[0052]
[0053]
[0054]
[0055][0056]
将所述化合物中的x或dota替换为
[0057]
或者，
[0058]
将所述化合物中的x或dota替换为
[0059]
或者，
[0060]
将所述化合物中的x或dota替换为
[0061]
或者，
[0062]
将所述化合物中的x或dota替换为
[0063]
或者，
[0064]
将所述化合物中的x或dota替换为
[0065]
或者，
[0066]
将所述化合物中的x或dota替换为
[0067]
或者，
[0068]
将所述化合物中的x或dota替换为
[0069]
或者，
[0070]
将所述化合物中的x或dota替换为
[0071]
根据本发明的另一方面，提供了根据本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物用于制备放射性标记的配合物的用途。
[0072]
根据本发明的又一方面，提供了一种放射性标记的配合物，其包括：根据本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，和放射性核素。
[0073]
优选地，所述放射性核素选自
94
tc、
99
mtc、
90
in、
111
in、
67
ga、
68
ga、
86
y、
90
y、
177
lu、
151
tb、
186
re、
188
re、
64
cu、
67
cu、
55
co、
57
co、
43
sc、
44
sc、
47
sc、
225
ac、
213
bi、
212
bi、
212
pb、
227
th、
153
sm、
166
ho、
152
gd、
153
gd、
157
gd、
166
dy或
55
fe。
[0074]
根据本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，其包括：根据本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物和药学上可接受的辅料；或者，根据本发明所述的放射性标记的配合物和药学上可接受的辅料。
[0075]
根据本发明的又一方面，提供了一种试剂盒，其包括下述
①
～
③
中的任一项：
[0076]
①
、根据本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物；
[0077]
②
、根据本发明所述的放射性标记的配合物；
[0078]
③
、根据本发明所述的药物组合物。
[0079]
根据本发明的另一方面，提供了根据本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物在制备用于在患者中成像的药剂中的用途。
[0080]
根据本发明的又一方面，提供了根据本发明所述的放射性标记的配合物在制备用于在患者中成像的药剂中的用途。
[0081]
根据本发明的另一方面，提供了根据本发明所述的药物组合物在制备用于在患者中成像的药剂中的用途。
[0082]
根据本发明的又一方面，提供了根据本发明所述的试剂盒在制备用于在患者中成像的药剂中的用途。
[0083]
根据本发明的另一方面，提供了根据本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物在制备用于诊断、治疗和/或预防前列腺癌、胰腺癌、肾癌或膀胱癌的药剂中的用途(例如，用于诊断和/或治疗前列腺癌和/或其转移)。
[0084]
根据本发明的又一方面，提供了根据本发明所述的放射性标记的配合物在制备用于诊断、治疗和/或预防前列腺癌、胰腺癌、肾癌或膀胱癌的药剂中的用途(例如，用于诊断和/或治疗前列腺癌和/或其转移)。
[0085]
根据本发明的再一方面，提供了根据本发明所述的药物组合物在制备用于诊断、治疗和/或预防前列腺癌、胰腺癌、肾癌或膀胱癌的药剂中的用途(例如，用于诊断和/或治疗前列腺癌和/或其转移)。
[0086]
根据本发明的又一方面，提供了根据本发明所述的试剂盒在制备用于诊断、治疗和/或预防前列腺癌、胰腺癌、肾癌或膀胱癌的药剂中的用途(例如，用于诊断和/或治疗前列腺癌和/或其转移)。
[0087]
根据本发明的另一方面，提供了根据本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物在制备用于靶向psma肿瘤的显像、诊断、分期、评估和/或治疗的药剂中的用途。
[0088]
根据本发明的又一方面，提供了根据本发明所述的放射性标记的配合物在制备用于靶向psma肿瘤的显像、诊断、分期、评估和/或治疗的药剂中的用途。
[0089]
