一种γ-氨基丁酸衍生物、药物组合物和应用的制作方法

本发明涉及有机合成，尤其是涉及一种γ-氨基丁酸衍生物、药物组合物和应用。

背景技术：

1、慢性神经疼痛(chronic neuropathic pain,cnp)是由各种原因引起的神经损伤导致的疼痛，如长期的糖尿病、某些病毒感染、癌症、中枢神经损伤、某些化疗药物使用等。糖尿病周围神经痛(diabetic peripheral neuropathic pain,dpnp)和带状疱疹后神经痛(postherpetic neuralgia,phn)是两种最常见慢性神经疼痛。慢性神经疼痛不治疗或者治疗不佳会给患者身体带来极大的痛苦，对患者情绪产生很大的负面影响，并引起失眠、焦虑、抑郁等精神心理问题，显著降低患者的生活质量并给家庭和社会造成很大的负担。

2、慢性神经疼痛目前的主要治疗药物有抗抑郁药、抗惊厥药(抗癫痫药)和镇痛药三类。用于慢性神经疼痛治疗的抗抑郁药大致可以分为三环类抗抑郁药和其他抗抑郁药物。三环类抗抑郁药包括阿米替林、马普替林、氯米帕明、多塞平等，三环类抗抑郁药副作用较多，如抗胆碱能作用(口干、便秘、视力模糊、嗜睡、体重增加等)、中枢神经系统毒性(注意力不集中、癫痫发作、社会行为异常、幻觉等)和心血管系统毒性(低血压、心动过速、心律失常等)，该类药物合并用药的注意事项很多，药物相互作用比较复杂。其他抗抑郁药物多为选择性5-羟色胺和/或去甲肾上腺素重摄取抑制剂，如丙咪嗪、帕罗西汀、氟西汀、艾司西酞普兰、度洛西汀、安非他酮、文拉法辛、舍曲林等。抗抑郁药物合并用药的注意事项也很多，药物相互作用也复杂，给临床用药和病人顺应性带来了很多挑战。用于慢性神经疼痛治疗的抗癫痫药物主要是钠离子通道和钙离子通道类药物，如加巴喷丁、普瑞巴林、拉莫三嗪、托吡酯、卡马西平、奥卡西平、丙戊酸钠等。加巴喷丁的使用剂量非常大，每日需要到1800-3600mg区间内才有较好的效果，高剂量区间存在吸收饱和现象，起效较慢(口服两周后才起效)。以拉莫三嗪和托吡酯等为代表的钠离子通道阻断剂不良反应较多，如皮疹、恶心呕吐、头晕乏力、视力模糊，且合并用药的注意事项很多，药物相互作用也比较复杂。用于慢性神经疼痛治疗的镇痛药物，包括阿片类和曲马多、他喷他多等，后两者的作用机制中包含相当大比例的阿片类作用机制。阿片类药物对神经疼痛有一定的效果，但是效果不强且副作用很多，并有成瘾性。有研究表明，度洛西汀60mg/天和120mg/天用于治疗糖尿病周围神经疼痛时，临床有效率分别只有49％和52％(goldstein,d.j.；et al.pain,2005,116(1-2),109-118.)；加巴喷丁在每天使用量高达1800 mg/天、2400 mg/天和3600 mg/天时，对带状疱疹后神经疼痛的临床有效率分别为32％、34％和43％(rice,a.s.c.；et al.pain,2001,94(2),215-224；rowbotham,m.；et al.jama,1998,280(21),1837-1842.)；普瑞巴林在每天150-600 mg时，对带状疱疹后神经疼痛的临床有效率为26％-50％(dworkin,r.h.；etal.neurology,2003,60(8),1274-1283；sabatowski,r.；et al.pain,2004,109(1-2),26-35.)，这些很低的临床有效率数据都反映出目前上市药物在治疗效果上的困境：该类疾病目前没有特效药物，尚无单纯的治疗方案可防止或逆转神经性病变或使疼痛完全缓解。

3、电压门控钙离子通道α2δ亚基是该疾病治疗药物的重要靶标，美国fda批准用于糖尿病周围神经痛的四个药物中(普瑞巴林、度洛西汀、氟西汀和他喷他多)中的普瑞巴林即作用于该靶标(field,m.j.；et al.proc.natl.acad.sci.u.s.a.2006,103,17537-17542)。电压门控钙离子通道α2δ亚基配体类药物，如加巴喷丁、普瑞巴林和米洛巴林(mirogabalin)除了用于慢性神经疼痛治疗外，还可以用于抗癫痫(普瑞巴林，美国fda批准的适应症)和抗焦虑(普瑞巴林，欧洲ema批准的适应症)。

4、us6635673、us20030199567和us20030212133公开了下列一类含有四元环的gamma-氨基丁酸结构，用于包含疼痛、焦虑、癫痫在内的多种疾病的治疗：

