一种2’-氯地西泮-D3的制备方法与流程

一种2
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氯地西泮-d3的制备方法
技术领域
1.本发明涉及化学分析检测领域，尤其涉及一种2
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氯地西泮-d3的制备方法。


背景技术：

2.新型苯二氮卓策划药物2
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氯地西泮化合物并非临床使用，但是经常被不法分子在网上公开贩卖，公然标注“无法检测、放心使用”字样，常被犯罪分子用于近年来高发频发的一类恶性案件，且随着网络信息传播、网购易获得性的泛滥，案件数量急剧增长，给社会安全、稳定带来极大的隐患。由于2
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氯地西泮缺少对照品和氘代物，且无有效检验确认的相应检测方法，给法医毒物鉴定带来极大挑战。
3.为了解决案件中该类新型苯二氮卓类策划药的检验鉴定难题，为诉讼提供关键证据，在法庭科学毒物分析领域，国际上普遍采用利用被测目标物的氘代物作内标的内标检测法，内标法比外标法具有更好的准确度和更高精确度。在我国，尚无氘代2
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氯地西泮的市场化产品，因此该类标准品需从国外购买，但面临购买周期长、价格昂贵等问题，而且，目前也未见氘代2
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氯地西泮制备方法的报道，这严重限制了该类标准品在国内的推广使用。