根据本发明的另一方面，提供了根据本发明所述的药物组合物在制备用于靶向psma肿瘤的显像、诊断、分期、评估和/或治疗的药剂中的用途。
[0090]
根据本发明的又一方面，提供了根据本发明所述的试剂盒在制备用于靶向psma肿瘤的显像、诊断、分期、评估和/或治疗的药剂中的用途。
[0091]
根据本发明的另一方面，提供了根据本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物在制备用于检测表达前列腺特异性膜抗原(psma)的细胞和/或组织的存在的药剂中的用途。
[0092]
根据本发明的又一方面，提供了根据本发明所述的放射性标记的配合物在制备用于检测表达前列腺特异性膜抗原(psma)的细胞和/或组织的存在的药剂中的用途。
[0093]
根据本发明的又一方面，提供了根据本发明所述的药物组合物在制备用于检测表
达前列腺特异性膜抗原(psma)的细胞和/或组织的存在的药剂中的用途。
[0094]
根据本发明的又一方面，提供了根据本发明所述的试剂盒在制备用于检测表达前列腺特异性膜抗原(psma)的细胞和/或组织的存在的药剂中的用途。
[0095]
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
[0096]“芳基”是指具有6至20个碳原子的芳基，其优选为c
6-c
14
芳基，其通常为5至8元(例如5、6、7、8元)的单环、5至12元(例如5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三环体系，其可以是桥环或者螺环，非限制性实例包括苯基、萘基或蒽基。
[0097]“c
1-c
10
烷基”是指1至10个碳原子的直链或支链饱和脂肪族烃基，优选为1至8个(例如1、2、3、4、5、6、7、8个)碳原子的烷基，更优选为1至6个碳原子的烷基，进一步优选为1至4个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体；
[0098]“c
1-c
10
烷氧基”是指r-o，其中，r为c
1-c
10
烷基，o为氧。非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基。其优选为c
1-c6烷氧基，更优选为c
1-c4烷氧基。
[0099]“氘代”是指氘原子部分或全部取代被取代的基团上的氢原子得到的基团；
[0100]“卤代”是指卤素原子部分或全部取代被取代的基团上的氢原子得到的基团；
[0101]“卤素”是指氟、氯、溴或碘；
[0102]“杂环基”是指包含2至50个碳原子(优选2至10个碳原子)和1至4个(例如1、2、3、4个)选自n、o或s的杂原子的饱和或不饱和的非芳香性杂环，其可以是3至10元(例如3、4、5、6、7、8、9、10元)的单环、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三环体系，且包含1至4个(例如1、2、3、4个)选自n、o或s的杂原子，优选3至8元杂环基。
[0103]“杂环基”的环中选择性取代的1至4个(例如1、2、3、4个)n、s可被氧化成各种氧化态；“杂环基”可以连接在杂原子或者碳原子上；“杂环基”可以为桥环或者螺环。“杂环基”的非限制性实例包括环氧乙基、环氧丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、硫杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、氧氮杂卓基、二氮杂卓基、硫氮杂卓基、吡啶基、哌啶基、高哌啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、n-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌嗪基、高哌嗪基、咪唑基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、1,3-二噻烷基、二氢呋喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2h-吡喃基、4h-吡喃基、二氧杂环己基、1,3-二氧戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻茂烷基、二氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、氮杂双环[2.2.2]己基、3h-吲哚基喹嗪基、n-吡啶基尿素、1,1-二氧硫代吗啉基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基和氧杂螺[3.3]庚烷基。
