一种化合物及其在制备ATM激酶抑制剂中的用途

本发明属于化学药物领域，具体涉及一种8-杂芳基-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉衍生物及其在制备atm激酶抑制剂中的用途。

背景技术：

1、恶性肿瘤已经成为威胁我国人群健康的严重公共卫生问题之一，国家癌症中心的数据表明：恶性肿瘤致死人数已达到居民全部死亡人数的24％，且近几年来呈现一个持续上升的趋势。除此之外，我国每年因恶性肿瘤所致的医疗费用不断上升，已经超过2000亿元。

2、通常情况下，恶性肿瘤的治疗涉及到多学科的综合治疗。临床上主要采用手术切除、放疗及化疗三种方式进行治疗。据统计，约70％的恶性肿瘤患者在其整个多学科综合治疗的过程中需要接受放疗，并且，多种癌症仅能通过放、化疗进行治疗。然而，肿瘤对放、化疗的抵抗与耐药常会造成治疗的失败，此外，肿瘤组织对放疗中x射线的吸收不高，因此目前临床上通常需要较大的剂量才能彻底地杀死肿瘤，而高剂量x射线又会对肿瘤周围的正常组织器官造成损害；化疗药物的多药耐药(mdr)和毒副反应也会对患者身体造成极大负担与危害。因此，寻求提高肿瘤治疗效果的手段迫在眉睫，放、化疗增敏剂作为一种潜在的治疗辅助药物引起了高度关注。

3、dna损伤是放疗及部分化疗(如使用dna拓扑异构酶抑制剂等)方法杀伤肿瘤细胞的主要原理。因此，联合使用可阻止dna损伤修复的药物能够起到放、化疗增敏的作用，提高放、化疗治疗对肿瘤细胞杀伤的效率，为患者带来福祉。

4、dna在受到损伤后，细胞内的感受器会在第一时间检测出受损dna并启动损伤修复系统，协调下游细胞反应。其中有一种丝氨酸/苏氨酸激酶，即atm激酶(ataxiatelangiectasia mutated kinase，共济失调毛细血管扩张激酶)，在dna的损伤应答(dnadamage responses,ddr)中发挥至关重要的作用。当dna发生双链断裂时，atm激酶被激活，起到调节细胞周期、阻滞细胞分裂正常进行的作用。这种作用一方面防止损伤或者错误的dna进入子代细胞；另一方面为受损dna的修复提供充足的时间，从而达到了维护细胞基因组正常的目的。然而在肿瘤细胞中，atm激酶调节的这种修复作用异常活跃却会导致肿瘤细胞对放、化疗的抵抗性增强，减弱放、化疗的治疗效果。因此，抑制atm激酶活性可以起到抑制肿瘤细胞在放化疗后dna损伤修复的效果，起到放化疗增敏作用。

5、

6、atm激酶抑制剂作为放、化疗增敏剂，成药性良好，并且可在多种肿瘤的治疗中进行联合应用，提高治疗效果，已引起国内外各大医药企业的高度重视。针对atm激酶的小分子抑制剂目前已有数例报道。ku-55933是首个atm激酶的选择性小分子抑制剂，然而其溶解性、渗透性等理化性质太差，限制了其在体内的应用。以同样骨架开发的ku60019作为一种新的atm激酶抑制剂，在活性与选择性方面有了进一步提升，但其理化性质仍旧不理想。阿斯利康公司开发了另一种高活性的选择性小分子atm激酶抑制剂azd0156，它具有潜在的放化疗增敏和抗肿瘤活性，可防止dna损伤检查点激活，破坏dna损伤修复，诱导肿瘤细胞凋亡，并导致过表达atm的肿瘤细胞死亡。但是，azd0156的放化疗增敏效果有限，抑制肿瘤细胞增殖的效果还有待进一步提高。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种8-杂芳基-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉衍生物及其在制备atm激酶抑制剂中的用途。

2、本发明提供了一种式i所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其氘代化合物，

3、

4、其中，x选自ch或n；

5、a选自1、2或3；

6、r1各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、卤代或未卤代的c1～6烷基、卤代或未卤代的c1～6烷氧基、olr3、nr4r5、ncor6、coor6；

7、l选自c1～5亚烷基；

8、r3选自nr7r8、未被取代或被r9取代的3～8元饱和杂环基、未被取代或被r9取代的3～8元饱和环烷基；r7、r8各自独立地选自氢、c1～6烷基，或者r7、r8连接成环；r9选自c1～6烷基；

9、r4、r5各自独立地选自氢、c1～6烷基，或者r4、r5连接成环；

10、r6选自氢、c1～6烷基；

11、r2选自氢、未被取代或被r10取代的c1～6烷基、未被取代或被r10取代的c1～6烷氧基、未被取代或被r11取代的3～8元芳基、未被取代或被r11取代的3～8元杂芳基、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基；

12、r10选自未被取代或被r11取代的3～8元芳基、未被取代或被r11取代的3～8元杂芳基；r11选自氢、卤素、c1～6烷基、c1～6烷氧基、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基。

13、进一步地，所述化合物的结构如式ii所示：

14、

15、其中，r1a、r1b各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、卤代或未卤代的c1～4烷基、卤代或未卤代的c1～4烷氧基、olr3、nr4r5、nhcor6、coor6；