技术实现要素：

4.本发明的目的就在于提供一种2
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氯地西泮-d3的制备方法，以解决上述问题。
5.为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是这样的：一种2
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氯地西泮
ꢀ‑
d3的制备方法，以如下式ⅰ的n-(4-氯-2-(2-氯苯基)苯基)乙酰胺为原料，经甲基化、溴代、叠氮化、环合，得到2
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氯地西泮-d3，具体包括如下步骤：
6.(1)在碱性条件下，式ⅰ化合物与氘代卤代甲烷有机溶剂中经过甲基化反应，得到如下式ⅱ的n-(4-氯-2-(2-氯苯基)苯基)-n-氘代甲基乙酰胺：
[0007][0008]
(2)卤化铜作用下，如下式ⅱ化合物在有机溶剂中经过卤代反应，得到如下式ⅲ的n-(4-氯-2-(2-氯苯基)苯基)-n-氘代甲基卤代乙酰胺：
[0009][0010]
(3)向如下式ⅲ化合物加入叠氮化钠在有机溶剂中经过叠氮化反应，得到如下式
1:2；所用有机溶剂为甲苯，二甲苯或均三甲苯；反应温度大于 110℃。
[0025]
所述式ⅳ化合物与三苯基膦的摩尔比进一步优选为1:1.3，有机溶剂进一步优选甲苯，更易回收；反应温度进一步优选110℃，反应成本更低。
[0026]
作为优选的技术方案，步骤(4)中，反应结束后减压浓缩，柱层析得式
ⅴ
化合物。
[0027]
与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明的制备方法具有操作简单、合成路线短等优点；本方法制备的氘代2
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氯地西泮具有化学纯度高，高氘代率及高氘原子稳定性等特点；本发明制备得到的化合物可用于分析检测2
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氯地西泮时使用的氘代内标物，填补了该化合物制备的空白，为该类新型苯二氮卓类策划药的法医检验鉴定提供了获取便捷、成本低廉的路径。
附图说明
[0028]
图1为实施例1所制得的2
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氯地西泮-d3的核磁氢谱；
[0029]
图2为实施例1所制得的2
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氯地西泮-d3的核磁碳谱；
[0030]
图3为实施例1所制得的2
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氯地西泮-d3的hplc结果图。
具体实施方式
[0031]
下面将结合附图对本发明作进一步说明。
[0032]
实施例1：
[0033]
一种2
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氯地西泮-d3的制备方法，包括下述步骤：
[0034]
(1)式ⅱ化合物n-(4-氯-2-(2-氯苯基)苯基)-n-氘代甲基乙酰胺的制备：
[0035][0036]
称取n-(4-氯-2-(2-氯苯基)苯基)乙酰胺(式ⅰ化合物)(0.77g,2.5mmol) 溶于n,n-二甲基甲酰胺(20ml)，冰浴降温至0℃，加nah(100mg,1.0当量，nah含量为60wt％)，继续搅拌15分钟后将氘代碘甲烷的n,n-二甲基甲酰胺溶液(0.35g,氘代碘甲烷溶于10ml的n,n-二甲基甲酰胺)缓慢滴加到反应体系，滴加完毕后，此温度下继续反应，tlc监控反应完成后，缓慢加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，合并有机相，水洗三次，干燥后，减压浓缩即得式ⅱ化合物的粗品，该粗品直接用于下一步反应；
[0037]
(2)式ⅲ化合物n-(4-氯-2-(2-氯苯基)苯基)-n-氘代甲基溴代乙酰胺的制备：
[0038][0039]
将式ⅱ化合物n-(4-氯-2-(2-氯苯基)苯基)-n-氘代甲基乙酰胺粗品(粗品按
2.5mmol计)溶于乙酸乙酯30ml，室温条件下加入溴化铜5mmol，反应继续在室温下搅拌24小时，tlc监控反应完成后，用硅藻土将残留固体过滤，滤液减压浓缩，得式ⅲ化合物粗品，该粗品直接用于下一步反应；
[0040]
(3)式ⅳ化合物2-叠氮-n-(4-氯-2-(2-氯苯基)苯基)-n-氘代甲基乙酰胺的制备：
[0041][0042]
将式ⅲ化合物n-(4-氯-2-(2-氯苯基)苯基)-n-氘代甲基溴代乙酰胺粗品(粗品按2.5mmol计)加入二甲亚砜40ml，搅拌状态下缓慢分三批加入nan
3 (0.33g,5mmol)，加毕后，继续搅拌15分钟，tlc检测反应后，加50ml 水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，每次乙酸乙酯用量50ml，合并乙酸乙酯相，并用饱和nacl溶液(100ml)洗涤一次，无水naso4干燥，减压浓缩，柱层析pe/ea＝3:1洗脱，得淡黄色固体0.54g，即为式ⅳ化合物2-叠氮-n-(4
‑ꢀ
氯-2-(2-氯苯基)苯基)-n-氘代甲基乙酰胺，三步收率59％；
[0043]
(4)式
ⅴ
化合物7-氯-5-(2-氯苯基)-1-氘代甲基-1,3-二氢-2h-1,4-苯并二氮杂-2-酮的制备：
[0044][0045]
将式ⅳ化合物2-叠氮-n-(4-氯-2-(2-氯苯基)苯基)-n-氘代甲基乙酰胺 0.5g溶于甲苯50ml，搅拌状态下缓慢分两批加入pph3(0.46g,1.77mmol)，此时有大量气泡冒出，待气体放出完毕，反应体系加热至110℃，反应在此温度下进行36h，冷却至室温，减压浓缩，pe/ea＝5:1，洗脱得无色固体0.35g 即为式
ⅴ
化合物2
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氯地西泮-d3，收率80％，hplc纯度》99.59％(详见图3，测试条件为：液相方法：色谱柱：phenomenex-c18，检测波长：254nm，流动相a：纯水，流动相b：甲醇，流动相a:流动相b＝15：85，配样溶剂：甲醇，进样量：20微升，流速：0.8ml/min，柱温：30℃，运行时间：15min)。
[0046]
式
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化合物核磁氢谱见图1：1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ7.67(dd,j ＝8.9,2.4hz,1h),7.64
–
7.56(m,2h),7.56
–
7.45(m,3h),6.94 (d,j＝2.4hz,1h),4.61(d,j＝10.5hz,1h),3.84(d,j＝10.7hz, 1h).
[0047]
核磁碳谱见图2：
13
c nmr(75mhz,dmso)δ168.5,167.7,141.8,137.7, 131.7,131.4,131.4,131.3,130.6,129.7,128.0,127.4,127.1,124.0, 56.6,33.6(m,1c)。
[0048]
实施例2：
[0049]
一种2
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氯地西泮-d3的制备方法，包括下述步骤：
[0050]
(1)式ⅱ化合物n-(4-氯-2-(2-氯苯基)苯基)-n-氘代甲基乙酰胺的制备：
[0051][0052]
称取n-(4-氯-2-(2-氯苯基)苯基)乙酰胺(式ⅰ化合物)(0.77g,2.5mmol) 溶于n,n-二甲基甲酰胺(20ml)，冰浴降温至0℃，加碳酸钾(345mg,1.0 当量)，继续搅拌15分钟后将氘代碘甲烷的n,n-二甲基甲酰胺溶液(0.35g,氘代碘甲烷溶于10ml的n,n-二甲基甲酰胺)缓慢滴加到反应体系，滴加完毕后，此温度下继续反应，tlc监控反应完成后，缓慢加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，合并有机相，水洗三次，干燥后，减压浓缩即得式ⅱ化合物的粗品，该粗品直接用于下一步反应；
[0053]
(2)式ⅲ化合物n-(4-氯-2-(2-氯苯基)苯基)-n-氘代甲基氯代乙酰胺的制备：
[0054][0055]
将式ⅱ化合物n-(4-氯-2-(2-氯苯基)苯基)-n-氘代甲基乙酰胺粗品(粗品按2.5mmol计)溶于乙酸乙酯与二氯甲烷的混合溶剂(30ml，两溶剂体积比为1：1)，室温条件下加入氯化铜5mmol，反应继续在室温下搅拌24小时，tlc 监控反应完成后，用硅藻土将残留固体过滤，滤液减压浓缩，得式ⅲ化合物粗品，该粗品直接用于下一步反应；
[0056]
(3)式ⅳ化合物2-叠氮-n-(4-氯-2-(2-氯苯基)苯基)-n-氘代甲基乙酰胺的制备：
[0057][0058]
将式ⅲ化合物n-(4-氯-2-(2-氯苯基)苯基)-n-氘代甲基氯代乙酰胺粗品 (粗品按2.5mmol计)加入二甲亚砜40ml，搅拌状态下缓慢分三批加入nan
3 (0.33g,5mmol)，加毕后，继续搅拌15分钟，tlc检测反应后，加50ml 水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，每次乙酸乙酯用量50ml，合并乙酸乙酯相，并用饱和nacl溶液(100ml)洗涤一次，无水naso4干燥，减压浓缩，柱层析pe/ea＝3:1洗脱，得淡黄色固体0.37g，即为式ⅳ化合物2-叠氮-n-(4
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氯-2-(2-氯苯基)苯基)-n-氘代甲基乙酰胺，三步收率40％；
[0059]
(4)式
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化合物7-氯-5-(2-氯苯基)-1-氘代甲基-1,3-二氢-2h-1,4-苯并二氮杂-2-酮的制备：
[0060][0061]
将式ⅳ化合物2-叠氮-n-(4-氯-2-(2-氯苯基)苯基)-n-氘代甲基乙酰胺 0.37g溶于甲苯50ml，搅拌状态下缓慢分两批加入pph3(0.30g,1.14mmol)，此时有大量气泡冒出，待气体放出完毕，反应体系加热至110℃，反应在此温度下进行36h，冷却至室温，减压浓缩，pe/ea＝5:1，洗脱得无色固体0.25g 即为式
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化合物2
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氯地西泮-d3，收率78％。
[0062]
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。