[0104]“杂芳基”是指3至8元(例如3、4、5、6、7、8元)的单环、5至12元(例如5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三环体系，且包含1至6个(例如1、
2、3、4、5、6个)选自n、o或s的杂原子，优选5至8元；可以是桥环或者螺环，非限制性实施例包括环吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基。
[0105]“药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱反应获得的盐，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
[0106]“药物组合物”是指一种或多种本发明所述化合物、其药学上可接受的盐或前药和其它化学组分形成的混合物，其中，“其它化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它治疗剂。
[0107]“溶剂化物”意指化合物或其药学上可接受的盐，其中合适溶剂的分子被结合在晶格中。合适溶剂在所施用的剂量上是生理学上可容许的。合适溶剂的实例是乙醇、水等。当水是溶剂时，分子被称为“水合物”。
[0108]“酯”是指本发明的化合物中的游离酸基团被酯化。合适的酯包括包括各种烷基酯，例如饱和或不饱和的c
1-c
18
脂肪酸的c
1-c
10
烷基酯。
附图说明
[0109]
图1为本发明化合物vwt0008的ms图谱。
[0110]
图2为本发明化合物vwt0011b的ms图谱。
[0111]
图3为本发明化合物vwt0012的ms图谱。
[0112]
图4为
68
ga-vwt0001的tlc扫描图。
[0113]
图5为
68
ga-vwt0004的tlc扫描图。
[0114]
图6为
68
ga-vwt0010b的tlc扫描图。
[0115]
图7为
68
ga-vwt0012的tlc扫描图。
[0116]
图8为
68
ga-vwt0015的tlc扫描图。
[0117]
图9为
68
ga-vwt0078的tlc扫描图。
[0118]
图10为
68
ga-vwt0001在lncap荷瘤鼠体内的分布情况图。
[0119]
图11为
68
ga-vwt0004在lncap荷瘤鼠体内的分布情况图。
[0120]
图12为
68
ga-vwt0010b在lncap荷瘤鼠体内的分布情况图。
[0121]
图13为
68
ga-vwt0012在lncap荷瘤鼠体内的分布情况图。
[0122]
图14为
68
ga-vwt0015在lncap荷瘤鼠体内的分布情况图。
[0123]
图15为
68
ga-vwt0078在lncap荷瘤鼠体内的分布情况图。
具体实施方式
[0124]
下面将结合具体实施例对本发明进行清楚、完整的描述，本领域技术人员将会理解，下面所述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例，仅用于说明本发明，而不应视为对本发明保护范围的限制。
[0125]
本发明中，未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行，所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
[0126]
关于本发明中使用术语的定义，除非另有说明，本文中术语提供的初始定义适用
于全文中的该术语；对于本文没有具体定义的术语，应当根据公开内容和/或上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
[0127]
本文中所提到的这些文献，通过引用以它们的整体内容并入本文。
[0128]
化合物(psma-617)，购买自advanced biochemical compounds(abx gmbh，radeberg，德国)，参见：cn 110740757 a；或者，通过现有技术的已知方法制备得到，参见：1.martina bene
ˇ
sov
á
,martinet al.preclinical evaluation of a tailor-made dota-conjugated psma inhibitor with optimized linker moiety for imaging and endoradiotherapy of prostate cancer.the journal of nuclear medicine.vol.56,no.6,june 2015；2.国际专利申请wo 2021/013978a1。