16、l选自c1～4亚烷基；

17、r3选自nr7r8、未被取代或被r9取代的3～6元饱和杂环基、未被取代或被r9取代的3～6元饱和环烷基；r7、r8各自独立地选自氢、c1～4烷基，或者r7、r8连接成环，所述环为未被取代或被rc取代的5～6元含氮杂环，rc选自c1～4烷基；r9选自c1～4烷基；

18、r4、r5各自独立地选自氢、c1～4烷基，或者r4、r5连接成环，所述环为未被取代或被rd取代的5～6元含氮杂环，rd选自氨基保护基团、c1～4烷基；

19、r6选自氢、c1～4烷基；

20、r2选自氢、未被取代或被r10取代的c1～4烷基、未被取代或被r11取代的5～6元芳基、未被取代或被r11取代的5～6元杂芳基；

21、r10选自未被取代或被r11取代的5～6元芳基、未被取代或被r11取代的5～6元杂芳基；r11选自氢、卤素、c1～4烷基、c1～4烷氧基、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基。

22、进一步地，r1a选自氢、卤素、氰基、羟基、卤代或未卤代的c1～3烷基、卤代或未卤代的c1～3烷氧基、olr3、nr4r5、nhcor6；r1b选自氢、卤素、卤代或未卤代的c1～3烷基、卤代或未卤代的c1～3烷氧基；

23、l选自c1～3亚烷基；

24、r3选自nr7r8、未被取代或被r9取代的5～6元饱和杂环基，所述5～6元饱和杂环基优选为r7、r8各自独立地选自氢、c1～3烷基，或者r7、r8连接成环，所述环为未被取代或被rc取代的5～6元含氮杂环，rc选自c1～3烷基，所述5～6元含氮杂环优选为r9选自c1～3烷基；

25、r4、r5各自独立地选自氢、c1～3烷基，或者r4、r5连接成环，所述环为未被取代的5～6元含氮杂环，所述5～6元含氮杂环优选为

26、r6选自c1～3烷基；

27、r2选自氢、未被取代或被r10取代的c1～3烷基、未被取代或被r11取代的苯基；

28、r10选自未被取代或被r11取代的苯基；r11选自氢、卤素、c1～3烷基、c1～3烷氧基、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基。

29、进一步地，所述化合物的结构如式iii所示：

30、

31、其中，r4、r5各自独立地选自氢、c1～3烷基，或者r4、r5连接成环，所述环为未被取代的5～6元含氮杂环，所述5～6元含氮杂环优选为

32、b选自1、2或3；

33、re选自氢、甲基、乙基；

34、rf选自氢、卤素、c1～3烷基、c1～3烷氧基、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基。

35、进一步地，所述化合物的结构如式iv所示：

36、

37、其中，r1a选自氢、卤素、氰基、羟基、卤代或未卤代的c1～3烷基、卤代或未卤代的c1～3烷氧基、olr3、nr4r5、nhcor6；r1b选自氢、卤素、卤代或未卤代的c1～3烷基、卤代或未卤代的c1～3烷氧基；

38、l选自c1～3亚烷基，r3选自nr7r8、未被取代或被r9取代的5～6元饱和杂环基，所述5～6元饱和杂环基优选为r7、r8各自独立地选自氢、c1～3烷基，或者r7、r8连接成环，所述环为未被取代或被rc取代的5～6元含氮杂环，rc选自c1～3烷基，所述5～6元含氮杂环优选为r9选自c1～3烷基；

39、r4、r5各自独立地选自氢、c1～3烷基，或者r4、r5连接成环，所述环为未被取代的5～6元含氮杂环，所述5～6元含氮杂环优选为

40、r6选自c1～3烷基；

41、r2选自氢、未被取代或被r10取代的c1～3烷基、未被取代或被r11取代的苯基；

42、r10选自未被取代或被r11取代的苯基；r11选自氢、卤素、c1～3烷基、c1～3烷氧基、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基。

43、进一步地，所述化合物的结构如下所示：

44、

45、

46、

47、

48、本发明还提供了一种药物，它是以上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其氘代化合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。

49、本发明还提供了上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其氘代化合物在制备atm激酶抑制剂中的用途；所述atm激酶抑制剂优选为预防和/或治疗与atm激酶活性有关的疾病的药物。

50、奔赴吗还提供了上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其氘代化合物在制备放疗增敏剂或化疗增敏剂中的用途。

51、进一步地，所述放疗增敏剂或化疗增敏剂为治疗肿瘤的增敏剂，所述肿瘤包括结直肠癌、恶性胶质瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大b细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、肝细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、子宫内膜癌、宫颈癌、胆道癌等。

52、本发明提供的化合物能够有效抑制atm激酶的活性，其中，化合物37对atm激酶的抑制效果最优，ic50低至0.99nm。本发明提供的化合物可以用来制备atm激酶抑制剂，以及制备预防和/或治疗与atm激酶活性有关的疾病的药物。

53、本领域技术人员公知的，atm激酶抑制剂可以作为治疗多种肿瘤(包括结直肠癌、恶性胶质瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大b细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、肝细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、子宫内膜癌、宫颈癌、胆道癌等)的放疗或化疗增敏剂。本发明也证实了本发明化合物37在抑制结直肠癌细胞增殖中具有显著的放射增敏效果，并且其放射增敏效果较优于阳性对照化合物azd0156。本发明提供的化合物可以用来制备放疗或化疗增敏剂，在肿瘤放、化疗协同增敏治疗中具有广阔的应用前景。

54、显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

55、以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。