5、

6、其中，

7、r＝h或者低级烷基，

8、r9～r14每个独立选择h、含1至6个碳原子的直链或者支链烷基等。

9、us6635673公开了上述通式中的一个实施例：

10、

11、该化合物对来自猪脑的α2δ亚基与[3h]加巴喷丁的结合的抑制的ic50＝0.598μm。从该化合物的ic50来看，该化合物的活性较弱，不具有成药性。

12、因此，有必要开发一种新的γ-氨基丁酸衍生物。

技术实现思路

1、本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种γ-氨基丁酸衍生物。

2、本发明第二方面还提供一种药物组合物。

3、本发明第三方面还提供一种γ-氨基丁酸衍生物或药物组合物的用途。

4、根据本发明的第一方面实施例的γ-氨基丁酸衍生物、其对映异构体、外消旋体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述γ-氨基丁酸衍生物的结构式如式ⅰ所示：

5、

6、根据本发明实施例的γ-氨基丁酸衍生物，至少具有如下有益效果：

7、本发明的化合物对人电压门控钙离子通道α2δ亚基与[3h]加巴喷丁的结合具有很强的抑制作用，测得其ic50值为15.2nm，可用于制备慢性神经疼痛、癫痫和焦虑的治疗药物。

8、根据本发明的一些实施例，所述外消旋体由如下式ⅰa和式ⅰb组成：

9、

10、根据本发明的一些实施例，所述γ-氨基丁酸衍生物、其对映异构体、外消旋体或其药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：

11、s1、将化合物2使用活化锌粉和ccl3cocl的组合或者三乙胺和chcl2cocl的组合进行反应，得到化合物3；

12、s2、将化合物3使用锌粉和乙酸的组合或者n-bu3snh和2,2'-偶氮二异丁腈的组合进行反应，得到化合物4；

13、s3、化合物4在第一碱的存在下与二乙基磷酰基乙酸叔丁酯反应，得到化合物5；

14、s4、化合物5在第二碱的存在下与硝基甲烷反应，得到化合物6；

15、s5、将化合物6和铁粉还原得到化合物7。

16、s6、将化合物7和boc2o反应得到化合物8；

17、s7、将化合物8和oso4/n-甲基吗啉n-氧化物或者kmno4/naoh氧化，得到化合物9；

18、s8、化合物9和naio4反应得到化合物10；

19、s9、化合物10和还原剂还原得到化合物11；

20、s10、化合物11使用碘/三苯基膦/咪唑处理得到化合物12；

21、s11、化合物12使用催化加氢还原脱碘，得到化合物13；

22、s12、化合物13使用三氟乙酸脱除叔丁氧羰基和叔丁酯，得到式1化合物。

23、其中，化合物2～化合物13的结构式如下所示：

24、

25、根据本发明的一些实施例，所述第一碱选自etona、t-buona、t-buok、nah、二异丙基氨基锂(lda)、双(三甲基硅烷基)氨基锂、双(三甲基硅烷基)氨基钠、双(三甲基硅烷基)氨基钾中的至少一种。

26、根据本发明的一些实施例，所述第二碱选自无机碱或者有机碱，例如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)、三乙胺、二异丙基乙基胺、na2co3、k2co3、cs2co3、naoh、koh、csoh、etona、t-buona、t-buok、nah。

27、根据本发明的一些实施例，所述还原剂选自nabh4、kbh4。

28、本发明的第二方面实施例提供一种药物组合物，包括药物活性组分和药学上可接受的辅料，所述药物活性组分包括上述所述的γ-氨基丁酸衍生物、其对映异构体、外消旋体或其药学上可接受的盐。

29、根据本发明的一些实施例，以药物组合物的总质量计算，所述药物活性组分占总质量的5％～50％。

30、根据本发明的一些实施例，所述药学上可接受的辅料包括溶剂、赋形剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、分散剂、矫味剂、悬浮剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂、助流剂或润滑剂中的至少一种。

31、根据本发明的一些实施例，包括，但并不限于，离子交换剂；铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，如人血清蛋白；缓冲物质如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物；水；盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐；胶体硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸脂；蜡；聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体；羊毛脂；糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇；磷酸缓冲溶液；和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁；着色剂；释放剂；包衣衣料；甜味剂；调味剂；香料；防腐剂和抗氧化剂。

32、根据本发明的一些实施例，所述药物组合物的剂型为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂中的至少一种。

33、根据本发明的一些实施例，所述固体口服制剂包括分散片、肠溶片、咀嚼片、崩解片、胶囊、颗粒剂中的至少一种。

34、本发明第三方面提供上述所述的γ-氨基丁酸衍生物、其对映异构体、外消旋体或其药学上可接受的盐；或上述所述的药物组合物在制备治疗慢性神经疼痛药物中的应用。

35、本发明第四方面提供上述所述的γ-氨基丁酸衍生物、其对映异构体、外消旋体或其药学上可接受的盐；或上述所述的药物组合物在制备治疗癫痫药物中的应用。

36、本发明第五方面提供上述所述的γ-氨基丁酸衍生物、其对映异构体、外消旋体或其药学上可接受的盐；或上述所述的药物组合物在制备治疗焦虑药物中的应用。

37、本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。

38、本发明所述药学上可接受的盐包括，但不限于与各种无机碱，例如naoh、koh、mg(oh)2、ca(oh)2、sr(oh)2、al(oh)3等，或无机碳酸盐，例如na2co3、k2co3、mgco3、caco3、srco3等，或有机碱，例如氨基酸等，或无机酸，例如盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢碘酸等，或有机酸，例如甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、苹果酸、柠檬酸等，所生成的药学上可接受的盐。