[0129]
例如：
[0130][0131][0132]
psma-617的合成路线之一
[0133]
(1)、按照上述类似的方法，在合成过程中使用相应的氘代化合物，制备得到化合物vwt0001。
[0134][0135]
(2)、由psma-617前体与钆布醇(或者钆特醇)进行反应，或者，由化合物(8)与钆布醇(或者钆特醇)进行反应后再脱去羧基上的保护基，制备得到化合物vwt0002。
[0136][0137]
(3)、由化合物(8)与(反应生成)进行反应生成再脱去氨基保护基(fmoc)，之后与dota反应并脱去羧基上的保护基，制备得到化合物vwt0005。
[0138]
(4)、
[0139]
[0140]
按照上述方法合成并与化合物(8)进行反应，生成再脱去肼基(nh-nh)的保护基之后与dota反应并脱去羧基上的保护基，制备得到化合物vwt0003。
[0141]
将上述方法中的替换为则制备得到vwt0006。
[0142]
(5)、按照与前述“psma-617的合成路线之一”的类似方法，制备得到
[0143]
按照下述方法制备得到
[0144][0144]
与进行反应，再脱去氨基保护基(fmoc)，之后与dota反应并脱去羧基上的保护基，制备得到化合物vwt0009。
[0145]
类似地，还可以制备得到vwt0007、vwt0008、vwt0010b、vwt0011b、vwt0012。
[0146]
实施例1
[0147]
化合物vwt0001的制备
[0148]
(1)vwt000201的制备
[0149][0150]
28.99g的化合物135641加入到400ml二氯甲烷(dcm)中，氮气保护下降温至0℃，加入n,n-二异丙基乙胺(41.55g)、化合物135681(14.31g)和化合物135661(20.00g)，加入完毕，室温反应过夜，水洗，分液，有机相蒸馏后柱层析分离(正己烷：乙酸乙酯＝7:3)，得到20.00g目标产物vwt000201，esi-ms：622.40[m+h
+
]。
[0151]
(2)vwt000202的制备
[0152][0153]
三口瓶加入18.3g的化合物vwt000201，以及100ml甲醇、6.85g钯碳，通氢气，室温反应3h，过滤，浓缩后柱层析分离(dcm：甲醇＝9:1)，得到8.68g目标产物vwt000202，esi-ms：488.40[m+h
+
]。
[0154]
(3)vwt000101/vwt000102/vwt000103的制备
[0155][0156]
vwt000101：
[0157]
三口瓶中加入化合物135701(5.00g)、100ml二氯甲烷、19.5g哌啶，室温搅拌反应过夜，过滤，滤饼加125ml水，用盐酸调节ph＜7，氨水调节ph至6，过滤，滤饼50℃干燥，得到2.66g目标产物vwt000101，esi-ms：216.28[m+h
+
]。
[0158]
vwt000102：
[0159]
三口瓶中加入vwt000101(1.00g)、15.00g氘代磷酸，升温至120℃反应过夜，反应完毕，降温至室温，用5％的碳酸氢钠调节ph至7，抽滤得0.69g目标产物vwt000102；
[0160]
vwt000103：
[0161]
反应瓶中加入vwt000102(0.60g)、碳酸氢钠(0.60g)、fmoc-osu(1.44g)，以及二氧六环30ml、水30ml，室温反应3h，加入盐酸调节ph至4左右，加水、乙酸乙酯分液萃取，无水硫酸钠干燥后，浓缩，得到1.24g的目标产物vwt000103。
[0162]
(4)vwt000104的制备
[0163][0164]
反应瓶加入化合物vwt000103(按纯物质折算0.90g)、dipea(2.93g)、hatu(1.79g)、dmf(5ml)，室温条件下加入vwt000202(0.79g)的dmf(1.5ml)溶液，加毕，室温反应3h后，加入乙酸乙酯、水，分液，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，得油状物vwt000104。
[0165]
(5)制备vwt000105
[0166][0167]
三口瓶中加入1.5g的vwt000104，用30ml的dcm溶解，加入3.00g哌啶，室温反应过夜，浓缩，柱层析纯化，得1.1g目标产物vwt000105，esi-ms：693.46[m+h
+
]。
[0168]
(6)vwt000106的制备
[0169][0170]
单口瓶中加入化合物135721(0.85g)、dipea(2.88g)、hatu(1.75g)和dmf(5ml)，加毕搅拌20min，加入vwt000105(1.1g)的dmf(2ml)溶液，室温反应3h，加入水、乙酸乙酯，分液萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩，得油状物vwt000106。
[0171]
(7)vwt000107的制备
[0172][0173]
单口瓶中加入vwt000106(折算后1.675g)、50ml二氯甲烷和2.709g哌啶，室温反应过夜，柱层析纯化分离，得1.2g目标产物vwt000107，esi-ms：831.61[m+h
+
]。
[0174]
(8)vwt000108的制备
[0175][0176]
单口瓶加入dota-ester(84mg)、dmf(3ml)、dipea(20mg)、hatu(56mg)，加毕搅拌20min，加入vwt000107(30mg)，保温反应3h，浓缩后加入dcm稀释，制备tlc分离，得66mg的目标产物vwt000108；
[0177]
(9)vwt0001的制备
[0178][0179]
单口瓶加入vwt000108(200mg)，用dcm(20ml)溶解，加入tfa(4ml)，保温反应6h，浓缩，加入乙酸乙酯，过滤得灰色固体135mg，制备hplc纯化，得目标产物vwt0001；esi-ms:[m+2]/2＝525.3，[m+1]+＝1049.6，c
49h64
d7n9o
16
。
[0180][0181]
实施例2
[0182]
化合物vwt0001的另一制备方法
[0183][0184]
其中，
[0185]
fmoc-lys(mtt)-oh(cas号：167393-62-6，用量0.6g)；h-glu(otbu)-otbu-hcl(cas号：32677-01-3，用量0.45g)；fmoc-rx-oh(与实施例1的vwt000103相同，用量0.44g)；fmoc-氨甲环酸-oh(用量0.57g)；dota(用量0.85g)；按照本领域的常规方法制备得到vwt0001。
[0186]
实施例3
[0187]
化合物vwt0003的制备按照实施例1和/或实施例2类似的方法，替换其中的部分原料，或者按照本领域常规方法，制备得到vwt0003。
[0188]
其中，fmoc-2nal-oh(cas号：112883-43-9)；fmoc-hynic-peg1-oh。
[0189]
实施例4
[0190]
化合物vwt0004的制备
[0191]
按照实施例1和/或实施例2类似的方法，将fmoc-rx-oh(与实施例1的vwt000103相
同)替换为制备得到vwt0004。
[0192][0193]
实施例5
[0194]
化合物vwt0005的制备
[0195]
按照实施例1和/或实施例2类似的方法，替换其中的部分原料。其中，ry-cooh为(即：ry为)，vwt00202为
[0196]
(1)化合物5a合成：
[0197][0198]
起始ctc resin进行第一个构件的连接(树脂加载)：将0.5g树脂(聚苯乙烯(ps)三苯甲基氯，初始取代度：1.09mmol/g)在dmf(4ml)中溶胀30分钟，随后用dmf洗涤2次(4ml，1分钟)。然后用fmoc-2nal-oh(715.3mg，1.635mmol，3eq.)和dipea(422.5mg，3.270mmol，6eq.)在dmf(4ml)中的混合物处理树脂3小时，之后dmf(4ml，6
×
1分钟)洗涤树脂。然后用甲醇(0.5ml，1vol)和dipea(422.5mg，3.270mmol，6eq.)在dmf(4ml)中的混合物处理树脂1小时，之后dmf(4ml，6
×
1分钟)洗涤树脂。然后用哌啶/dmf(1:4，4ml，30分钟)处理，随后用dmf洗涤(4ml，8
×
1分钟)得到2nal-octc resin。
[0199]
依次按照序列中的氨基酸顺序在pybop/hobt/dipea缩合体系作用下偶联fmoc-氨甲环酸，用dmf洗涤树脂(4ml，6
×
1分钟)，然后用哌啶/dmf(1:4，4ml，30分钟)处理，随后用dmf洗涤(4ml，8
×
1分钟)；在dic/hobt缩合体系作用下偶联fmoc-lys(ivdde)-oh，用dmf洗涤树脂(4ml，6
×
1分钟)；然后用哌啶/dmf(1:4，4ml，30分钟)处理，用dmf洗涤(4ml，8
×
1分钟)后得到化合物5a。
[0200]
(2)化合物5b肽树脂合成：
[0201]
[0202]
化合物5a在dic/hobt缩合体系作用下偶联dota(tbu)3，用dmf洗涤树脂(4ml，6
×
1分钟)，然后用8％水合肼/dmf溶液处理树脂0.5h脱去ivdde保护基团，用dmf洗涤(4ml，12
×
1分钟)后得到得到化合物5b。
[0203]
(3)化合物5c肽树脂合成：
[0204][0205]
化合物5b在dic/hobt缩合体系作用下偶联ry-cooh，用dmf洗涤树脂(4ml，6
×
1分钟)。树脂分别使用4ml mtbe与dcm交替洗涤，洗涤顺序为mtbe/dcm/mtbe＝2/2/2，洗涤完毕后树脂经真空干燥并在tfa/dcm＝1/99裂解液作用下裂解得到全保护肽片段化合物5c。
[0206]
(4)vwt0005合成：
[0207][0208]
化合物5c与化合物vwt00202在pybop/hobt/dipea缩合体系作用下偶联得到全保护肽，然后全保护肽在95％tfa/5％h2o裂解液中处理3h，甲基叔丁基醚逼晶，离心干燥，得到vwt0005粗品。制备hplc纯化后得目标产物vwt0005。
[0209]
实施例6
[0210]
化合物vwt0006的制备
[0211]
按照实施例3类似的方法，将fmoc-hynic-peg1-oh替换为fmoc-hynic-peg2-oh，制备得到vwt0006。
[0212][0213]
实施例7
[0214]
化合物vwt0008的制备
[0215]
按照实施例1和/或实施例2类似的方法，替换其中的部分原料，或者按照本领域常规方法，制备得到vwt0008。
[0216][0217]
其中，fmoc-s-9-蒽基丙氨酸(cas号：268734-27-6)。
[0218]
实施例8
[0219]
化合物vwt0010b的制备
[0220]
(1)按照实施例5类似的方法，替换其中的部分原料，或者按照本领域的常规方法，制备得到vwt0010b。其中，fmoc-gly-oh(cas号：29022-11-5)；r
z-cooh为(即：rz为)。化合物10a肽树脂合成：
[0221][0222]
起始ctc resin进行第一个构件的连接(树脂加载)：将0.5g树脂(聚苯乙烯(ps)三苯甲基氯，初始取代度：1.09mmol/g)在dmf(4ml)中溶胀30分钟，随后用dmf洗涤2次(4ml，1分钟)。然后用fmoc-s-9-蒽基丙氨酸(797.1mg，1.635mmol，3eq.)和dipea(422.5mg，3.270mmol，6eq.)在dmf(4ml)中的混合物处理树脂3小时，之后dmf(4ml，6
×
1分钟)洗涤树脂。然后用甲醇(0.5ml，1vol)和dipea(422.5mg，3.270mmol，6eq.)在dmf(4ml)中的混合物处理树脂1小时，之后dmf(4ml，6
×
1分钟)洗涤树脂。然后用哌啶/dmf(1:4，4ml，30分钟)处理，随后用dmf洗涤(4ml，8
×
1分钟)得到s-ala(9-anth)-octc resin。
[0223]
依次按照序列中的氨基酸顺序在pybop/hobt/dipea缩合体系作用下偶联fmoc-氨甲环酸，用dmf洗涤树脂(4ml，6
×
1分钟)，然后用哌啶/dmf(1:4，4ml，30分钟)处理，随后用dmf洗涤(4ml，8
×
1分钟)；在dic/hobt缩合体系作用下偶联fmoc-lys(ivdde)-oh，用dmf洗涤树脂(4ml，6
×
1分钟)；然后用哌啶/dmf(1:4，4ml，30分钟)处理，用dmf洗涤(4ml，8
×
1分钟)。在dic/hobt缩合体系作用逐步偶联fmoc-gly-oh，rz-cooh后，用8％水合肼/dmf溶液处理树脂0.5h脱去ivdde保护基团，用dmf洗涤(4ml，12
×
1分钟)后得到化合物10a。
[0224]
(2)化合物10b合成：
[0225][0226]
化合物10a在dic/hobt缩合体系作用下偶联dota(tbu)3，用dmf洗涤树脂(4ml，6
×
1分钟)，树脂分别使用4ml mtbe与dcm交替洗涤，洗涤顺序为mtbe/dcm/mtbe＝2/2/2，洗涤完毕后树脂经真空干燥并在tfa/dcm＝1/99裂解液作用下裂解得到全保护肽片段化合物10b。
[0227]
(3)vwt0010b合成：
[0228][0229]
化合物10b与化合物vwt00202在pybop/hobt/dipea缩合体系作用下偶联的到全保护肽，然后全保护肽在95％tfa/5％h2o裂解液中处理3h，甲基叔丁基醚逼晶，离心干燥，得到vwt0010b粗品。制备hplc纯化后得目标产物vwt0010b。
[0230]
实施例9
[0231]
化合物vwt0011b的制备
[0232]
按照实施例7和/或实施例8类似的方法，替换其中的部分原料，或者按照本领域常规方法，制备得到vwt0011b。
[0233][0234]
实施例10
[0235]
化合物vwt0012的制备
[0236]
按照实施例7和/或实施例9类似的方法，替换其中的部分原料，或者按照本领域常规方法，制备得到vwt0012。
[0237][0238]
实施例11
[0239]
化合物vwt0075的制备
[0240]
按照实施例7和/或实施例8类似的方法，替换其中的部分原料，或者按照本领域常规方法(例如，参考：wo2020252598a1等)，制备得到vwt0075。
[0241][0242]
实施例12
[0243]
化合物vwt0076的制备
[0244]
按照实施例7和/或实施例8类似的方法，替换其中的部分原料，或者按照本领域常规方法，制备得到vwt0076。
[0245]
[0246]
其中，fmoc-氘代二苯基ala-oh为
[0247]
实施例13
[0248]
化合物vwt0078的制备
[0249]
按照实施例7和/或实施例8类似的方法，替换其中的部分原料，或者按照本领域常规方法，制备得到vwt0078。
[0250][0251]
实施例14
[0252]
化合物vwt0080的制备
[0253]
按照实施例13类似的方法，替换其中的部分原料，或者按照本领域常规方法，制备得到vwt0080。
[0254][0255]
实施例15
[0256]
与实施例1类似的方式或现有技术(cn 110740757 a，1.martina bene
ˇ
sov
á
,martinet al.preclinical evaluation of a tailor-made dota-conjugated psma inhibitor with optimized linker moiety for imaging and endoradiotherapy of prostate cancer.the journal of nuclear medicine.vol.56,no.6,june2015；或wo 2021/013978a1)类似方式合成下述化合物：
[0257]
表1
[0258]
[0259]
[0260]
[0261]
[0262]
[0263]
[0264][0265][0266]
其中，化合物vwt0008、vwt0011b和vwt0012的ms图谱分别如图1～3所示。
[0267]
实施例16
[0268]
参照中国专利申请cn 110740757 a、cn 105636924 b以及其他现有技术(例如：
preclinical evaluation of a tailor-made dota-conjugated psma inhibitor with optimized linker moiety for imaging and endoradiotherapy of prostate cancer.the journal of nuclear medicine.vol.56,no.6.june 2015)，对本发明的化合物进行性能和效果方面的实验，例如：研究本发明新型肿瘤放射性配体药物和细胞的结合能力，了解其在荷瘤鼠体内的肿瘤靶向情况、组织分布情况以及对肿瘤的治疗效果；放射性标记(
177
lu标记、
68
ga标记)、ic
50
值的测定、竞争性结合亲合性的测定(体外竞争性实验)、体内分布实验(lncap模型)、成像研究等。
[0269]
细胞信息：lncap(人前列腺癌细胞)，来源：中国科学院上海生命研究细胞资源中心。
[0270]
lncap荷瘤鼠(等级：spf；体重：20-25g)，来源：上海和元生物技术有限公司。
[0271]
1、psma靶向化合物的抗原亲和力测试
[0272]
(1)放射性标记及分离纯化
[0273]
取psma抗体原液100μg，加入200μl磷酸盐缓冲溶液(浓度0.02mol/l，ph＝7.4)和500μci的na
125
i溶液，混匀，加入20μl氯胺t溶液(浓度5mg/ml)，在混匀器上室温下反应70s，加入200μl偏重亚硫酸钠溶液(5mg/ml)，加入磷酸盐缓冲溶液补足2.5ml继续作用5分钟。将反应液转移至10k的超滤管中，5000rpm离心15min，再多次加入2.5ml磷酸盐缓冲溶液并离心，直至滤出液的放射性活度不再增加，则说明反应液中不再含有游离的
125
i离子，放化纯度达到100％。
[0274]
(2)抗原亲和力测试
[0275]
体外扩增psma阳性的lncap细胞至足够量，消化后接种于24孔板中，待细胞完全融合后用于实验。将化合物用培养基稀释至1μm(即1000nm)，再梯度稀释成200、40、8、1.6、0.32、0.064和0.0128nm。每0.5ml化合物稀释液中加入100,000cpm的
125
i-psma mab。吸去24孔板中原有的培养基，再小心的加入含化合物和
125
i-psma mab的新培养基，对照组加入只含
125
i-psma mab的新培养基，37℃培养箱中孵育4h。吸去培养基，用pbs清洗3次，加入0.3ml naoh(浓度2m)溶解细胞并转移至离心管中，再加入0.3ml naoh(浓度2m)清洗孔板并转移至同一离心管中。检测每个离心管中的放射性计数，拟合曲线，计算ic
50
。
[0276]
各化合物的放射性活度和ic
50
，检测结果分别见表2和3。
[0277]
表2：放射性活度的两次检测结果
[0278][0279]
表2：放射性活度的两次检测结果(续表)
[0280][0281]
表2：放射性活度的两次检测结果(续表)
[0282][0283]
[0284]
表2：放射性活度的两次检测结果(续表)
[0285][0286]
表3：ic
50
检测结果
[0287]
化合物vwt0001vwt0003vwt0004vwt0005vwt0006vwt0008vwt0010bic
50
/nm1.8084.49233.440.86593.8143.8350.7303化合物vwt0011bvwt0012vwt0015vwt0075vwt0076vwt0078vwt0080ic
50
/nm1.0871.0382.6472.57316.711.9792.795
[0288]
其中，vwt0015为已知化合物，其结构式如下：
[0289][0290]
2、动物实验设计
[0291]
(1)
68
ga标记前体化合物
[0292]
预热至97℃，按下表4活度取
68
gacl3溶液于ep管中，再加入相应体积的稀释后的前体溶液，补足醋酸钠缓冲液，97℃和800rpm反应15min。反应后tlc检测其放化纯度，大于95％可用。
[0293]
表4：
68
ga标记前体化合物的数据表
[0294]
化合物vwt0001vwt0004vwt0010vwt0012vwt0015vwt0078
68
gacl3活度(mbq)373737373737前体摩尔数(nmol)1.51.51.51.51.51.5前体分子量(g/mol)1049.21078.251456.671705.361042.151528.75前体质量(μg)1.61.62.22.61.62.29
前体浓度(μg/μl)0.10.10.10.10.10.1前体体积(μl)161622261623
[0295]
68
ga标记psma靶向化合物后，tlc检测其放化纯度，结果分别见图4～图9(图4为
68
ga-vwt0001的tlc扫描图；图5为
68
ga-vwt0004的tlc扫描图；图6为
68
ga-vwt0010b的tlc扫描图；图7为
68
ga-vwt0012的tlc扫描图；图8为
68
ga-vwt0015的tlc扫描图；图9为
68
ga-vwt0078的tlc扫描图)。
[0296]
结果显示，各化合物的放化纯度都大于95％，可用于动物给药。
[0297]
(2)化合物的肿瘤靶向性和组织分布
[0298]
异氟烷麻醉lncap荷瘤小鼠后尾静脉注射
68
ga标记后的化合物，每只3.7mbq(约100μci)，共注射2只，体积0.2ml；给药后1h、2h和3h分别踩点扫描，采集方式为静态10min pet、中分辨率全身ct。在过程中按照记录表记录动物体重、注射剂量、注射时间、残留剂量并分别记录测量注射剂量时间、测量残留剂量时间。通过pmod软件，出具扫描图，并进行动物各组织摄取定量。
[0299]
68
ga-vwt0001、
68
ga-vwt0004、
68
ga-vwt0010b、
68
ga-vwt0012、
68
ga-vwt0015、
68
ga-vwt0078在lncap荷瘤鼠体内的分布情况，依次如图10～图15所示。通过pmod软件，对动物各组织摄取进行定量，定量结果如表5所示，其单位为id％/g。
[0300]
表5：动物各组织摄取定量结果
[0301]
[0302][0303]
结果表明，与现有化合物相比，本发明化合物在肿瘤靶向性能、药代动力学、调节化合物的亲脂性等方面具有更好的效果。
[0304]
当然，本发明还可以有其它多种实施方式，在不违背本发明精神及其实质的情况下，熟悉本领域的技术人员可以根据本发明作出各种相应的改变和/或变形，这些相应的改变和/或变形都应属于本发明所附的权利要求的保护范围。